專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療頰部紅斑的涂膏劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療頰部紅斑的藥物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，發(fā)病緩慢，隱襲發(fā)生，臨床表現(xiàn)多樣、變化多端。 此病能累及身體多系統(tǒng)、多器官，在患者血液和器官中能找到多種自身抗體。紅斑狼瘡分為 盤(pán)狀紅斑狼瘡(DLE)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡、深部紅斑狼瘡等類(lèi) 型。而狼瘡病人的皮膚損害除盤(pán)狀紅斑狼瘡出現(xiàn)典型的盤(pán)狀紅斑外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 還出現(xiàn)蝶形紅斑，多形紅斑，環(huán)形紅斑，大皰性紅斑，有的也出現(xiàn)盤(pán)狀紅斑。80%以上的病人 有皮膚損害，紅斑、皮疹呈現(xiàn)多樣型，另外約有1/3病人一曬太陽(yáng)即出現(xiàn)整個(gè)面部發(fā)紅，主 要是對(duì)紫外線(xiàn)敏感，有些病人紫外線(xiàn)輻射后出現(xiàn)陽(yáng)光過(guò)敏性皮疹。現(xiàn)階段對(duì)于該病的西醫(yī)治療用藥主要包括以下幾類(lèi)1、非留體抗炎藥，2、抗瘧藥， 3、糖皮質(zhì)激素，4、免疫抑制劑等。外用膏劑也應(yīng)用在該病中，主要是局部外用皮質(zhì)類(lèi)固醇激 素，但由于該治療方法作用有限，且全身副作用較大，因此使用頗為謹(jǐn)慎。中醫(yī)治療該病的方法有多種，以口服中藥治療為主，部分配合中藥外洗以減輕局 癥。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在很早以前就采用外治法，如《禮記》說(shuō)“頭有瘡則沐，身有瘡則浴?！薄独碚?駢文》亦云“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。”由于現(xiàn)階段中醫(yī) 內(nèi)治外治法治療紅斑狼瘡仍以辯證論治為綱，一人一證，一證一法，一法一方，故單方推廣 應(yīng)用實(shí)不現(xiàn)實(shí)。因此盡管很多患者中醫(yī)治療有效，卻難讓絕大多數(shù)病患共享祖國(guó)醫(yī)學(xué)的福音。在該病緩解期或病情已穩(wěn)定的情況下時(shí)，多數(shù)患者要求能盡量正常的工作生活學(xué) 習(xí)。鑒于頰部紅斑癥狀在狼瘡病人中相當(dāng)普遍，且該癥狀不同程度地影響到患者的日常生 活，甚至影響到患者心理健康狀況，需要一種攜帶使用方便、無(wú)毒無(wú)副作用、易于推廣的藥 物。CN1175451公開(kāi)了一種紅斑狼瘡膏，但該藥膏配方復(fù)雜，制備麻煩，不易保存，療效不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種通過(guò)對(duì)不同藥物的各種有效成分 的提純，進(jìn)一步混合，采用合理的制劑技術(shù)制成直接作用于皮膚和粘膜，可以良好吸收、長(zhǎng) 久保存及療效穩(wěn)定的藥物，從而確保了中藥外治法的臨床推廣，并通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證 實(shí)其無(wú)毒無(wú)副作用，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)療效可靠。本發(fā)明的藥物選擇紫草、凌霄花、丹皮、苦參、白芷、白茯苓、白鮮皮進(jìn)行組合，使得 各種藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效治療頰部紅斑。其中紫草歸心、肝經(jīng)，涼血活血， 解毒透疹，用于血熱毒盛、斑疹紫黑。凌霄花歸肝、心包經(jīng)，行血去瘀，涼血祛風(fēng)，用于風(fēng)疹 發(fā)紅，皮膚瘙癢。丹皮歸心、肝、腎經(jīng)，清熱涼血，活血化瘀，治療血瘀腫塊，經(jīng)閉不通?？