專利名稱：包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢克肟脂質(zhì)體、其制備方法及含有它的分散片，所述的頭孢克 肟分散片具有比普通頭孢克肟藥物組合物在常溫下貯存更穩(wěn)定、藥效發(fā)揮更快、生物利用 度顯著性提高的優(yōu)點，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
急性盆腔炎是指女性盆腔生殖器官及其周圍的結(jié)締組織、盆腔腹膜急性發(fā)生的炎 癥，包括子宮炎、輸卵管卵巢炎、盆腔結(jié)締組織炎及盆腔腹膜炎，可一處或幾處同時發(fā)病，是 婦女常見病之一。急性盆腔炎發(fā)展可引起彌漫性腹膜炎、敗血癥、感染性休克，嚴(yán)重者可危 及生命。發(fā)病時下腹痛伴發(fā)熱，若病情嚴(yán)重可有寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、食欲不振。月經(jīng)期發(fā)病可 出現(xiàn)經(jīng)量增多、經(jīng)期延長，非月經(jīng)期發(fā)病可有白帶增多。若有腹膜炎，則出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀 如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等?；颊叱始毙圆∪荩w溫升高，心率加快，腹脹，下腹部有壓痛、反 跳痛及肌緊張，腸鳴音減弱或消失。急性盆腔炎常見的致病病原微生物主要為鏈球菌、大腸 桿菌、葡萄球菌、類白喉桿菌、變形桿菌、厭氧菌、淋病奈氏菌以及梅毒螺旋體等。目前的抗 菌藥只對其中幾種致病病有效，比如鏈球菌、大腸桿菌、葡萄球菌、類白喉桿菌、變形桿菌或 厭氧菌，常用注射用青霉素鈉80 120萬單位靜脈滴注，每日3次；或者使用注射用頭孢唑 肟鈉，每日0. 5 2g，嚴(yán)重者4g，分2 4次靜脈滴注，患者使用非常麻煩，醫(yī)療費用也較高； 而頭孢克肟口服固體制劑，不僅對鏈球菌、大腸桿菌、葡萄球菌、類白喉桿菌、變形桿菌或厭 氧菌有效，而且對淋病奈氏菌和梅毒螺旋體也有很好的治療作用(非專利文獻1、2)，口服 給藥，患者依從性高，同時又減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，具有一定的臨床應(yīng)用推廣價值。頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，抗菌譜廣。對部分革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性 菌均具有抗菌活性，特別是對革蘭氏陽性菌中的鏈球菌屬(腸球菌除外)、肺炎球菌、革蘭 氏陰性菌中的淋球菌、布蘭漢氏菌屬、大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、沙雷氏桿菌屬、變形桿菌 屬、流感桿菌等有較強的抗菌作用，其作用機制為阻止細菌細胞壁的合成。其作用點因細菌 的種類而異，與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)中PBPl(la，lb，lc)以及PBP3有較高親合性。本品 對各種細菌所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶具有較強的穩(wěn)定性。目前臨床上用于治療支氣管炎、支 氣管擴張癥(感染時)、慢性呼吸系統(tǒng)感染疾病的繼發(fā)感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋球 菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎、前列腺炎等病癥。頭孢克月虧(專利文獻1、2)的化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻 唑基)-2-(羧基甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4. 2. 0]-辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，英文名稱為=Cefixime,結(jié)構(gòu)式如下
頭孢克肟口服給藥后，其絕對生物利用度為40% 50%，不受飲食影響。單劑口 服本品后的達峰時間為2 5小時，24小時內(nèi)吸收藥物的50%以原形從尿中排出，血清蛋 白結(jié)合率為65%，連續(xù)服藥14天，未發(fā)現(xiàn)頭孢克肟在體內(nèi)有蓄積作用。血漿消除半衰期為 3 4小時，但在一些志愿者中可達9小時，與劑型無關(guān)。本品滲透性好，廣泛分布于全身組 織，在痰液、扁桃體、粘膜、組織、中耳分泌物、膽汁及膽囊等組織濃度較高(參照非專利文 獻 3、4、5)ο目前頭孢克肟主要是以口服的形式給藥，上市劑型有片劑、膠囊劑、分散片、顆粒 劑、干混懸劑和咀嚼片，所述劑型均是采用單純的未加任何修飾的頭孢克肟原料藥制得，所 得制劑的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度均較差，不能有效發(fā)揮頭孢克肟的藥理學(xué)活性。因 此，需要迫切解決頭孢克肟的上述這些問題，提高生物利用度和穩(wěn)定性。自20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用以來，隨著科學(xué) 技術(shù)的不斷進展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機制進一步闡明，脂質(zhì)體成為當(dāng)前 研究的熱門技術(shù)領(lǐng)域。已經(jīng)證明，脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，更為重要的 是脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副 作用，由此減少了藥物劑量。申請人由此設(shè)想用脂質(zhì)體包裹頭孢克肟以獲得期望的藥理學(xué) 活性。