專利名稱：有效的醫(yī)藥使用方法及與副作用發(fā)生的防御相關(guān)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的，含有2-氨基-1，3-丙二 醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物與免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成的醫(yī)藥，還涉 及一種有效發(fā)揮免疫抑制作用或抗炎作用且減少副作用發(fā)生的方法。
背景技術(shù)：
開(kāi)發(fā)抑制免疫應(yīng)答的方法，對(duì)于防止臟器及細(xì)胞移植中的排異反應(yīng)、各種自身免 疫疾病的治療及預(yù)防均有極為重大的意義。目前使用于抑制免疫應(yīng)答的化合物為具有下述 作用機(jī)理的化合物，即通過(guò)(1)攻擊特定的免疫細(xì)胞并將細(xì)胞從免疫系統(tǒng)內(nèi)除去，或(2)抑 制免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子應(yīng)答功能，以減少與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞數(shù)量的作用機(jī)理。免疫應(yīng) 答的細(xì)胞數(shù)量減少時(shí)，免疫系統(tǒng)無(wú)法發(fā)生與正常情況相同的應(yīng)答反應(yīng)，其結(jié)果為抑制免疫 應(yīng)答。具體而言，具有第一類(lèi)作用機(jī)理的化合物群抑制免疫細(xì)胞中核苷酸合成并阻止該 細(xì)胞的代謝及免疫活性。該化合物群中，可舉出硫唑嘌呤(非專利文獻(xiàn)1)、咪唑立賓(非專 利文獻(xiàn)2)、霉酚酸(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為“MPA”，非專利文獻(xiàn)3)、布喹那(非專利文獻(xiàn)4)、來(lái)氟 米特、甲基蝶啶胺。但是，上述化合物存在易發(fā)生毒性副作用的問(wèn)題。具有第二類(lèi)作用機(jī)理的化合物群中，可舉出環(huán)孢菌素A (以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為“CsA”)、 泰克利瑪(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為“冊(cè)506”)、雷帕霉素(非專利文獻(xiàn)5)等。上述化合物通過(guò)抑 制IL-2等細(xì)胞因子的合成，使效應(yīng)細(xì)胞的增殖和分化不能被誘導(dǎo)從而阻礙免疫反應(yīng)的發(fā) 生。另一方面，雷帕霉素還阻斷細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞的作用。為了減輕各種免疫抑制劑的副作用，CsA或Π(506的任一種和硫唑嘌呤或咪唑立 賓(非專利文獻(xiàn)6)、(非專利文獻(xiàn)7)等其它的免疫抑制劑或類(lèi)固醇類(lèi)的聯(lián)用治療法被廣泛 使用，但現(xiàn)狀仍未能達(dá)到在不顯示毒副作用的情況下發(fā)揮充分的免疫抑制效果。作為具有免疫抑制作用的氨基丙二醇衍生物的FTY720和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 的聯(lián)用的效果已眾所周知(專利文獻(xiàn)1)。但是，為了發(fā)揮更優(yōu)秀的作用及降低副作用，很有 必要開(kāi)發(fā)新型藥物。非專利文獻(xiàn)1 =Nature, 183 1682 (1959).非專利文獻(xiàn)2 J.Clin· Invest. ,87 940(1991).非專利文獻(xiàn)3 =Pharm. Res.，7 161 (1990).非專利文獻(xiàn) 4 =Transplantation, 53 303(1992).非專利文^ 5 :N. Eng. J. Med. ,321 1725 (1989) ；Transplant. Proc. ,23 2977(1991).
