專利名稱：利用鐵皮石斛花制備的預防治療高血壓中風的藥及方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鐵皮石斛的制備與用途，尤其涉及利用鐵皮石斛花為原料制備的預防 治療高血壓中風的藥及方法。
背景技術：
高血壓為常見高發(fā)病，患病率呈逐年上升趨勢，目前我國已有高血壓患者約2億 人。隨著生活節(jié)奏的加快，膳食結構的改變，運動不足，其發(fā)病年齡逐年提前，發(fā)病率正在進 一步上升。高血壓隨著病情發(fā)展，常使腦、心、腎等重要生命器官受損，發(fā)生功能性改變和器質性損害，甚至致殘致死，腦中風即是嚴重高血壓性臟器損害之一。目前的防治高血壓病 中、西藥物中，在控制血壓的同時，尚無有效阻止腦、心、腎等繼發(fā)病變進展的藥物，從而臨 床上腦血管嚴重繼發(fā)病變——中風的發(fā)生，并且已成為高血壓繼發(fā)病變致殘及死亡中的首 位。鐵皮石斛為珍稀瀕危植物保護品種，為養(yǎng)陰生津傳統(tǒng)中藥材，自然分布于我國的 浙江、安徽、福建、湖南、廣西、四川和云南等地。由于鐵皮石斛藥用價值極高，野生資源稀 缺，經(jīng)過多年無限制、掠奪性和毀滅性的采挖，野生資源已瀕臨枯竭。浙江天皇藥業(yè)有限公 司已有數(shù)千畝人工栽培基地，為開展規(guī)范化研究和產(chǎn)品開發(fā)打下了良好基礎。石斛可供藥 用最早見于東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》，距今已近二千年。鐵皮石斛作為石斛的一種而供藥 用，據(jù)考證亦不過二百余年。李時珍在他的《本草綱目》中記載石斛的功能和作用為“治發(fā) 熱自汗，癰疽排膿內塞”。明代著名醫(yī)學家李中梓在《本草通玄》中說“石斛，甘可悅脾，咸 能益腎，故多功于水土二臟，但氣性寬緩，無捷奏之功，古人以此代茶，甚清膈上?！钡角宕?趙學敏在他的《本草綱目拾遺》中收錄石斛功效為“清胃除虛熱，生津”。但是，在鐵皮石斛生產(chǎn)領域，一般都認為鐵皮石斛花為非藥用部位，從來不考慮對 其加以藥物應用。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是，克服現(xiàn)有技術中鐵皮石斛生產(chǎn)加工領域長期存在的 偏見，提出利用鐵皮石斛花制備的預防治療高血壓中風的藥，并提出其制備方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明提供了一種利用鐵皮石斛花制備的預防治療高血壓中風的藥，其活性成分 為對鐵皮石斛花施以超臨界二氧化碳萃取法而獲得的萃取物。本發(fā)明還提供了一種預防、治療高血壓或中風的鐵皮石斛花乳劑，由活性成分和 藥學上可接受的制備乳劑用的輔料組成，所述活性成分是對鐵皮石斛花施以超臨界二氧化 碳萃取法而獲得的萃取物，活性成分在乳劑中質量含量為0. 10. 0%。本發(fā)明還提供了一種預防、治療高血壓或中風的鐵皮石斛花包合物，由活性成分 和藥學上可接受的制備包合物用的輔料組成，所述活性成分是對鐵皮石斛花施以超臨界二 氧化碳萃取法而獲得的萃取物，活性成分在包合物中質量含量為0. 10. 0%。
本發(fā)明進一步提供了一種利用鐵皮石斛花制備預防治療高血壓中風的藥的方法， 是以超臨界二氧化碳萃取法萃取鐵皮石斛花，在萃取過程中控制壓力為10 40MPa，溫度 為30 50°C，萃取時間為20 240min。本發(fā)明中，所述生藥是指藥材鐵皮石斛花；每克鐵皮石斛花中含有2 5% (質量份)的活性成分——由超臨界二氧化碳萃 取法而獲得的萃取物；鐵皮石斛花中活性成分的質量是指前述萃取物的固形物在室溫自然 揮發(fā)條件下的質量。