專利名稱：結(jié)腸清洗組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及直立性灌腸液(orthostatic lavage solutions)、清腸劑或腸道清洗 組合物，也就是已知的用于胃腸道清洗的灌腸組合物，以及這種組合物的用法。
背景技術(shù)：
在很多診斷和手術(shù)過程開始之前，比如結(jié)腸鏡檢查、鋇劑灌腸檢查和結(jié)腸手術(shù)，腸 道清洗都是很重要的。它對(duì)于預(yù)防低位腸道(lower intestine)術(shù)后感染也很有用。結(jié)腸 清洗(coloncleansing)也被稱為清腸(colon clearing)。已知有多種方法被用于結(jié)腸清洗。傳統(tǒng)方法有用飲食控制、緩瀉劑、瀉劑和灌腸 劑(Thomas, G. et al.，Gastroenterology，1982，82，435-437)。磷酸鈉溶液(Clarkston, W. K. et al.，Gastrointestinal Endoscopy, 1996，43，43-48)和檸檬酸鎂 / 皮考硫酸鈉溶 液(Regev，A. et al.，Am. J. Gastroenterol.，1998，93，1478-1482)也得到使用。這些方法都有許多缺點(diǎn)飲食控制和緩瀉劑耗時(shí)，灌腸使病人難受，瀉劑、灌腸和 磷酸鹽的方法還可導(dǎo)致危險(xiǎn)的脫鹽脫水。磷酸鹽溶液,像可以從C. B. Fleet Company Inc 公司(4615 Murray Place,PO Box 11349，Lynchburg, Virginia 24506，USA)買到的商品名為Phosphosoda 的產(chǎn)品，是增加水 在腸道滯留從而促使腸道蠕動(dòng)的高滲溶液。每5ml該產(chǎn)品包括2. 4克一水磷酸二氫鈉和 0. 9克七水磷酸氫二鈉緩沖水溶液。一個(gè)成年病人的通常用法是攝入20到45毫升該溶液， 然后大量飲水。否則，血清中升高的鈉離子和磷酸根離子的水平將導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟問題，這 些副作用的風(fēng)險(xiǎn)使得在使用Phospho-soda時(shí)有必要進(jìn)行直接的醫(yī)療監(jiān)測(cè)。腸道清洗的另一個(gè)途徑是直立性灌腸(orthostatic intestinal lavage)，即直 接飲用或用鼻飼導(dǎo)管灌進(jìn)大體積電解質(zhì)溶液。這些灌洗劑也被稱為灌腸液。攝取這些溶液 引起體積誘導(dǎo)(volume-induced)的腹瀉從而清洗了腸道。此法通?？煊趥鹘y(tǒng)方法。早期 灌腸液的主要組成成分是氯化鈉。然而，這些基于鹽的灌腸液的很大一部分被病人腸道吸 收并進(jìn)入血液流通，導(dǎo)致血管內(nèi)體積劇烈增加，這已在一些病人中造成嚴(yán)重問題。1980年，Davis及其合作者報(bào)道，他們開發(fā)了一種灌腸液，他們描述稱是只導(dǎo) 致很少水或電解制質(zhì)的吸收或分泌(Davis G. R. et al.，Gastroenterology，1980，78， 991-995)。此溶液包括硫酸鈉和聚乙二醇。腸道對(duì)硫酸根離子吸收很少。結(jié)果，當(dāng)硫酸根 離子而非氯離子或碳酸根離子作為灌腸液的主要的陰離子時(shí)，鈉的吸收會(huì)顯著減少。除 了硫酸鈉(40. OmM, 5. 68g/l)，Davis等描述的溶液還包括氯化鈉(25mM, 1. 463g/l)，氯化 鉀(10mM，0. 745g/l)，碳酸氫鈉(20mM，1. 680g/l)，聚乙二醇(PEG 4000 “carbowax”，64g/