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體雙分子膜的主要成分，磷脂中的親水和疏水兩種基團定向排列 成疏水層向內(nèi)，親水層向外的雙分子層。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂雙 分子層中心疏水層中。將頭孢克肟包裹在磷脂中形成脂質(zhì)體，可以提高頭孢克肟的藥物治 療指數(shù)和生物利用度、降低藥物毒性和減少藥物副作用。在本發(fā)明人通過創(chuàng)造性的研究，發(fā)現(xiàn)選用一定含量和成分的賦形劑制成的頭孢克 肟脂質(zhì)體，其包封率遠遠優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品，而且制成藥學(xué)上可接受的劑型之后，促進藥 物在胃中吸收，延長藥物在血液的循環(huán)時間，因而生物利用度也顯著性提高。中國專利CN101391098A公開了一種蜂毒素脂質(zhì)體制劑，其特征是由蜂毒素1份、 磷脂5 40份、膽固醇1. 3 10份、泊洛沙姆10 140份組成。中國專利CN101711741A公開了一種頭孢克肟亞微乳固體制劑及其新應(yīng)用，其特 征在于由頭孢克肟亞微乳顆粒和其他輔料組成，其中頭孢克肟亞微乳顆粒按重量份數(shù)計由 頭孢克肟1份、乳化劑2. 5 10份和助乳化劑0. 8 5份組成。中國專利CN101606913A和CN101401810A公開了頭孢克肟分散片及其制備方法， 所述的分散片均是采用單純的未加任何修飾的頭孢克肟原料藥制得，所得制劑的溶解性、 穩(wěn)定性和生物利用度均較差。本發(fā)明的頭孢克肟分散片，一天一次或一天兩次給藥，這樣患者服藥非常方便，改 善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。
非專利文獻1:郭曼茜.頭孢克肟淋病首選.白云醫(yī)藥，2000/2，28非專利文獻2 趙翠楊，陳世義等.頭孢克肟治療早期梅毒的療效觀察.中國醫(yī)藥 研究，3 (3)，2005 年 6 月，173 174非專利文獻3:于守汎編譯.頭孢克肟.國外醫(yī)藥抗生素分冊，16(5)，1995年9月， 339 351非專利文獻4:呂詠梅.頭孢克肟應(yīng)用與開發(fā).中國醫(yī)藥情報，10(1)，2004年， 33 35非專利文獻5:袁海龍，李仙義等.頭孢克肟的藥理與臨床應(yīng)用.中國醫(yī)院藥學(xué)雜 志，14(3)，111 112專利文獻1 歐洲專利EP 30630專利文獻2 美國專利US 440921
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種頭孢克肟脂質(zhì)體及其制 備方法，目的是解決頭孢克肟的溶出度問題和穩(wěn)定性問題，提高頭孢克肟的生物利用度和 延長藥品有效期。本發(fā)明的另一個目的還在于提供一種包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片及其制備方 法，所述的分散片是由頭孢克肟脂質(zhì)體以及藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明的另一個目的還在于提供一種頭孢克肟脂質(zhì)體或頭孢克肟分散片在制備 用于治療急性盆腔炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片，其特征在于，所述的分散片是由頭孢克肟 脂質(zhì)體和藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的頭孢克肟脂質(zhì)體是由頭孢克肟、磷脂、膽固 醇和聚山梨酯80組成。其中所述的頭孢克肟可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水 合物以及多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、混合消旋體或光學(xué)異構(gòu)體存 在。中國專利 CN101220040A、CN1696134A、CN1594322A、CN101016305A、CN101319246A、 CN101337969A、CN101544660A所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。其中所述的頭孢克肟脂質(zhì)體的劑量按頭孢克肟計算為25. OOmg 400. OOmg,優(yōu)選 為 50. OOmg 200. OOmg0其中所述的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指參與運載或轉(zhuǎn)運任何主題 組合物或其組分從一個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受的 物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合 物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對患者是無害的。藥學(xué)上可接受 的每種載體在藥物組合物中的量可在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。(2)如權(quán)利要求(1)所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的磷脂選自氫化大 豆卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、 雙肉豆蔻酸卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇中的一種或多 種。
(3)如權(quán)利要求(1)、(2)任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭孢 克肟脂質(zhì)體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂1. 25 5份、氫化蛋黃卵磷脂