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明克服了鐵皮石斛生產(chǎn)加工領域中長期以來普遍的偏見，利用通常認為不具 備藥用成分、從不采摘利用的鐵皮石斛花制備預防治療高血壓中風的藥。通過動物實驗證 明，鐵皮石斛花的萃取物在預防治療心腦血管疾病方面具備顯著效果，與鐵皮石斛的藥效 相當。因此，將鐵皮石斛花的萃取物作為特定藥物能夠大大緩和持久的降低高血壓患者血 壓，延緩高血壓性腦血管損害進展，對人類預防高血壓中風，降低高血壓病的致殘、致死率 具有重要意義。鑒于我國目前可用于藥物生產(chǎn)的鐵皮石斛年生產(chǎn)面積產(chǎn)量為約30000畝，以每畝 鐵皮石斛可收獲鐵皮石斛花約3.0公斤計算，如將其全部加以利用，其重量相當于當年可 增產(chǎn)5%的鐵皮石斛。雖然增產(chǎn)幅度似乎不大，但這對于存活條件要求高、難于人工種植、藥 用價值珍貴的鐵皮石斛而言，已經(jīng)是一個相當大的進步了。本發(fā)明的出現(xiàn)，為更進一步推動 鐵皮石斛藥用研究提供了新的途徑和新的思路。
具體實施例方式一、動物實驗的材料和方法1、鐵皮石斛花萃取物(CO2萃取)由浙江天皇藥業(yè)有限公司提供，批號081209。2、鐵皮石斛水提取物由浙江天皇藥業(yè)有限公司提供，批號081001。3.采用易卒中型自發(fā)性高血壓大鼠(SHR-sp)。SHR_sp高血壓病理特點類似于人 體的重度高血壓，病情發(fā)展較快，易中風。SHR-sp是從死于卒中的SHR子代中經(jīng)近親選擇 交配而得，無需外加誘因(普通飲食飼養(yǎng))即可在9 13個月內發(fā)生腦卒中，發(fā)生率可高 達90%。其高血壓和中風發(fā)生發(fā)展的病理改變與人類較為相似，能較好反應藥物作用于人 體的情況。上述模型大鼠由中科院上海動物中心提供。各組動物10周齡開始實驗，雌雄兼 用。清潔級(SPF)動物房飼養(yǎng)。3.分組和治療 實驗設鐵皮石斛花萃取物組為10. Og生藥/Kg/日；西藥尼莫地平組為20mg/Kg體 重/日；鐵皮石斛水提取物組為0. 5g生藥/Kg/日；SHR-sp模型對照組、正常動物wistar 對照組為等容量生理鹽水/Kg/日。共5組，每組10只動物，雌雄兼用。以上各組均每日1 次連續(xù)灌胃給藥12周。12周治療結束后停藥，繼續(xù)觀察9周。各組大鼠灌胃治療用藥鐵皮石斛花萃取物組10. Og生藥/Kg/日；西藥尼莫地平對照組20mg/Kg體重/日；鐵皮石斛水提取物組0. 5 g生藥/Kg/日；模型水對照組等容量生理鹽水/Kg體重/日；
正常動物wistar對照組等容量生理鹽水/Kg體重/日。4.主要觀察內容及方法本實驗主要觀察治療過程12周和停藥后9周的各組大鼠血壓、生活情況、中風發(fā) 生情況(存活比例)、心臟、腦、腎臟重量。(1)血壓測定方法采用上海奧爾科特生物科技有限公司生產(chǎn)的ALC-NIBP無創(chuàng)尾動脈血壓測定分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)用高靈敏度的脈搏傳感器監(jiān)測動物尾動脈脈搏信號，用充 氣氣囊阻斷尾動脈脈搏，通過檢測分析氣囊壓力與脈搏信號的同步改變，得到血壓。在動物 不麻醉、無創(chuàng)傷、方便操作情況下，能準確記錄、顯示、打印動物的收縮壓、舒張壓、平均壓和 心率，能適用于長周期的血壓測定實驗。電腦采樣，自動處理數(shù)據(jù)和脈搏-壓力同步圖型， 存儲和統(tǒng)計一定時期內的實驗結果，并能方便地存儲和重演測量數(shù)據(jù)、脈搏-壓力圖形。實 驗前和實驗中，每周測量血壓1次，每次測量前和測量中進行大鼠尾動脈保溫(37°C )。每 只動物每次測量血壓時，均測量3次，取平均值。測量血壓時間各組治療用藥后1. 