專利名稱：含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透皮貼劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有a-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮 貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
a -細(xì)辛醚又名a -細(xì)辛腦或細(xì)辛腦，化學(xué)名為2，4，5_三甲氧基-苯丙烯，是
天南星科植物石菖蒲中的主要有效成分之一，具有如下結(jié)構(gòu)通式 自20世紀(jì)60年代起，國內(nèi)外對a-細(xì)辛醚進(jìn)行了廣泛的研究，已證實(shí)其有很強(qiáng)的 藥理活性，具有止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙及抗驚厥作用，且對人癌細(xì)胞有抗癌活性；對肺 炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長也有不同程度的抑制作用。a -細(xì)辛醚主要用 于支氣管哮喘、慢性支氣炎、肺炎和慢性阻塞性肺病伴肺部感染及其它呼吸道疾病的治療。a -細(xì)辛醚口服吸收迅速，15分鐘即達(dá)到最高血藥濃度，并迅速分布于肝、腎、膽 汁及心、腦、肺、脾等臟器。其與血漿蛋白的結(jié)合率為61%，其中肝、腎濃度接近于血漿濃度， 其余依次遞減，部分由膽汁排泄后，仍經(jīng)腸肝再吸收，最后主要隨小便排出，小部分被肝臟 代謝，主要代謝產(chǎn)物為2，4，5-三甲氧丙烯酸(即肉桂酸)。a -細(xì)辛醚的半衰期為3小時(shí) 4小時(shí)，口服生物利用度極低，僅為5%。目前國 內(nèi)市場上的產(chǎn)品有片劑、膠囊和注射液。由于a-細(xì)辛醚是脂溶性強(qiáng)的化合物，水中溶解度 小，口服生物利用度極低，更適合于制成經(jīng)皮給藥制劑。經(jīng)皮給藥制劑是指藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn) 疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng)皮給藥制劑相比較于其他劑型具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)(1)經(jīng)皮 給藥可避免口服給藥可能發(fā)生的肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解，使藥物的吸收不 受胃腸道因素影響，減少用藥的個(gè)體差異；(2) —次給藥可以長時(shí)間使藥物以恒定的速率 進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)；(3)可以按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，維持恒定的血藥濃度， 避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；(4)使用方便，可以隨時(shí)中斷給藥，病人順應(yīng)性 良好。作為經(jīng)皮給藥貼劑主要材料的壓敏膠，大部分為溶劑型，因而伴隨著環(huán)境污染和 能耗消耗大等問題。近年來發(fā)展起來的乳液型壓敏膠由于干燥速度慢、乳化劑遷移等原因 也受到很大的限制。熱熔壓敏膠(HMPSA)是以熱塑性聚合物為主體的壓敏膠，常溫下為固 體，熔融狀態(tài)下涂布，冷卻硬化后施加輕壓便能快速粘結(jié)。由于其不含有機(jī)溶劑，低公害、涂 布速度快，自動(dòng)化程度高，廣泛用于包裝、醫(yī)療衛(wèi)生等方面。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定、刺激性小且載藥量高的含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏 膠透皮貼劑。一種含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，包括背襯層、貯庫層和防粘層，所述 的貯庫層由如下重量百分比的原料制成a-細(xì)辛醚 20%熱熔壓敏膠70% 98%透皮促進(jìn)劑 10%。作為優(yōu)選所述的貯庫層由如下重量百分比的原料制成a-細(xì)辛醚8% 13%熱熔壓敏膠83% 88%透皮促進(jìn)劑3. 5% 4.5%。所述的熱熔壓敏膠是指以熱塑彈性體等聚合物為主要功能材料的膠粘劑，兼有熱 熔和壓敏的雙重特性，能夠在熔融狀態(tài)下涂布，冷卻硬化后具有壓敏特性，其一般組成為熱 塑彈性體、增粘劑、增塑劑、填充劑和抗氧劑。本發(fā)明優(yōu)選熔點(diǎn)為50°C 250°C的熱熔壓敏 膠，進(jìn)一步優(yōu)選由包括如下重量份的原料制成的熱熔壓敏膠熱塑彈性體100份
增粘劑80 160份
增塑劑40 ‘ 80份
填充劑0 ^ 40份