1.25 5份、膽固醇1. 25 10份和聚山梨酯800. 2 3. 5份組成。(4)如權(quán)利要求⑴至(3)任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭 孢克肟脂質(zhì)體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂2. 5 5份、氫化蛋黃卵磷脂
2.5 5份、膽固醇5 10份和聚山梨酯800. 5 2. 5份組成。(5)如權(quán)利要求⑴至⑷任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭 孢克肟脂質(zhì)體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂2. 7份、氫化蛋黃卵磷脂2. 7 份、膽固醇5. 4份和聚山梨酯801份組成。(6)如權(quán)利要求(1)至(5)任一項所述的頭孢克肟分散片，其特征在于，所述的藥 學(xué)上可接受的載體選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、芳香劑、著色劑或 溶解度促進劑。合適的稀釋劑可以選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、粉狀纖維素、甘露醇、乳糖、 糖類、糖衍生物、補鈣劑或它們的組合；補鈣劑選自碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、枸櫞酸蘋果 酸鈣、枸櫞酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣或醋酸鈣；合適的崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維 素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、干淀粉或它們的組合；合適的粘合劑可以選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)交化淀粉、 淀粉或它們的組合；聚維酮優(yōu)選為聚維酮K30 ；合適的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硅酸鈣、滑石或它們的組 合；合適的助流劑可以選自微粉硅膠、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石或它們的組 合；合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜、乳糖或它們 的組合；合適的芳香劑選自水質(zhì)香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合， 其中水質(zhì)香精選自草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬 香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或它們的組合；合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍、亮藍、甜 菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或它們的組合；合適的溶出度促進劑或溶解度促進劑可以選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、十二烷基硫 酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合；合適的溶劑或濕潤劑可以選自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；優(yōu)選為水或乙醇 水溶液；乙醇水溶液優(yōu)選為30% 90%的乙醇水溶液。(7)如權(quán)利要求(1)至(5)任一項所述的頭孢克肟分散片，其特征在于，所述的頭 孢克肟分散片包括如下重量比的組分頭孢克肟稀釋劑崩解劑粘合劑潤滑劑助 流劑矯味劑芳香劑著色劑溶解度促進劑=1 0. 1 30 0. 01 8 0. 01 5 0.01 5 0.01 5 0 20 0 2 0 2 0 10。(8) 一種制備權(quán)利要求(1)至(5)任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體的方法，其特征在于，所述的制備方法包括(A)按處方量將氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于適 量無水乙醇中，混合均勻，得到溶液I ；(B)稱取處方量的頭孢克肟，加適量pH值為6. 0 8. 0的磷酸鹽緩沖液使其完全 溶解，得到頭孢克肟溶液；(C)按處方量稱取聚維酮K3tl，加上述磷酸鹽緩沖液溶解并制成濃度為0. 5 1. Omg/ml的聚維酮K3tl溶液；然后加入上述頭孢克肟溶液，混合均勻，得到溶液II ；(D)使用移液泵，將溶液I注入溶液II中，并不斷高速攪拌使磷脂膜完全水化，同 時除盡無水乙醇，必要時真空減壓或超聲以進一步除盡殘留無水乙醇，得到混合液；(E)使用高速均質(zhì)機，將上述混合液高速均質(zhì)乳化，制得脂質(zhì)體混懸液；(F)將脂質(zhì)體混懸液過濾，然后冷凍干燥或噴霧干燥，即得頭孢克肟脂質(zhì)體。