鄥?歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，清熱燥濕，殺蟲(chóng)利尿，用于濕疹濕瘡、皮膚瘙癢。白芷歸肺、胃經(jīng)，祛風(fēng)散寒，通竅止痛，用于癰疽瘡瘍、皮膚瘙癢。白茯苓歸心、肺、脾、腎經(jīng)，滲濕利水，健脾和 胃，用于小便不利，水腫脹滿(mǎn)。白鮮皮歸脾、肺、小腸、胃、膀胱經(jīng)，清熱燥濕，祛風(fēng)止癢，主治 風(fēng)熱濕毒所致的風(fēng)疹、濕疹。本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在 下述重量份范圍都具有較好療效紫草3 7份、凌霄花8 12份、丹皮8 12份、苦參8 12份、白芷8 12份、 白茯苓8 12份、白鮮皮8 12份。優(yōu)選為紫草4 6份、凌霄花9 11份、丹皮9 11份、苦參9 11份、白芷9 11份、 白茯苓9 11份、白鮮皮9 11份。最優(yōu)選為紫草5份、凌霄花10份、丹皮10份、苦參10份、白芷10份、白茯苓10份、白鮮皮 10份。本發(fā)明藥物可以制成外用涂膏劑，制備方法如下1)稱(chēng)取各原料藥紫草、凌霄花、丹皮、苦參、白芷、白茯苓、白鮮皮，備用；2)將所述重量配比的紫草加6倍量的植物油，在60°C油溫條件下浸2小時(shí)以上， 過(guò)濾取油溶液；3)將所述重量配比的凌霄花用50%乙醇回流，每次一小時(shí)，共3次，取醇提液揮醇 濃縮；4)將所述重量配比的丹皮飲片加6倍量蒸餾水，在40°C水浴條件下浸泡2小時(shí)， 然后加入無(wú)水乙醇，水蒸氣蒸餾回流，取回流餾出液，4°C冷藏過(guò)夜，收集結(jié)晶；5)將所述重量配比的苦參采用水提醇沉法，用水提出，并將其提取液濃縮，加入適 當(dāng)?shù)囊掖蓟蛩磸?fù)數(shù)次沉降，除去其不溶物質(zhì)，最后得到澄明液體；6)將所述重量配比的白芷、白茯苓、白鮮皮加入1.5倍量的水，水煎三次，取煎液 混合，將混合液過(guò)濾離心去渣濃縮；7)將紫草的油溶液?jiǎn)为?dú)為油相，另六種藥物的提純物混合加蒸餾水為水相，使 水油=1 1，然后a)在水相中加入總量10%的甘油和總量3%的三乙醇胺，在油相中加入總量10% 的硬脂酸和蜂蠟；b)在80°C水浴條件下熔化，然后將水相緩慢加入油相中，并不斷攪拌；c)在常溫下攪拌至冷卻，即得膏體。本發(fā)明藥物還可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成其它常規(guī)外用制劑，比如溶液 劑、霜?jiǎng)┑取１景l(fā)明的藥物攜帶使用方便、無(wú)毒無(wú)副作用，對(duì)頰部紅斑療效穩(wěn)定可靠。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例2的用藥組細(xì)胞變化圖；圖2是本發(fā)明實(shí)施例2的對(duì)照組細(xì)胞變化圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明涂膏劑的制備1)稱(chēng)取紫草25g、凌霄花50g、丹皮50g、苦參50g、白芷50g、白茯苓50g、白鮮皮50g
備用； 2)將紫草加6倍量的植物油，在60°C油溫條件下浸2小時(shí)以上，過(guò)濾取油溶液；3)將凌霄花用50%乙醇回流，每次一小時(shí)，共3次，取醇提液揮醇濃縮；4)將丹皮飲片加6倍量蒸餾水，在40°C水浴條件下浸泡2小時(shí)，然后加入無(wú)水乙 醇，水蒸氣蒸餾回流，取回流餾出液，4°C冷藏過(guò)夜，收集結(jié)晶；5)將苦參采用水提醇沉法，用水提出，并將其提取液濃縮，加入適當(dāng)?shù)囊掖蓟蛩?復(fù)數(shù)次沉降，除去其不溶物質(zhì)，最后得到澄明液體；6)將白芷、白茯苓、白鮮皮加入1. 5倍量的水，水煎三次，取煎液混合，將混合液過(guò) 濾離心去渣濃縮；7)將紫草的油溶液?jiǎn)为?dú)為油相，另六種藥物的提純物混合加蒸餾水為水相，使 水油=1 1，然后a)在水相中加入總量10%的甘油和總量3%的三乙醇胺，在油相中加入總量10% 的硬脂酸和蜂蠟；b)在80°C水浴條件下熔化，然后將水相緩慢加入油相中，并不斷攪拌；c)在常溫下攪拌至冷卻，即得膏體。