41)和水。該溶液用量為4升。此溶液對(duì)胃腸道清洗有效，被商品化并命名為GoLYTELY (Braintree Laboratories Inc, Braintree,Massachusetts, U. S. A.)。商業(yè)化的 GoLYTELY
組合物也稱為Klean Prep , 1996年8月批準(zhǔn)上市，以可配成4升溶液的干粉形式供應(yīng)，其組 分為硫酸鈉(40. OmM, 5. 685g/l)，氯化鈉(25mM，1. 464g/l)，氯化鉀(10mM，0. 743g/l)，碳酸 氫鈉(20mM，1.685g/l)，聚乙二醇PEG 3350(59g/l)。GoLYTELY也以水溶液形式供應(yīng)。GoLYTELY溶液雖有效，但同時(shí)鹽味很重，相反地影響了病人的接受性。一般的情況 下該組合物溶在4升或更大體積的水中，并且重要的是用完整個(gè)體積，這樣大體積的溶液 也影響了病人的接受性。隨后，F(xiàn)ordtran等(W087/00754)開發(fā)了一種減少硫酸鈉的溶液(RSS)，不含硫 酸鈉但含較高濃度的聚乙二醇(75到300g/l)。專利W087/00754中公開的所選溶液組分 包括聚乙二醇 PEG 3350(120g/l)，碳酸氫鈉(20mM，1. 68g/l)，氯化鉀(10mM，0. 74g/l)，氯 化鈉(25mM，1. 46g/l)，用量也為4升。一個(gè)與專利W087/00754公開的所選溶液組分相似 的名為nulytely (原名為 NuLYTELY-RSS)的產(chǎn)品被 Braintree Laboratories Inc 公 司(Braintree，Massachusetts, U.S.A.)開發(fā)。NuLYTELY 組合物組分包括聚乙二醇 PEG 3350 (105g/l)，碳酸氫鈉(1. 43g/l)，氯化鉀(0. 37g/l)，氯化鈉(2. 80g/l)，以配制4升劑 量的干粉供應(yīng)。GoLYTELY和NuLYTELY雖然在臨床中腸的清洗上都有效，但必須以大體積 應(yīng)用，通常為4升。攝入這樣體積的灌腸液通常使病人身體感覺不適，對(duì)一些病人甚至不可 能。可能導(dǎo)致嘔吐，也耗時(shí)。盡管NuLYTELY中已無硫酸鈉，GoLYTELY和NuLYTELY都有令 人不快的鹽味，這加劇了病人的不可接受性，特別是在沒有醫(yī)護(hù)看護(hù)的情況下。專利WO 89/05659(Borody)介紹了一種直立性灌腸液，由聚乙二醇，電解質(zhì)及 0. 25到50g/l抗壞血酸(維生素C)或其鹽所組成。據(jù)稱抗壞血酸或其鹽的使用可使所需溶 液的體積減到3升或更小。盡管約3克抗壞血酸可能被腸道吸收(Hornig，D. et al.，Int. J. Vit. Nutr. Res.，1980，50，309)，專利WO 89/05659報(bào)道更多的抗壞血酸有致瀉作用，并 且能抑制細(xì)菌產(chǎn)氣和繁殖。據(jù)稱抗壞血酸因其宜人的酸味掩蓋了令人作嘔的鹽咸聚乙二醇 溶液的味道，從而有利于灌腸溶液的攝入。Borody所公開的溶液由濃度為30_60g/l聚乙二醇(最好選擇PEG 3350或PEG 4000)和無機(jī)電解質(zhì)(氯化鈉，氯化鉀，碳酸氫鈉和硫酸鈉)。在任一所給溶液中，PEG的量 要調(diào)整變化以使溶液的滲透壓約為289mOSmol/l (即等滲)。一種溶液的滲透壓可用傳統(tǒng)的 實(shí)驗(yàn)室技術(shù)測(cè)定。也可以憑溶液的組分來計(jì)算其滲透壓。滲透壓計(jì)算隨后詳細(xì)介紹。Borody所給出的商品名為GLYCOPREP C(Pharmatel)的產(chǎn)品組分在澳大利亞已面 市十余年。GLYCOPREP C組合物干粉的組成成分為PEG 3350 (53g/l)，氯化鈉(2. 63g/l)，氯 化鉀(0. 743g/l)，硫酸鈉(5. 6g/l)，抗壞血酸(6g/l)，L- α -天(門)冬氨酰-L苯丙氨酸 甲酯(0. 360g/l)，檸檬酸(0. 