(9) 一種制備權(quán)利要求(1)至(7)任一項所述的頭孢克肟分散片的方法，其特征在 于，所述的制備方法包括(A)按處方量將頭孢克肟脂質(zhì)體過篩粉碎；(B)按處方量將各種藥學(xué)上可接受的載體分別過篩粉碎，備用；(C)取處方量的粘合劑溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作為 粘合劑用；(D)將已過篩的頭孢克肟脂質(zhì)體、稀釋劑和內(nèi)加崩解劑加入上述粘合溶液中制軟 材，過篩制粒，烘干，整粒，制得頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒I，備用；(E)將頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒I和已過篩的外加崩解劑、潤滑劑、助流劑在V型混合 機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設(shè)備中混合均勻，制得頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒II，備 用；(F)測定頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒II中的主藥含量，計算片重；(G)使用旋轉(zhuǎn)壓片機將頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒II壓制成分散片。其中所述的乙醇-水溶液為30% 90%的乙醇-水溶液，優(yōu)選為30% 50%的 乙醇-水溶液。(10)權(quán)利要求(1)至(7)任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體或頭孢克肟分散片在制備 用于治療急性盆腔炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通 頭孢克肟藥物組合物在常溫下貯存更穩(wěn)定、藥效發(fā)揮更快、生物利用度顯著性提高的優(yōu)點。 由于對本發(fā)明所述的頭孢克肟采用脂質(zhì)體的形式，以及對制備工藝的研究控制，實現(xiàn)了藥 物的靶向傳遞，能夠使藥物快速、準(zhǔn)確地到達胃腸道粘膜細胞，從而發(fā)揮療效，提高了生物 利用度，給臨床用藥帶來了方便。同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的頭孢克肟脂質(zhì)體分散片，具有以下預(yù)料不到的技 術(shù)效果(1)本發(fā)明的頭孢克肟脂質(zhì)體，包封率較高，其包封率超過80% ；(2)本發(fā)明的頭孢克肟脂質(zhì)體較穩(wěn)定，滲漏率較低，同時具有抗氧化作用，其抗氧 化能力比專利文獻CN101711741A強；(3)本發(fā)明的包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片，不僅穩(wěn)定性和生物利用度遠遠高于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品，而且給臨床用藥帶來了極大方便；(4)本發(fā)明的包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片避免了釋藥過程中的峰谷現(xiàn)象，具有 緩釋長久的作用，可以更充分的發(fā)揮藥效作用，而且毒副作用小；(5)本發(fā)明所述的頭孢克肟脂質(zhì)體內(nèi)部加有溶出度或溶解度促進劑比如聚維酮 K3tl，外部亦加有溶出度或溶解度促進劑比如聚維酮K3tl或交聯(lián)聚維酮，生物利用度進一步得 到提高；(6)采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)大規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨特 和普遍適用的、低成本的工業(yè)化制備方法。將本發(fā)明提供的包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片，進行急性毒性試驗和異常毒性試 驗檢查，結(jié)果均符合規(guī)定，安全性得到證明。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明。實施例1 頭孢克肟脂質(zhì)體的制備
原輔料名稱劑量1 (mg)劑量2 (mg)劑量3 (mg)頭孢克肟50. 00100.00200.00氫化大豆卵磷脂200.00400.00800. 00氫化蛋黃卵磷脂200.00400.00800. 00膽固醇400.00800. 001600.00聚山梨酯8074. 00148. 00296.00總計924. 001848.003696.00制備方法(A)按處方量將氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于適 量無水乙醇中，混合均勻，得到溶液I ；所用無水乙醇的量為頭孢克肟量的30倍；(B)稱取處方量的頭孢克肟，加適量pH值為7. 9的磷酸鹽緩沖液使其完全溶解，得 到頭孢克肟溶液；(C)按處方量稱取聚維酮K3tl，加上述磷酸鹽緩沖液溶解并制成濃度為0. 78mg/ml 的聚維酮K3tl溶液；然后加入上述頭孢克肟溶液，混合均勻，得到溶液II ；(D)使用移液泵，將溶液I注入溶液II中，并不斷高速攪拌使磷脂膜完全水化，同 時除盡無水乙醇，得到混合液；(E)使用高速均質(zhì)機，將上述混合液高速均質(zhì)乳化，制得脂質(zhì)體混懸液；其中設(shè)定高速均質(zhì)機一級壓力常壓、二級壓力65bar循環(huán)一次；一級壓力300bar、
9二級壓力65bar循環(huán)一次；一級壓力550bar、二級壓力70bar循環(huán)一次；一級壓力700bar、 二級壓力70bar循環(huán)兩次；整個過程在室溫下進行。檢查脂質(zhì)體混懸液的平均粒度分布在150 300nm內(nèi)；如果脂質(zhì)體混懸液的平均 粒度大于300nm，設(shè)定高速均質(zhì)機一級壓力SOObar再循環(huán)1次。(F)將脂質(zhì)體混懸液過10 μ m過濾膜去除機械顆粒，再經(jīng)2 μ m過濾膜過濾，然后將 濾液噴霧干燥，即得頭孢克肟脂質(zhì)體。實施例2 頭孢克肟脂質(zhì)體的制備
權(quán)利要求