抗氧劑0 一 10 份。所述的熱塑彈性體可選用本領(lǐng)域常用的熱塑彈性體，如可選用苯乙烯_異戊二 烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)或其他藥用 熱塑彈性體中的一種或多種。SIS的模量低、粘度和熔融粘度小，具有很好的加工性能；由 于SIS中間嵌段聚異戊二烯結(jié)構(gòu)上具有甲基側(cè)鏈的特性，使它具有很好的內(nèi)聚力和優(yōu)良的 粘著性能以及與其他添加物良好的相容性。因此進(jìn)一步優(yōu)選SIS。所述的增粘劑可選用本領(lǐng)域常用的增粘劑，如可選用萜烯樹脂、石油樹脂、氫化松 香或其他藥用增粘劑等中的一種或多種。石油樹脂具有酸值低、粘合性好、耐水和耐化學(xué)品 等特點(diǎn)，因此優(yōu)選石油樹脂。所述的增塑劑可選用本領(lǐng)域常用的增塑劑，如可選用液體石蠟、鄰苯二甲酸二丁酯、白 油或其他藥用增塑劑等中的一種或多種。液體石蠟是性能優(yōu)良的增塑劑，因此優(yōu)選液體石蠟。所述的填充劑可選用本領(lǐng)域常用的填充劑，如可選用鈦白粉或其他藥用填充劑等 中的一種或多種。鈦白粉性質(zhì)穩(wěn)定，消色力強(qiáng)，光澤度大，故優(yōu)選鈦白粉。所述抗氧劑可選用本領(lǐng)域常用的抗氧劑，如可選用N，N- 二丁基氨基二硫代甲酸 鋅、沒食子酸丙酯、2，6_ 二叔丁基對甲酚或其他藥用抗氧劑等中的一種或多種。N，N-二丁 基氨基二硫代甲酸鋅防老化效果好，故優(yōu)選N，N- 二丁基氨基二硫代甲酸鋅。所述的熱熔壓敏膠的制備方法，包括步驟將用于制備熱熔壓敏膠的各原料混合， 氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至160 180°C，攪拌均勻，冷卻即得熱熔壓敏膠。
所述的透皮促進(jìn)劑選自肉豆蔻酸異丙酯、薄荷醇、油酸、氮酮或其他藥劑學(xué)可接受 的透皮促進(jìn)劑等中的一種或多種。所述的背襯層用于覆蓋和保護(hù)含藥物的貯庫層，選用本領(lǐng)域常用的柔韌性好、不 透性的材料即可，如含鋁聚乙烯復(fù)合膜、無紡布或其他藥劑學(xué)可接受的背襯材料等。所述的防粘層可選用本領(lǐng)域常用的防粘保護(hù)膜，用于覆蓋和保護(hù)含藥物的貯庫 層，同時(shí)便于使用前撕去，如硅化處理的聚酯膜、硅化紙或其他藥劑學(xué)可接受的防粘材料等。所述的熱熔壓敏膠透皮貼劑的制備方法，包括下列步驟(1)將熱熔壓敏膠在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至熔融，將a -細(xì)辛醚和透皮促進(jìn)劑分散于 熔融的熱熔壓敏膠中，混合均勻，制成含藥的壓敏膠；(2)在保溫條件下將含藥的壓敏膠涂布于防粘層或背襯層上，冷卻后在含藥的壓 敏膠上覆蓋背襯層或防粘層，制成含有a-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑。所述的保溫條件是指通過保溫裝置或保溫容器使含藥的壓敏膠保持熔融狀態(tài)，以 便于將含藥的壓敏膠進(jìn)行涂布。所述的含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑可根據(jù)需要沖切成合適的大小。本發(fā)明所用的壓敏膠為熱熔壓敏膠，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)不含有機(jī)溶 劑，低公害，刺激性小，涂布速度快且能涂布較厚的膠層，載藥量高，沖切時(shí)也不會(huì)帶絲，自 動(dòng)化程度高，產(chǎn)品成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為含有a-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑的結(jié)構(gòu)示意圖，其中，1為背襯層，2 為貯庫層，3為防粘層；圖2為實(shí)施例5中含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑的體外透皮試驗(yàn)累積透 過量-時(shí)間曲線；圖3為實(shí)施例6中含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑的體外透皮試驗(yàn)累積透 過量-時(shí)間曲線；圖4為a -細(xì)辛醚口服給藥后家兔的藥時(shí)曲線；圖5為實(shí)施例5中含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑給藥后家兔的藥時(shí)曲 線。
具體實(shí)施例方式參見圖1，本發(fā)明含有a-細(xì)辛醚的透皮貼劑包括背襯層1、貯庫層2及防粘層3， 貯庫層2涂布于防粘層3上，背襯層1覆蓋在貯庫層2的另一側(cè)。實(shí)施例1熱熔壓敏膠的制備取苯乙烯-異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美國科騰，SIS_1161)100g，加氫石 油樹脂(蘭州匯豐石化優(yōu)先公司，l#)140g，液體石蠟50g，N, N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅 2g。將上述材料混合后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至160°C 180°C，攪拌2h，冷卻即得。經(jīng)檢測，制得的熱熔壓敏膠的熔點(diǎn)為80°C。