3
非專利文獻(xiàn)6 =Transplant. Proc.，17 1222 (1985).非專利文獻(xiàn)7 =Clin. Transplant. ,4:191(1990).專利文獻(xiàn)1 特開(kāi)平11-80026號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的為提供一種自身毒性較低可進(jìn)行安全的使用，同時(shí)不產(chǎn)生副作用的 與現(xiàn)有的免疫抑制化合物或抗炎癥藥物進(jìn)行聯(lián)用的，能最大限度的發(fā)揮出作為其功效的免 疫抑制作用或抗炎癥作用，以及減少免疫抑制劑或抗炎劑的副作用的方法。解決技術(shù)問(wèn)題的手段本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)聯(lián)用具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1， 3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物與免疫抑制劑和/或抗炎劑，可有效的發(fā)揮 聯(lián)用的藥物的免疫抑制作用或抗炎作用，進(jìn)一步通過(guò)減少發(fā)揮與其聯(lián)用的其它藥物的效果 所需的足夠的量可以期待降低副作用，從而完成了本發(fā)明。也即，本發(fā)明包括以下內(nèi)容1)醫(yī)藥，由具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu) 的二芳基硫醚或二芳基醚化合物、與免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成。2)如1)所記載的醫(yī)藥，其中，具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨 基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物為通式(1)所表示的化合物或其可藥 用鹽及水合物，[化1] [式中，R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、也可以具有 取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧 基、也可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶甲氧基、肉桂酰氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、 羥乙基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基硫基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基亞硫?；?、碳原 子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙?；?、硝基或氰基；R2表示氫原子、鹵原子、三氟 甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、苯乙基或苯甲氧基； R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、羥基、苯甲氧基、碳原子 數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧甲基或碳原子數(shù)為1 4的低 級(jí)烷氧硫基；X表示0、S、SO或SO2 ；η表示1 4的整數(shù)]3)如2)所述的醫(yī)藥，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧基 苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇。4)如2)所述的醫(yī)藥，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧基 苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇鹽酸鹽。5)如1)所述的醫(yī)藥，免疫抑制劑為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。
6)如5)所述的免疫抑制劑，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為環(huán)孢菌素A或泰克利瑪。7)如1)所述的醫(yī)藥，免疫抑制劑為甲基蝶啶胺或霉酚酸或霉酚酸嗎啉乙酯。8)方法，其特征為通過(guò)組合使用具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有 2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物、與免疫抑制劑和/或抗炎劑而 構(gòu)成的醫(yī)藥，增強(qiáng)相互的藥效，并通過(guò)減少用量防止副作用的發(fā)生。發(fā)明效果雖然具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二 芳基硫醚或二芳基醚化合物單獨(dú)用藥也可以發(fā)揮優(yōu)秀的免疫抑制效果，但通過(guò)和鈣調(diào)神經(jīng) 磷酸酶抑制劑的CsA或Π(506的聯(lián)用，可相互增強(qiáng)兩藥物的免疫抑制效果。