以下通過(guò)一些實(shí)驗(yàn)例來(lái)驗(yàn)證本發(fā)明藥物的療效。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物對(duì)大鼠足跖腫脹的影響(一)、材料與方法1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性SD大鼠，(4 6周齡，體質(zhì)量為100 200g，由浙江中醫(yī)藥大雪 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供)2.藥品試劑本發(fā)明藥膏，空白藥膏；以蒸餾水配制致炎劑(10%蛋清溶液)。3.實(shí)驗(yàn)儀器YLS-7A足跖容積測(cè)量?jī)x4.方法取雄性SD大鼠12只，隨機(jī)分為3組，用藥組、空白組、對(duì)照組。炎癥模型的制備按容積法測(cè)定每鼠后右肢正常足跖容積后，在每只大鼠足跖皮 下注射10%蛋清溶液，注入量0. Iml/只。對(duì)照組單純?cè)炷：蟛蛔鋈魏翁幚碛盟幗M造模后立即取Ig涂膏涂抹在大鼠后右肢足跖部?？瞻捉M造模后立即取同用藥組等量的空白涂膏涂抹在大鼠后右肢足跖部。分別于造模后lh、3h、6h、9h、12h測(cè)定其腫脹程度。5.觀測(cè)指標(biāo)5. 1大鼠足拓腫脹率及腫脹抑制率用排水容積法測(cè)量大鼠足跖排水容積，比較致 炎前和致炎后大鼠足跖容積變化，以判定大鼠足跖的炎癥程度。5. 2局部皮膚刺激分值記錄實(shí)驗(yàn)后皮膚反應(yīng)，按以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分無(wú)紅斑0
輕微紅斑1明顯紅斑2中度及嚴(yán)重紅斑3紫紅色紅斑和輕度焦癡(深度損害)46.統(tǒng)計(jì)處理方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS13. 0統(tǒng)計(jì)軟件處理，采用單因素方差分析(one 一 wayANovA方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。(二)、結(jié)果1、大鼠足跖腫脹率及腫脹抑制率用排水法測(cè)量大鼠足跖排水容積，按以下公式計(jì)算大鼠足跖腫脹率及腫脹抑制率。腫脹率E(%) = [(Vt-Vn)/Vn]*100%腫脹抑制率= [(En-Et)/Ec]*100%注V為足跖容積，t為致炎后，n為致炎前，E為平均腫脹度，Ec為對(duì)照組的平均 腫脹度。(三)、討論外用涂膏劑以清熱解毒、涼血活血、祛風(fēng)止癢等藥物提煉而成，祖國(guó) 醫(yī)學(xué)認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說(shuō)的炎癥屬于熱毒范疇，而由炎癥所致的紅腫熱痛等癥狀在祖國(guó)醫(yī)學(xué) 中認(rèn)為是熱盛血瘀所致，瘙癢癥狀則可由內(nèi)風(fēng)或外風(fēng)引起。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示用藥組在致炎后9h的足跖腫脹率為0. 213%，與空白組和對(duì)照組 相比有顯著差異(P < 0. 05) 0表1 大鼠足跖容積變化(ml) 用藥組 4 1.405 2.001 1.878 1.638 1.408
空白組 4 1.451 10959 2.006 1.747 1.752 對(duì)照組 4 1.406 1.839 1.782 1.686 1.678 表2 大鼠足跖腫脹率變化E (% )
6