實(shí)施例2熱熔壓敏膠的制備取苯乙烯-異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美國科騰，SIS_1161)100g，加氫石 油樹脂(蘭州匯豐石化優(yōu)先公司，l#)80g，鄰苯二甲酸二丁酯40g，沒食子酸丙酯2g。將上 述材料混合后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至160°C 180°C，攪拌2h，冷卻即得。經(jīng)檢測，制得的熱熔壓敏膠的熔點(diǎn)為126°C。實(shí)施例3熱熔壓敏膠的制備取苯乙烯-異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美國科騰，SIS_1161)100g，加氫石 油樹脂(蘭州匯豐石化優(yōu)先公司，l#)160g，液體石蠟80g，2，6-二叔丁基對甲酚2g。將上述 材料混合后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至160°C 180°C，攪拌2h，冷卻即得。經(jīng)檢測，制得的熱熔壓敏膠的熔點(diǎn)為72°C。實(shí)施例4熱熔壓敏膠的制備取苯乙烯-異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(美國科騰，SIS_1161)100g，加氫石 油樹脂(蘭州匯豐石化優(yōu)先公司，l#)160g，液體石蠟80g，沒食子酸丙酯2g。將上述材料混 合后，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至160°C 180°C，攪拌2h，冷卻即得。經(jīng)檢測，制得的熱熔壓敏膠的熔點(diǎn)為76°C。實(shí)施例5透皮貼劑的制備含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑的處方a -細(xì)辛醚15g，薄荷醇4g，油酸 lg，實(shí)施例1的熱熔壓敏膠100g。制備方法將熱熔壓敏膠在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至熔融，加入a -細(xì)辛醚、薄荷醇和油 酸，混合均勻，涂布于防粘層(耐高溫離型紙)上，涂布量為12mg/cm2，冷卻后覆蓋上背襯層 (無紡布)，沖切成面積為60cm2的含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑。實(shí)施例6透皮貼劑的制備含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑的處方a -細(xì)辛醚10g，肉豆蔻酸異丙酯 4g，實(shí)施例1的熱熔壓敏膠100g。制備方法將熱熔壓敏膠在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至熔融，加入a -細(xì)辛醚、薄荷醇和油 酸，混合均勻，涂布于防粘層(耐高溫離型紙)上，涂布量為12mg/cm2，冷卻后覆蓋上背襯層 (無紡布)，沖切成面積為60cm2的含有a -細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑。實(shí)施例7體外透皮試驗(yàn)1、皮膚的處理乳豬離體皮膚將9-10日齡的乳豬處死，剝離皮膚，用植皮刀制備成均一厚 度，-80°C冷藏備用。使用前先解凍，生理鹽水洗凈。2、透皮試驗(yàn)采用直立式擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)。透皮面積為2. 83cm2,接收池體積為6. 8mL,水浴溫度為37°C，攪拌速度為250r/min，接收液為分子量為400的聚乙二醇(PEG400)的體積 百分濃度為20%的PEG400-生理鹽水溶液。將實(shí)施例5或6制備的透皮貼劑粘貼于皮膚表 面，固定于接收池上，加滿接收液，定時(shí)取樣l.OmL，并補(bǔ)充等量同溫的新鮮接收液。樣品使 用高效液相測定濃度，高效液相條件如下儀器Agilent 1100高效液相色譜儀(Agilent公司，美國)色譜柱Z0RBAXEclipse XDB-C18 色譜柱(4. 6mmX 150mm, 5 u m)流動(dòng)相甲醇水(70 30，體積比)流速1. 0ml mirT1柱溫40°C檢測波長紫外檢測器257nm進(jìn)樣體積20 ii L，外標(biāo)法定量。結(jié)果見圖2、圖3。實(shí)施例8藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)家兔6只，隨機(jī)分成兩組?？诜o藥組，將a -細(xì)辛醚對照品180mg配制成1 %的 CMC-Na 混懸液，灌胃給藥。給藥后分別在 5min、10min、30min、45min、lh、l. 5h、2h、4h、6h、 8h、12h從耳緣靜脈取血。經(jīng)皮給藥組，將家兔背部去毛處理后的皮膚上貼上兩塊面積各為 60cm2的實(shí)施例5的貼劑(共含a-細(xì)辛醚180mg)。在給藥后lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、 16h、20h、24h從耳緣靜脈取血。