一種包含頭孢克肟脂質(zhì)體的分散片，其特征在于，所述的分散片是由頭孢克肟脂質(zhì)體和藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的頭孢克肟脂質(zhì)體是由頭孢克肟、磷脂、膽固醇和聚山梨酯80組成。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的磷脂選自氫化大豆卵磷 脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆 蔻酸卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1、2任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭孢克肟脂質(zhì) 體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂1. 25 5份、氫化蛋黃卵磷脂1. 25 5 份、膽固醇1. 25 10份和聚山梨酯800. 2 3. 5份組成。
4.如權(quán)利要求1至3任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭孢克肟脂 質(zhì)體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂2. 5 5份、氫化蛋黃卵磷脂2. 5 5 份、膽固醇5 10份和聚山梨酯800. 5 2. 5份組成。
5.如權(quán)利要求1至4任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體，其特征在于，所述的頭孢克肟脂質(zhì) 體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂2. 7份、氫化蛋黃卵磷脂2. 7份、膽固醇 5. 4份和聚山梨酯801份組成。
6.如權(quán)利要求1至5任一項所述的頭孢克肟分散片，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受 的載體選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、芳香劑、著色劑或溶解度促進 劑。
7.如權(quán)利要求1至5任一項所述的頭孢克肟分散片，其特征在于，所述的頭孢克肟分散 片包括如下重量比的組分頭孢克肟稀釋劑崩解劑粘合劑潤滑劑助流劑矯味 劑芳香劑著色劑溶解度促進劑=1 0. 1 30 0. 01 8 0. 01 5 0. 01 5 0.01 5 0 20 0 2 0 2 0 10。
8.一種制備權(quán)利要求1至5任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體的方法，其特征在于，所述的 制備方法包括(A)按處方量將氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于適量無 水乙醇中，混合均勻，得到溶液I ；(B)稱取處方量的頭孢克肟，加適量pH值為6.0 8. 0的磷酸鹽緩沖液使其完全溶解， 得到頭孢克肟溶液；(C)按處方量稱取聚維酮K3tl，加上述磷酸鹽緩沖液溶解并制成濃度為0.5 1. Omg/ml 的聚維酮K3tl溶液；然后加入上述頭孢克肟溶液，混合均勻，得到溶液II ；(D)使用移液泵，將溶液I注入溶液II中，并不斷高速攪拌使磷脂膜完全水化，同時除 盡無水乙醇，得到混合液；(E)使用高速均質(zhì)機，將上述混合液高速均質(zhì)乳化，制得脂質(zhì)體混懸液；(F)將脂質(zhì)體混懸液過濾，然后冷凍干燥或噴霧干燥，即得頭孢克肟脂質(zhì)體。
9.一種制備權(quán)利要求1至7任一項所述的頭孢克肟分散片的方法，其特征在于，所述的 制備方法包括(A)按處方量將頭孢克肟脂質(zhì)體過篩粉碎；(B)按處方量將各種藥學(xué)上可接受的載體分別進行過篩粉碎，備用；(C)取處方量的粘合劑溶于水或乙醇_水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用；(D)將已過篩的頭孢克肟脂質(zhì)體、稀釋劑和內(nèi)加崩解劑加入上述粘合溶液中制軟材，過 篩制粒，烘干，整粒，制得頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒I，備用；(E)將頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒I和已過篩的外加崩解劑、潤滑劑、助流劑在V型混合機、槽 型混合機或三向運動混合機等混合設(shè)備中混合均勻，制得頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒II，備用；(F)測定頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒II中的主藥含量，計算片重；(G)使用旋轉(zhuǎn)壓片機將頭孢丙烯脂質(zhì)體顆粒II壓制成分散片。
10.權(quán)利要求1至7任一項所述的頭孢克肟脂質(zhì)體或頭孢克肟分散片在制備用于治療 急性盆腔炎的藥物中的應(yīng)用。全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢克肟脂質(zhì)體、其制備方法以及含有它的分散片，所述的分散片是由頭孢克肟脂質(zhì)體和藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的頭孢克肟脂質(zhì)體按重量份數(shù)計由頭孢克肟1份、氫化大豆卵磷脂1.25～5份、氫化蛋黃卵磷脂1.25～5份、膽固醇1.25～10份和聚山梨酯800.2～3.5份組成。該分散片不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通頭孢克肟藥物組合物在常溫下貯存更穩(wěn)定、藥效發(fā)揮更快、生物利用度顯著性提高的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/20GK101966160SQ20101021817
公開日2011年2月9日 申請日期2010年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月5日
發(fā)明者王麗燕 申請人:王麗燕