表3 局部皮膚刺激分值變化實(shí)驗(yàn)例2豚鼠的接觸性濕疹造模及用藥后的影響(一 )材料與方法1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠，純白短毛，初始體重為250g 士 20g，浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 中心提供。2、藥品試劑本發(fā)明藥膏、5%二硝基氯苯丙酮溶液3、實(shí)驗(yàn)方法按照文獻(xiàn)方法，建立12只豚鼠接觸性濕疹模型。每只豚鼠頸背部剪 毛2X 2cm大小，5%二硝基氯苯丙酮(DNCB)溶液100 yl作為激發(fā)，每周1次，連續(xù)4次。 第3次激發(fā)后，右耳皮膚輕度增厚，少許脫屑；第4次激發(fā)后右耳皮膚明顯增厚，與人類(lèi)慢性 濕疹的臨床表現(xiàn)相近似。第4次激發(fā)后72h，將12只豚鼠隨機(jī)分為用藥組和對(duì)照組，每組6 只，用藥組外用本發(fā)明藥膏，每天2次，連續(xù)10天，對(duì)照組不做任何處理。(二)結(jié)果觀察朗格漢斯細(xì)胞和真皮炎性細(xì)胞。于停藥后1天處死豚鼠，將右耳用生理鹽水 沖洗干凈，剪下0.5X0. 5cm耳中部組織，除去毛發(fā)，用石蠟包埋切片，HE染色，觀察用藥組 和對(duì)照組的細(xì)胞變化情況。用藥組(圖1)表皮結(jié)構(gòu)完整，基底細(xì)胞排列整齊，有完整的基底膜，真皮內(nèi)有少量 的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)照組(圖2)基底細(xì)胞變性壞死，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮內(nèi)血管充血、出血，水腫，有 大量的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，特別是有較多的嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)例3豚鼠的局部瘙癢實(shí)驗(yàn)(一 )材料和方法
1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠，雌性，初始體重為250 350g，由浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中 心提供。2、藥物試劑本發(fā)明藥膏，空白藥膏，磷酸組胺3 實(shí)驗(yàn)方法將24只豚鼠隨機(jī)分為3組，分別是用藥組、空白涂膏組、完全對(duì)照
組。 第1日將各豚鼠右后足剃毛并涂藥，用藥組涂本發(fā)明藥膏0.05g/只，空白涂膏組 涂空白藥膏0. 05g/只，完全對(duì)照組只剃毛不涂藥。早晚各一次。第2日重復(fù)第一日的涂藥工作。第3日用粗砂紙擦傷豚鼠右后足剃毛處(S = Icm2)，再涂藥1次，IOmin后除去 受試物，在創(chuàng)面滴0. 01%磷酸組胺0. 05ml/只，每隔3min按0. 02%,0. 03%,0. 04%……遞 增濃度，每次均為0. 05ml/只，至出現(xiàn)豚鼠回頭舔足為止。若滴至0. 1 %濃度仍無(wú)瘙癢反應(yīng)， 致癢閾按IOOmg計(jì)算，累計(jì)各組每只豚鼠所用磷酸組胺的總量(yg)為致癢閾。( 二)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 (三)實(shí)驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明藥膏對(duì)于磷酸組胺引起的瘙癢有明顯的止癢效果。實(shí)驗(yàn)例4臨床自愿實(shí)驗(yàn)研究(一 )材料和方法1、實(shí)驗(yàn)人群濕疹性皮炎患者、狼瘡紅斑患者、變應(yīng)性皮炎患者及銀屑病性皮炎患
者ο2、實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明外用涂膏劑，浙江中醫(yī)藥大學(xué)風(fēng)濕免疫研究所研制，生產(chǎn)日 期2009-12-30，保質(zhì)期常溫一年。3、實(shí)驗(yàn)方法①告知患者本外用涂膏劑采用純中藥制劑，不包括任何激素類(lèi)添加劑，無(wú)毒無(wú)副 作用，對(duì)濕疹、痤瘡以及各種變態(tài)反應(yīng)性皮炎有效。②由患者自愿使用該外用涂膏劑，并保證盡量遵醫(yī)囑使用，且自愿及時(shí)反饋藥膏 的使用情況及療效。③患者領(lǐng)取試用藥膏前自愿簽署知情同意書(shū)。1 2周反饋一次使用情況及療效。 反饋方式可以是填寫(xiě)反饋表，也可以是和研究者電話(huà)聯(lián)系。④使用方法取適量藥膏均勻涂于皮損部位，打圈按摩至吸收。必要時(shí)可以重復(fù)使 用。一日2 3次。4、療效評(píng)價(jià)