其結(jié)果為可減少 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的使用量，因此在臨床中可避免針對(duì)CsA或Π(506的腎毒性或肝毒 性設(shè)定的使用限制，提供安全性高而有效的治療方法。另外，與具有抑制核苷酸合成阻止免 疫細(xì)胞的代謝及免疫活性作用的霉酚酸(MPA)聯(lián)用也可以互相增強(qiáng)兩種藥物的免疫抑制 效果，通過(guò)減少M(fèi)PA的用量可以避免腹瀉、脹氣等消化器官的癥狀、全血細(xì)胞減少或嗜中性 粒細(xì)胞減少、二次感染癥、淋巴瘤的發(fā)生，提供安全性足夠高的治療。另外，風(fēng)濕癥的治療中 的第一選擇藥物的甲基蝶啶胺與本申請(qǐng)的化合物聯(lián)用也有同樣的協(xié)同促進(jìn)效果。即，具有 減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基 醚化合物，在佐劑型關(guān)節(jié)炎模型中即使以單獨(dú)用藥也顯示了優(yōu)秀的關(guān)節(jié)炎抑制效果，而通 過(guò)與甲基蝶啶胺的聯(lián)用，可互相增強(qiáng)它們的效果，可以更少量的兩種藥物的組合抑制關(guān)節(jié) 炎的發(fā)展。甲基蝶啶胺為副作用很強(qiáng)的藥物，在風(fēng)濕治療中以少量的脈沖式療法進(jìn)行，但通 過(guò)本申請(qǐng)的方法可減少甲基蝶啶胺的給藥量，提供一種可避免副作用和安全性高的治療方 法。總而言之，通過(guò)以少量的甲基蝶啶胺發(fā)揮其效果，可期待使安全的長(zhǎng)期使用變?yōu)榭赡埽?并有效且持續(xù)的抑制風(fēng)濕病情的發(fā)展或復(fù)發(fā)。


[圖1]表示大鼠佐劑型關(guān)節(jié)炎模型中的KNF-299的單獨(dú)用藥效果的圖表。 正 常對(duì)照 佐劑對(duì)照· :KNF-2990. 03mg/kg. p. ο. □ :KNF_2990. lmg/kg. p. ο.[圖2]表示佐劑型關(guān)節(jié)炎模型中的甲基蝶啶胺(MTX)的單獨(dú)用藥效果的圖表?！?佐劑對(duì)照口 正常對(duì)照Δ =MTX 0. 03mg/kg O =MTX 0. lmg/kg[圖3]表示佐劑型關(guān)節(jié)炎模型中的KNF-299和MTX的聯(lián)用效果的圖表。〇佐劑 對(duì)照 Δ :KNF-2990. 0lmg/kg □ :MTX 0. 025mg/kg O :MTX 0. 05mg/kg ■ :KNF_299 (0. Olmg/ kg)+MTX(0. 025mg/kg) :KNF_299(0. 0lmg/kg)+MTX(0. 05mg/kg)
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu) 的二芳基硫醚或二芳基醚化合物為下述通式(1)所表示的化合物或其可藥用鹽及水合物[化 2]

[式中，R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、也可以具有 取代基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧 基、也可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶甲氧基、肉桂酰氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、 羥乙基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基硫基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基亞硫?；⑻荚?子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙?；?、硝基或氰基；R2表示氫原子、鹵原子、三氟 甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、苯乙基或苯甲氧基； R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、羥基、苯甲氧基、碳原子 數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧甲基或碳原子數(shù)為1 4的低 級(jí)烷氧硫基；X表示0、S、SO或SO2 ；η表示1 4的整數(shù)。]本發(fā)明中的通式(1)表示的化合物的可藥用鹽中，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸 鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等酸加成鹽。在本發(fā)明的通式(1)中，“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三鹵代 甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，“碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基”可舉出例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1 7的烴基。