血樣用肝素抗凝，離心5min(6000r/min)，分離血漿。甲醇 沉淀蛋白后高效液相法測定，高效液相條件如下儀器Agilent 1100高效液相色譜儀(Agilent公司，美國)色譜柱Z0RBAXEclipse XDB-C18 色譜柱(4. 6mmX 250mm, 5 u m)流動(dòng)相甲醇水(75 : 25)流速1. OmL min-1柱溫25°C檢測波長熒光檢測器，激發(fā)波長265nm，發(fā)射波長365nm進(jìn)樣體積20 ii L，外標(biāo)法定量。家兔口服給藥后與經(jīng)皮膚給藥后的血藥濃度_時(shí)間曲線分別見圖3和圖4，使用 Thermo Kinetica 4. 4. 1軟件按照非房室模型血管外給藥方式計(jì)算相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)， 見表1。表1藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 注C_峰濃度，T_達(dá)峰時(shí)間，AUC藥時(shí)曲線下面積，F(xiàn)相對生物利用度與口服給藥相比，以本發(fā)明的貼劑進(jìn)行經(jīng)皮給藥延遲了 T_(P <0.1),明顯提高 了 AUC(P < 0. 05)，相對生物利用度F達(dá)1494%。這說明本發(fā)明貼劑與口服給藥相比，顯著 提高了生物利用度，且血藥濃度更加平穩(wěn)。
權(quán)利要求
一種含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，包括背襯層、貯庫層和防粘層，其特征在于，所述的貯庫層由如下重量百分比的原料制成α-細(xì)辛醚1％～20％熱熔壓敏膠 70％～98％透皮促進(jìn)劑 1％～10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 貯庫層由如下重量百分比的原料制成α-細(xì)辛醚8% 13%熱熔壓敏膠83% 88%透皮促進(jìn)劑3. 5% 4.5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 熱熔壓敏膠的熔點(diǎn)為50°C 250°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 熱熔壓敏膠由包括如下重量份的原料制成熱塑彈性體100份增粘劑80 160份增塑劑40 80份填充劑0 40份抗氧劑0 10份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 熱塑彈性體選自苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、苯乙烯_ 丁二烯_苯乙烯三嵌 段共聚物或其他藥用熱塑彈性體中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 增粘劑選自萜烯樹脂、石油樹脂、氫化松香或其他藥用增粘劑中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 增塑劑選自液體石蠟、鄰苯二甲酸二丁酯、白油或其他藥用增塑劑中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 填充劑選自鈦白粉或其他藥用填充劑中的一種或多種；或者，所述抗氧劑選自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅、沒食子酸丙酯、2，6_ 二叔丁基 對甲酚或其他藥用抗氧劑中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，其特征在于，所述的 透皮促進(jìn)劑選自肉豆蔻酸異丙酯、薄荷醇、油酸、氮酮或其他藥用透皮促進(jìn)劑中的一種或多 種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑的制備 方法，其特征在于，包括下列步驟(1)將熱熔壓敏膠在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至熔融，將α-細(xì)辛醚和透皮促進(jìn)劑分散于熔融 的熱熔壓敏膠中，混合均勻，制成含藥的壓敏膠；(2)在保溫條件下將含藥的壓敏膠涂布于防粘層或背襯層上，冷卻后在含藥的壓敏膠 上覆蓋背襯層或防粘層，制成含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有α-細(xì)辛醚的熱熔壓敏膠透皮貼劑，包括背襯層、貯庫層和防粘層，所述的貯庫層由如下重量百分比的原料制成α-細(xì)辛醚1％～20％，熱熔壓敏膠70％～98％和透皮促進(jìn)劑1％～10％。該透皮貼劑采用兼有熱熔和壓敏雙重特性的熱熔壓敏膠作為基體材料，具有不含有機(jī)溶劑、低公害的優(yōu)點(diǎn)，其制備時(shí)具有涂布速度快、自動(dòng)化程度高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/70GK101849927SQ20101020235
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者梁文權(quán) 申請人:浙江大學(xué)