5小時 士 10分鐘測量血壓；(2)生存率、生存天數(shù)和中風情況觀察各組大鼠生存死亡(中風)的時間和數(shù) 量，解剖檢查臟器(中風)情況；(3)心、腦、腎臟器重量及其體重比動物死亡或處死時觀察并記錄體重和心、腦、 腎臟器重量，計算其臟器/體重比。(4)生活情況(體重)觀察并記錄飲食量、尿量、大便、毛色、活動(急噪易怒)、 體重等情況；5.統(tǒng)計方法計量資料t檢驗，計數(shù)資料X2檢驗。治療12周、停藥后9周血壓和 生存天數(shù)的多組比較采用F檢驗。二、動物實驗的結果1.血壓鐵皮石斛花組對SHR-sp大鼠灌胃治療12周均有一定降壓作用， 治療1周開始有一定作用，治療6周時作用較顯著。治療6周時，鐵皮石斛花組血 壓 243. 30 士 21. 54/182. 13 士 18. 99mmHg 比模型組 278. 19 士 24. 31/203. 40 士 23. 56mmHg 低34. 89/21. 27mmHg(p < 0. 01/p > 0. 05)，治療12周時，鐵皮石斛花組血壓 237. 93 士 13. 01/172. 77 士 10. 68mmHg 比模型組 268. 66 士 24. 96/194. 71 士 15. 63mmHg 低30. 73/21. 94mmHg(p < 0. 05/p < 0. 05)，停藥觀察9周時，鐵皮石斛花組血壓 266. 49 士 27. 05/192. 60 士 20. 16mmHg 比模型組 273. 50 士 25. 70/200. 32 士 21. 68mmHg 略 低，但無顯著差異(P > 0.05)。治療12周時，西藥尼莫地平對照組血壓比模型組低 60. 11/44. 16mmHgo鐵皮石斛花組的治療12周時降血壓作用約為西藥尼莫地平對照組的 51% (收縮壓+舒張壓的％比例)。停藥觀察9周時的血壓，鐵皮石斛花組比模型組略低， 但差異無顯著性意義(P > 0. 05)。2.生存天數(shù)各組治療12周后停藥觀察9周時的平均健康生存天數(shù)從長到短的 排列為wistar正常對照組平均健康生存天數(shù)147. 00士0. 00天；西藥尼莫地平對照組平均 健康生存天數(shù)120. 90 士46. 79天；鐵皮石斛水提取物組平均健康生存天數(shù)108. 20 士46. 97 天；鐵皮石斛花組平均健康生存天數(shù)96. 10士47. 80天；模型組平均健康生存天數(shù) 86. 09士55. 11天。停藥觀察9周時的平均健康生存天數(shù)，鐵皮石斛花組較模型組長，但無顯
名.眉、ο
3.生存率各組治療12周后停藥觀察9周時的生存率(生存百分比)從高到低的排列為=Wistar正常對照組生存率(生存百分比)9/9 (100 % )；西藥尼莫地平 對照組生存率(生存百分比)6/10(60.00%)；鐵皮石斛水提取物組生存率(生存百分 比)5/10 (50.00 % )；鐵皮石斛花組生存率(生存百分比)4/10 (40.00 % )；模型組生存率 (生存百分比)4/11 (36. 36% )0各組停藥觀察9周時的生存率(生存百分比)，經(jīng)X2檢驗， 無顯著差異(P > 0. 05)。4.心腦腎重量/體重比模型組全組的心腦腎重量/體重比，均非常顯著大于正 常對照組的心腦腎重量/體重比(P < 0. 01)。鐵皮石斛花組、西藥尼莫地平對照組、鐵皮石 斛水提取物組的心臟/體重比有小于模型組的趨勢，其中鐵皮石斛花組的心臟/體重比與 模型組比較有顯著差異(P < 0. 05)。三、動物實驗的結論鐵皮石斛花對SHR-sp大鼠具有緩和持久的降低血壓作用；鐵皮石斛花對SHR-sp 大鼠具有延長生存時間、提高生存率、預防中風的作用，其作用與用量具有一定相關性。四、鐵皮石斛花相關藥物的制備鐵皮石斛花的超臨界二氧化碳萃取可采用通用的設備，在萃取過程中控制壓力 為10 40MPa，溫度為30 50°C，萃取時間為20 240min。