“也 可具有取代基的苯氧基”可舉出在苯環(huán)上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子等鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基的 基團(tuán)?！胺纪榛?、“芳烷氧基”的“芳烷基”可舉出芐基、聯(lián)苯甲基、苯乙基、苯丙基。另外“碳 原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基”、“碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基硫基”、“碳原子數(shù)為1 4 的低級(jí)烷基亞硫?；?、“碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基磺?；钡鹊摹暗图?jí)烷基”可舉出例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1 4的烴基，“也可具有取代 基的芳烷基”可舉出在苯環(huán)上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子、 三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基的基團(tuán)。更具體而言可舉出2-氨基-2-[4-(3_苯甲氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基-1， 3_丙二醇或其鹽酸鹽。通式(1)中表示的本發(fā)明的化合物已在例如W003/029184及W003/029205等中公 開(kāi)，可通過(guò)上述公報(bào)中的方法進(jìn)行制造。本發(fā)明與具有免疫抑制劑和/或抗炎作用的藥物的聯(lián)用中發(fā)揮其效果。需要說(shuō) 明的是，本發(fā)明的免疫抑制劑中，不包括具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨 基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物?？梢月?lián)用的物質(zhì)為，具有用于同種或異種移植的急性或慢性排異、炎癥性疾病、自 身免疫疾病的治療或預(yù)防的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用的免疫抑制劑和/或、顯示抗炎癥、抑 制惡性細(xì)胞增殖作用的抗炎劑。具體而言為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的CsA或Π(506、mTOR抑制劑的雷帕霉 素、40-0-(2_羥甲基)_雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免疫抑制作用的子囊霉素類(lèi)的 ABT-28UASM981及霉酚酸(MPA)、霉酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、咪唑立賓、環(huán)磷酰胺等。另外 還有葉酸代謝拮抗藥物的甲基蝶啶胺、顯示廣譜抗炎癥作用的副腎皮質(zhì)留體、具有免疫調(diào)節(jié)作用的金諾芬、阿克他利、美沙拉秦或柳氮磺吡啶等或抗TNF-α抗體的英利昔單抗、抗 IL-6受體抗體的MRA、抗整合素抗體的那他珠單抗等。聯(lián)用時(shí)可以分別或同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行給藥。另外，可以混合物或單獨(dú)的形式進(jìn)行給 藥?；衔锏膭┬涂梢愿鶕?jù)化合物的性狀進(jìn)行改變，制成口服制劑或非口服制劑。也即，可 以將有效成分分別或同時(shí)的，與生理學(xué)允許的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合，制成顆 粒劑、粉末劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、混懸劑、溶液劑等，以口服或非口服的形式進(jìn)行 給藥。在分別將有效成分進(jìn)行制劑化的時(shí)候，可分別在使用時(shí)混合后給藥，或同時(shí)、或有時(shí) 間差的連續(xù)向同一患者進(jìn)行給藥。用于上述組合的制劑可通過(guò)通常的方法進(jìn)行制備。組合使用的各種有效成分的給藥量，可根據(jù)含有的各種有效成分、給藥方法或治 療對(duì)象的狀態(tài)而制定。通常，以通式(1)的化合物為例，在與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的CsA 或Π(506、mTOR抑制劑的雷帕霉素、40-0-(2-羥甲基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免 疫抑制作用的子囊霉素類(lèi)的ABT-281、ASM981及霉酚酸(MPA)等組合使用時(shí)，可以成人每日 0. Olmg IOOmg的劑量1次或數(shù)次分開(kāi)給藥。另外，與葉酸代謝拮抗藥物的甲基蝶啶胺組 合使用時(shí)，也可以成人每日0. Olmg IOOmg的劑量1次或數(shù)次分開(kāi)給藥。