①皮疹顏色0為無(wú)變化；1為稍變淺；2為明顯變淺；3為恢復(fù)正常。②皮疹范圍及大小0為無(wú)變化；1為范圍及大小均有所減??；2為明顯好轉(zhuǎn)；3為
恢復(fù)正常。③皮疹數(shù)目0為無(wú)變化；1為稍減少；2為明顯減少；3為恢復(fù)正常。④瘙癢程度0為無(wú)變化，劇烈瘙癢；1為瘙癢減輕，但仍明顯瘙癢；2為輕度瘙癢； 3為用藥后瘙癢停止。(二)統(tǒng)計(jì)結(jié)果本次臨床實(shí)驗(yàn)參與者12人，其中濕疹性皮炎7人，痤瘡1人，銀屑病性皮炎1人，狼瘡紅斑患者2人，變應(yīng)性皮炎1人。 (三)結(jié)論本發(fā)明藥膏對(duì)于濕疹性皮炎、狼瘡紅斑、變應(yīng)性皮炎及銀屑病性皮炎引起的皮疹 和瘙癢有效，止癢效果尤其明顯。臨床實(shí)驗(yàn)亦表明該藥膏對(duì)滲出性皮損有收濕止癢的效果， 而對(duì)干燥脫屑還有滋潤(rùn)止癢的效果，其雙向調(diào)節(jié)作用正是中醫(yī)藥治療的特色所在。
權(quán)利要求
一種治療頰部紅斑的藥物，其特征在于其由下列重量份的原料藥制成紫草3～7份、凌霄花8～12份、丹皮8～12份、苦參8～12份、白芷8～12份、白茯苓8～12份、白鮮皮8～12份。
2.一種如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于原料藥的用量為紫草4 6份、凌霄花 9 11份、丹皮9 11份、苦參9 11份、白芷9 11份、白茯苓9 11份、白鮮皮9 11份。
3.—種如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于原料藥的用量為紫草5份、凌霄花10 份、丹皮10份、苦參10份、白芷10份、白茯苓10份、白鮮皮10份。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的藥物，其特征在于所述的藥物的劑型為涂膏劑。
5.權(quán)利要求4所述涂膏劑的制備方法，包括下列步驟1)稱(chēng)取各原料藥紫草、凌霄花、丹皮、苦參、白芷、白茯苓、白鮮皮，備用；2)將所述重量配比的紫草加6倍量的植物油，在60°C油溫條件下浸2小時(shí)以上，過(guò)濾 取油溶液；3)將所述重量配比的凌霄花用50%乙醇回流，每次一小時(shí)，共3次，取醇提液揮醇濃縮；4)將所述重量配比的丹皮飲片加6倍量蒸餾水，在40°C水浴條件下浸泡2小時(shí)，然后 加入無(wú)水乙醇，水蒸氣蒸餾回流，取回流餾出液，4°C冷藏過(guò)夜，收集結(jié)晶；5)將所述重量配比的苦參采用水提醇沉法，用水提出，并將其提取液濃縮，加入適當(dāng)?shù)?乙醇或水反復(fù)數(shù)次沉降，除去其不溶物質(zhì)，最后得到澄明液體；6)將所述重量配比的白芷、白茯苓、白鮮皮加入1.5倍量的水，水煎三次，取煎液混合， 將混合液過(guò)濾離心去渣濃縮；7)將紫草的油溶液?jiǎn)为?dú)為油相，另六種藥物的提純物混合加蒸餾水為水相，使水油 =1 1，然后a)在水相中加入總量10%的甘油和總量3%的三乙醇胺，在油相中加入總量10%的硬 脂酸和蜂蠟；b)在80°C水浴條件下熔化，然后將水相緩慢加入油相中，并不斷攪拌；c)在常溫下攪拌至冷卻，即得膏體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療頰部紅斑的藥物及其制備方法。本發(fā)明通過(guò)對(duì)不同藥物的各種有效成分的提純，進(jìn)一步混合，采用合理的制劑技術(shù)制成直接作用于皮膚和粘膜，可以良好吸收、長(zhǎng)久保存及療效穩(wěn)定的藥物，用于治療紅斑狼瘡的頰部紅斑癥狀，并通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其無(wú)毒無(wú)副作用，且療效可靠。
文檔編號(hào)A61K36/75GK101869615SQ20101019211
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月3日
發(fā)明者范永升 申請(qǐng)人:浙江中醫(yī)藥大學(xué)