所得的鐵皮石斛花萃取物可與藥學上可接受的輔料組成乳劑，在乳劑中鐵皮石斛 花萃取物的質量含量為0. 10%。所得的鐵皮石斛花萃取物可與藥學上可接受的輔料組成包合物，在包合物中鐵皮 石斛花萃取物的質量含量為0. 10%。五、鐵皮石斛花相關藥物的服用方法由于易卒中型自發(fā)性高血壓大鼠(SHR-sp)的病理特征與人類高血壓、中風的病 理特征相似程度較高，所以該動物模型常用于人體高血壓和高血壓中風的藥效學研究。根 據(jù)前述動物實驗的鐵皮石斛尼莫地平合用藥物有效劑量數(shù)據(jù)，并應用藥理學通用動物_人 用藥物劑量換算方法可以得知，人臨床有效劑量為2. 5 10克鐵皮石斛生藥/天。按照該人用劑量標準(此處的用量計算以鐵皮石斛花萃取物的量為計算依據(jù))當包合物中鐵皮石斛花萃取物的質量含量為0. 10%，人用藥的藥量為每日 2 3次，每次1 10克較為合適；當乳劑中鐵皮石斛花萃取物的質量含量為0. 10%，人用藥的藥量為每日 2 3次，每次1 IOml量較為合適。說明萃取含量從2000g生藥中提取了 28g萃取物，萃取物含量1.4%，則由于鐵 皮石斛生藥有效劑量為2. 5 10克/天，折算為萃取物有效劑量則是0. 035 0. 14g萃取
物/天。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實施例。顯然，本發(fā)明不限 于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發(fā)明公開的內容直接導 出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
一種利用鐵皮石斛花制備的預防治療高血壓中風的藥，其活性成分為對鐵皮石斛花施以超臨界二氧化碳萃取法而獲得的萃取物。
2.一種預防、治療高血壓或中風的鐵皮石斛花乳劑，由活性成分和藥學上可接受的制 備乳劑用的輔料組成，所述活性成分是對鐵皮石斛花施以超臨界二氧化碳萃取法而獲得的 萃取物，活性成分在乳劑中質量含量為0. 10. 0%。
3.一種預防、治療高血壓或中風的鐵皮石斛花包合物，由活性成分和藥學上可接受的 制備包合物用的輔料組成，所述活性成分是對鐵皮石斛花施以超臨界二氧化碳萃取法而獲 得的萃取物，活性成分在包合物中質量含量為0. 10. 0%。
4.一種利用鐵皮石斛花制備預防治療高血壓中風的藥的方法，是以超臨界二氧化碳萃 取法萃取鐵皮石斛花，在萃取過程中控制壓力為10 40MPa，溫度為30 50°C，萃取時間 為 20 240min。 全文摘要
本發(fā)明涉及鐵皮石斛的制備與用途，旨在提供一種利用鐵皮石斛花為原料制備的預防治療高血壓中風的藥及方法。該利用鐵皮石斛花制備的預防治療高血壓中風的藥，其活性成分為對鐵皮石斛花施以超臨界二氧化碳萃取法而獲得的萃取物。其制備方法是以超臨界二氧化碳萃取法萃取鐵皮石斛花，在萃取過程中控制壓力為10～40MPa，溫度為30～50℃，萃取時間為20～240min。通過動物實驗證明，鐵皮石斛花的萃取物在預防治療心腦血管疾病方面具備顯著效果，與鐵皮石斛的藥效相當。因此，將鐵皮石斛花的萃取物作為特定藥物能夠大大緩和持久的降低高血壓患者血壓，延緩高血壓性腦血管損害進展，對人類預防高血壓中風，降低高血壓病的致殘、致死率具有重要意義。
文檔編號A61K133/00GK101856466SQ20101019736
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月8日 優(yōu)先權日2010年6月8日
發(fā)明者吳人照, 夏克中, 張旭峰, 李端陽, 楊兵勛, 楊芳亮, 樓正家, 沈春香, 王增, 鄭純威, 陳午兵, 陳宇, 陳立鉆 申請人:浙江天皇藥業(yè)有限公司