如上述獲得的本申請(qǐng)的免疫抑制劑用于下述疾病的預(yù)防和治療對(duì)器官或組織 (例如心臟、腎臟、肝臟、肺、骨髓、角膜、胰臟、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、脂肪髓、十二指腸、皮 膚或胰島細(xì)胞等，包含異種移植)的移植的抵抗性或移植排異反應(yīng)、骨髓移植的移植物抗 宿主反應(yīng)(GVHD)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎變病綜合癥、橋本甲狀腺瘤、多發(fā)性硬 化癥、重癥肌無(wú)力癥、I型糖尿病、II成人發(fā)病型糖尿病、虹膜炎、留體依賴性及留體抵抗性 腎變病、手掌腳底膿胞癥、過(guò)敏性腦脊髓炎、絲球體腎炎等自身免疫疾病及病原微生物引起 的炎癥。另外，還可以用于干蘚、關(guān)節(jié)癥性干蘚、特異性濕疹(特異性皮炎)、接觸性皮炎及 濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、水皰性類(lèi)天皰瘡、表皮水皰癥、蕁麻疹、血管浮 腫、皮膚過(guò)敏性血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性細(xì)胞增加癥、痤瘡、圓形脫發(fā)、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、 以及粥樣動(dòng)脈硬化癥等炎癥、增殖性及高增殖性皮膚病及皮膚上出現(xiàn)的免疫介導(dǎo)性疾病的 預(yù)防及治療。本發(fā)明進(jìn)一步可用于呼吸疾病例如類(lèi)肉瘤癥、肺纖維化癥、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎及 以支氣管哮喘為代表的可逆性閉塞型氣管疾病、支氣管炎等的治療。另外，本發(fā)明還可用于結(jié)膜炎、角結(jié)膜炎、角膜炎、春季粘膜炎、伴隨貝切特病的虹 膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐角膜、角膜上表皮營(yíng)養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、蠶蝕性角膜潰 瘍、鞏膜炎、凸眼性甲狀腺腫引起的眼肌肉麻痹、重癥眼內(nèi)膜炎等眼病的治療。另外，本發(fā)明還可用于粘膜或血管的炎癥(例如胃潰瘍、缺血性疾病及血栓癥引 起的血管損傷、缺血性腸道疾病、炎癥性腸道疾病(例如克隆氏癥、潰瘍性大腸炎)、壞死性 腸炎)或伴隨燙傷的腸障礙的預(yù)防及治療。本發(fā)明還可用于下述疾病的預(yù)防及治療腎疾病(例如間質(zhì)性腎炎、肺出血腎炎 綜合癥、溶血性尿毒癥癥候群及糖尿病性腎病等)、神經(jīng)疾病(多發(fā)性肌炎、格林_巴利綜 合癥、梅尼爾氏病及神經(jīng)根癥等)、內(nèi)分泌性疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)癥及凸眼性甲狀腺腫病 等)、血液疾病(再生障礙性貧血、再生低下性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜病、自身免疫 性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、紅細(xì)胞形成缺乏等)、骨骼疾病(骨質(zhì)疏松癥等)、呼吸疾病(肉瘤癥、肺纖維癥、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等)、皮膚病(皮膚肌肉炎、白癜風(fēng)、尋常性魚(yú)鱗癬、 光過(guò)敏性過(guò)敏癥、皮膚T細(xì)胞淋巴腫瘤等)、循環(huán)器官疾病(動(dòng)脈硬化癥、大動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性 多發(fā)性動(dòng)脈炎、心肌炎等)、膠原質(zhì)病(硬化癥、韋格納肉芽腫、舍格倫綜合癥等)、肥胖癥、 嗜酸性細(xì)胞肌膜炎、牙周病、腎變病綜合癥、溶血性尿毒癥綜合癥及肌肉營(yíng)養(yǎng)不良的預(yù)防及 治療。另外，本發(fā)明還可用于腸炎或過(guò)敏癥(乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性細(xì)胞腸胃炎、紅皮 疹、克隆氏癥、潰瘍性大腸炎)、以及除了胃腸道之外的顯示綜合癥的病狀(例如偏頭痛、鼻 炎、濕疹)的食物關(guān)聯(lián)過(guò)敏癥的治療。本發(fā)明，具有促進(jìn)肝臟再生作用和/或肝細(xì)胞的肥大及過(guò)形成的作用。因此，還可 以用于免疫原性的疾病(例如自我免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎的慢 性自身免疫肝臟疾病等)、部分肝臟切除、急性肝臟壞死(例如毒素、病毒性肝炎、休克或缺 氧引起的壞死)、B型肝炎、C型肝炎、以及肝病變等肝臟病的預(yù)防及治療。進(jìn)一步，本發(fā)明還可用于下述疾病的預(yù)防及治療惡性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、淀粉癥、惡 性肝炎、直立性低血壓綜合癥、膿皰型銀屑病、貝切特病、全身性紅斑狼瘡、內(nèi)分泌性眼肌肉 麻痹、進(jìn)行性全身性硬化癥、混合結(jié)締組織病、大動(dòng)脈炎綜合癥、韋格納肉芽腫、活動(dòng)性慢性 肝炎、EVANS綜合癥、花粉癥、特發(fā)性上皮小體功能低下癥、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退 癥(自身免疫性腎上腺炎)、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性卵巢炎、寒冷紅血球凝集素病、 發(fā)作性寒冷紅血球凝集素病、惡性貧血、成人T細(xì)胞白血病、自身免疫性萎縮性胃炎、類(lèi)狼 瘡性肝炎、輸尿管間質(zhì)性腎炎、膜性腎病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、風(fēng)濕熱、心肌梗塞后綜合癥 及交感性眼炎。實(shí)施例以下舉出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明。本實(shí)施例中對(duì)特別是通式的化合物中 的2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基-1，3-丙二醇(以下簡(jiǎn)稱為 “KNF-299”)及環(huán)孢菌素A(CsA)、泰克利瑪(Π(506)、甲基蝶啶胺(MTX)及霉酚酸(MPA)的 組合進(jìn)行敘述，但本發(fā)明并不受上述實(shí)施例的任何限定。實(shí)施例1t要組iRffi^^?；騡合物(MHOΜ 長(zhǎng)效果參考文獻(xiàn)(A. m. J. Med. Technol. ；36,149-157,1970, Transplant. Proc. ；28， 1056-1059,1996)等，以下述方法進(jìn)行使MHC—致的大鼠同種異系皮膚移植。以5只1組 進(jìn)行研究，所有的大鼠分別在不同的籠子里飼養(yǎng)。選擇LEW(Rf)作為移植提供者，選擇 F344(RT1V1)作為移植接受者。在接受者的背部制作移植床，在滴下數(shù)滴青霉素溶液(4萬(wàn)U/ mL，生理鹽水中)后，放置從提供者的腹部取下制備的整層植皮片(1.8X1. 8cm)。以急救繃 帶(30X72mm)的中央部分貼附在移植片之上，再用透氣膠帶(粘合包帶，3. 8X 15cm)進(jìn)行 包裹。在第5天使用剪刀將繃帶和透氣膠帶剪開(kāi)除去。藥物的給藥，從移植皮膚當(dāng)天開(kāi)始，以1天1回，每天0. 5mL/100gB. W.的劑量進(jìn)行 口服給藥。給予對(duì)照組以蒸餾水。CsA以蒸餾水稀釋山地明注射液(50mg/mL)進(jìn)行給藥。 FK506以蒸餾水混懸泰克利瑪膠囊(藤澤藥品)的內(nèi)容物進(jìn)行給藥。KNF-299以蒸餾水溶 解進(jìn)行給藥。另外，對(duì)于聯(lián)合給藥組，在給藥前混合各給藥液進(jìn)行給藥。
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移植物排異的判定通過(guò)如下方法進(jìn)行從取下繃帶的移植后5天開(kāi)始，每天觀察 移植物，移植物上皮的90%以上發(fā)生壞死成為褐色的狀態(tài)被視為排異。以從移植到確認(rèn)排 異的天數(shù)作為存活期間。以各組的存活期間的平均值作為平均存活天數(shù)(MST)計(jì)算。另外，以各組(η = 5) 中第3長(zhǎng)的存活期間作為中間值。KNF-299在其3mg/kg的單獨(dú)給藥中具有使平均存活天數(shù)延長(zhǎng)至27天以上的效果。 另外，CsA、H(506分別以30mg/kg、10mg/kg進(jìn)行單獨(dú)給藥觀察到了 30天以上的存活期間的 延長(zhǎng)。以比確認(rèn)單獨(dú)給藥有存活延長(zhǎng)作用的給藥量更低的用量進(jìn)行聯(lián)用效果實(shí)驗(yàn)的結(jié) 果在表1中表示。KNF-299在3mg/kg的單獨(dú)給藥中確認(rèn)有明確的延長(zhǎng)移植物的存活的作用。另外， 也確認(rèn)了 CsA30mg/kg即使單獨(dú)使用也具有延長(zhǎng)存活作用。CsA 10mg/kg, KNF-2990. 03mg/ kg的給藥與對(duì)照相比，雖然是只有1 4天的存活延長(zhǎng)的給藥量，但是兩者聯(lián)用時(shí)在所有例 子中均觀察到30天以上的存活延長(zhǎng)，誘發(fā)了優(yōu)秀的抑制排異的效果。另外，與Π(506相同， 低用量的單獨(dú)給藥幾乎并未發(fā)現(xiàn)有任何效果，但是H(5063mg/kg和KNF-299在0. lmg/kg的 聯(lián)用組中的平均存活日期達(dá)到26天以上，確認(rèn)有明確的聯(lián)用效果。[表 1]表1大鼠系統(tǒng)間的同種皮膚移植物的存活延長(zhǎng)效果 如上所示，證明了通過(guò)KNF-299的聯(lián)用，可增強(qiáng)CsA或Π(506的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑 制劑的效果。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的使用量的降低，使避免在臨床上的腎毒性或肝毒性 帶來(lái)的使用限制的可能性大大增加，可提供有效的治療方法。實(shí)施例2與大薩,佐齊ι丨型關(guān)節(jié)炎it型Φ的甲基蟲(chóng)動(dòng)定J安(Μτχ)a^iM^a在LEW/Cr j系雌性大鼠(日本CHARLES RIVER) 6或7周齡的右后肢腳跟部皮內(nèi)， 每只以0. 05ml (0. 6mg/只)注射以流動(dòng)石蠟混懸的M. Butyricum死菌(12mg/mL)，引發(fā)關(guān) 節(jié)炎(DayO)。供試化合物以純水溶解或混懸，每只以每IOOg大鼠的體重0.5ml 口服給藥。對(duì)佐劑對(duì)照組給予純水。另外，聯(lián)合給藥組以KNF-299的水溶液和MTX (Sigma)的水溶液在 給藥前進(jìn)行混合后給藥。給藥從DayO開(kāi)始連續(xù)1天1次給藥，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。關(guān)節(jié)炎的評(píng)價(jià)使用容積測(cè)定儀(MK-550，室町機(jī)械)，在Day0，3，8，14，17，21時(shí)測(cè) 定左右后肢的容積，求得相對(duì)DayO的后肢容積的增加量。KNF-299的佐劑型關(guān)節(jié)炎的發(fā)病預(yù)防效果具有濃度依賴性，大約在0. lmg/kg達(dá)到 最大(圖1)。另外，MTX的發(fā)病預(yù)防效果在0. 03mg/kg時(shí)未確認(rèn)有效果，在0. lmg/kg時(shí)達(dá) 到最大(圖2)。然后，在分別的單獨(dú)給藥無(wú)法期待具有效果的給藥量的組合中，研究其聯(lián)用的效 果。以KNF-299的給藥量為0. 0lmg/kg, MTX的給藥量為0. 025mg/kg及0. 05mg/kg。結(jié)果 在圖3中表示。MTX在0. 025mg/kg及0. 05mg/kg單獨(dú)給藥中顯示20 %及35 %的抑制率，但并非具 有顯著性作用(Day21)。KNF-299在0. 01mg/kg單獨(dú)給藥中顯示36 % (Day21)的抑制率。 KNF-299在0. Olmg/kg和MTX的聯(lián)用確認(rèn)具有聯(lián)用的效果，與MTXO. 05mg/kg的聯(lián)用顯示了 84%的抑制率。 MTX為葉酸代謝拮抗劑，已知具有發(fā)生骨髓抑制、間質(zhì)性肺炎等的副作用。KNF-299 通過(guò)與作為臨床上有效性最高的首選藥物的MTX聯(lián)用，顯示了對(duì)于AA模型的優(yōu)秀的聯(lián)用效 果。因此，對(duì)于不顯示MTX的效果的難治性風(fēng)濕患者通過(guò)與KNF-299聯(lián)用，可顯示出有效 性。另外，MTX為副作用強(qiáng)的藥物，在風(fēng)濕治療中進(jìn)行少量脈沖式療法。在這種情況下也會(huì) 發(fā)生副作用，可同時(shí)聯(lián)用葉酸減輕其副作用。而通過(guò)MTX與KNF-299的聯(lián)用可減少M(fèi)TX或 KNF-299的給藥量，避免副作用，提供安全性高的治療方法。實(shí)施例3與主要組織相容性基因復(fù)合物(MHC)不相容大鼠系統(tǒng)中的霉酚酸(MPA)的聯(lián)用帶 來(lái)的心臟移棺物的存活延長(zhǎng)效果在MHC不一致的大鼠同種異系間的心臟移植中研究KNF-299的作用。參考文獻(xiàn) (Micro surgery ；21，16-21，2001)等如下實(shí)施異位性心臟移植，即，組合為以DA (RTla)大鼠 作為移植提供者，以LEW(RTli)大鼠作為移植接受者，將提供者的心臟以血管周?chē)捉雍现?接受者的頸部血管處。藥物的給藥，從心臟移植當(dāng)天開(kāi)始，以1天1次進(jìn)行口服給藥。MPA為由和光純 藥購(gòu)進(jìn)的產(chǎn)品，以含有0. 5%羧甲基纖維素、0. 4% Tween80、及0. 9%芐醇的生理鹽水配 制為20mg/mL，以0. lmL/lOOgB. W.進(jìn)行給藥。KNF-299在蒸餾水中溶解為0. 06mg/mL,以 0. 5mL/100g B. W.進(jìn)行給藥。給予對(duì)照組MPA給藥液中使用的溶劑。以視診或觸診確認(rèn)移植心臟的心跳動(dòng)，以心臟停止跳動(dòng)時(shí)判斷為排異。從移植開(kāi) 始至確認(rèn)排異的天數(shù)作為存活期間。以平均存活天數(shù)(MST)作為各組的存活期間的平均值 進(jìn)行計(jì)算。在引起強(qiáng)烈排異反應(yīng)的系統(tǒng)間的組合中，研究移植心臟的排異抑制作用的結(jié)果 在表2中表示。[表2]大鼠系統(tǒng)間的移植心臟的存活延長(zhǎng)效果 結(jié)果顯示，確認(rèn)KNF-299的0. 3mg/kg單獨(dú)給藥中為7. 0天的平均存活天數(shù)，與對(duì) 照組相比僅有1.2天的延長(zhǎng)作用。而MPA在20mg/kg單獨(dú)給藥中雖然是高劑量給藥，其存 活天數(shù)中的個(gè)體差異大移植排異的作用不充分。在兩者聯(lián)用的情況中，所有例子中均確認(rèn) 有100天以上的存活天數(shù)的延長(zhǎng)，顯示出了明顯的聯(lián)用作用。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性臟器移植的時(shí)候，具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二 醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物以單獨(dú)用藥可顯示出優(yōu)秀的免疫抑制效果，但通過(guò) 與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的CsA或Π(506、核苷合成抑制的酶酚酸(MPA)等的免疫抑制劑或 抗炎劑的聯(lián)用，可增強(qiáng)其效果。因此，可以減少臨床使用中的CsA JK506、霉酚酸嗎啉乙酯的 給藥量，可避免鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的腎毒性或肝毒性或核苷合成抑制劑的嗜中性粒細(xì) 胞減少等帶來(lái)的使用限制，提供一種安全性高的有效的治療方法。另外，在治療風(fēng)濕時(shí)，根 據(jù)本申請(qǐng)的方法可減少甲基蝶啶胺的給藥量，提供避免副作用的安全性高的治療方法?？?之，組合使用的藥劑即使以少量也可顯現(xiàn)充分的抗炎效果，可以期待安全的長(zhǎng)期使用，并有 效且持續(xù)的抑制風(fēng)濕的病情的發(fā)展或復(fù)發(fā)。因此，本發(fā)明的具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇 結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物和免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成的醫(yī)藥，可用于 顯示出有效的免疫抑制作用或抗炎作用，且作為減少副作用的發(fā)生的方法。此類(lèi)醫(yī)藥可用 于自身免疫疾病及病原微生物、外來(lái)抗原、外源性物質(zhì)引起的炎癥的預(yù)防或治療或炎癥性、 增殖性及高增殖性的皮膚病及在皮膚處出現(xiàn)的免疫介導(dǎo)性疾病的預(yù)防和治療。
權(quán)利要求
具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2 氨基 1，3 丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物、與免疫抑制劑和/或抗炎劑在制備用于發(fā)揮免疫抑制作用或抗炎癥作用的藥物組合物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨 基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物為通式(1)所表示的化合物或可藥用 鹽及水合物， 式中，R1表示鹵原子、三氟甲基、羥基、碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、也可以具有取代 基的苯基、芳烷基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、也 可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶甲氧基、肉桂酰氧基、萘甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、羥乙 基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基硫基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷基亞硫?；?、碳原子數(shù) 為1 4的低級(jí)烷基磺酰基、芐硫基、乙?；⑾趸蚯杌?；R2表示氫原子、鹵原子、三氟甲 基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、碳原子數(shù)為1 7的低級(jí)烷基、苯乙基或苯甲氧基；R3 表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧基、羥基、苯甲氧基、碳原子數(shù) 為1 7的低級(jí)烷基、苯基、碳原子數(shù)為1 4的低級(jí)烷氧甲基或碳原子數(shù)為1 4的低級(jí) 烷氧硫基；X表示0、S、SO或SO2 ；η表示1 4的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧 基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇。
4.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述通式(1)表示的化合物為2-氨基-2-[4-(3-苯甲氧 基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇鹽酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，免疫抑制劑為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為環(huán)孢菌素A或泰克利瑪。
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，免疫抑制劑為甲基蝶啶胺或霉酚酸或霉酚酸嗎啉乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效的醫(yī)藥使用方法及與副作用發(fā)生的防御相關(guān)的方法。通過(guò)本發(fā)明可提供一種有效發(fā)揮免疫抑制劑或抗炎劑的效果，且減少副作用的出現(xiàn)的醫(yī)藥。其是由具有減少末梢循環(huán)的淋巴細(xì)胞的作用的含有2-氨基-1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)的二芳基硫醚或二芳基醚化合物與免疫抑制劑和/或抗炎劑組合而成的醫(yī)藥。
文檔編號(hào)A61K31/145GK101905023SQ20101022646
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月16日
發(fā)明者安江德太郎, 工藤真司, 栗山和彥 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社