900g/l)，檸檬調(diào)味劑(0. 090g/l)。一般用量為3升。盡管添加抗壞血酸有助于腸道的準(zhǔn)備，但這種準(zhǔn)備還是必須攝入約3升溶液。攝 入這樣體積的灌腸液通常仍然使病人身體感覺不適，或者，對(duì)一些病人甚至仍然不可能?？?能導(dǎo)致嘔吐，也耗時(shí)。因而仍然有必要開發(fā)具有宜人口味且體積小的有效灌腸溶液。許多手術(shù)和診斷過程開始前清腸都很重要，包括結(jié)腸鏡檢查、鋇劑灌注檢查、S狀 結(jié)腸鏡檢查和腸部手術(shù)。如果病人在到醫(yī)院手術(shù)或診斷前能在無須醫(yī)護(hù)監(jiān)測(cè)的情況下在家 中自己預(yù)先清腸那是令人滿意的情況。因此要得到滿意的清腸效果，病人在無醫(yī)護(hù)監(jiān)測(cè)的情況下對(duì)灌腸液的接受性好就很重要。前述產(chǎn)品的組分總結(jié)于表1。表中所指劑量為配1升水溶液所需劑量。所計(jì)算得 到的溶液的滲透壓(mOsmol/1)和推薦用量(升)也在該表給出。表1 先前技術(shù)的結(jié)腸清洗處理的組成

發(fā)明內(nèi)容
一個(gè)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是當(dāng)洗腸的溶液中含有堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、抗壞血 酸和(或)其鹽類、較高濃度的PEG，以及可選擇成分其他電解質(zhì)時(shí)，以小體積使用也能有效 清腸，并且口感好。由本發(fā)明中的成分組成的清腸液以約兩升體積的量使用就達(dá)到了滿意 的清腸效果。而傳統(tǒng)的洗腸溶液用量在3到4升。已經(jīng)知道含有PEG的溶液是通過PEG造成電解質(zhì)吸收障礙從而達(dá)到致瀉效果。然 而，令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是當(dāng)洗腸的溶液中含有堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、抗壞血酸和(或) 其鹽類、較高濃度的PEG，以及可選擇成分其他電解質(zhì)時(shí)，具有很強(qiáng)的清洗凈化作用。因此發(fā) 現(xiàn)只需要小體積的溶液，而且溶液口感也好。當(dāng)洗腸液用量達(dá)到約2升時(shí)就能達(dá)到作結(jié)腸 鏡檢查所需的滿意清腸效果。本發(fā)明提供組合物的干粉，配為水溶液使用。配制每升溶液的干粉成分如下a) 80到150克聚乙二醇；b) 3到20克抗壞血酸，一種或幾種抗壞血酸的鹽類或抗壞血酸與一種或幾種其鹽 類的混合物；c) 1到15克的一種堿金屬或堿土金屬硫酸鹽，或堿金屬與堿土金屬硫酸鹽的混合 物；d)為可選擇組分，從氯化鈉、氯化鉀和碳酸氫鈉中選一種或幾種電解質(zhì)；由這些組分配成的一升水溶液的滲透壓在300到700m0smol/l.本發(fā)明也提供由上述濃度各組分干粉配制的水溶液洗腸液，其滲透壓在上述滲透 壓范圍內(nèi)，體積為0.5升到5升。本發(fā)明的溶液不是等滲液，即與腸血管內(nèi)血液的滲透壓不同。然而該溶液接近等 滲，即病人排泄的溶液與攝入的液體離子含量接近。因此，病人血液中離子水平的凈電荷沒
有變化。一種溶液的滲透壓是溶于該溶液中不可透過的離子的數(shù)量。對(duì)于那些在溶液中以 一個(gè)完整單位存在的物質(zhì)(如中性有機(jī)分子)，其滲透壓與該溶液摩爾濃度基本一致。對(duì)于
6那些溶解后解離的物質(zhì)(如離子性鹽)，其滲透壓是溶解解離后各種離子摩爾濃度的和。一種溶液的滲透壓可以用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)測(cè)定。也可根據(jù)溶液的各已知組分計(jì) 算。例如，GoLytely溶液的滲透壓可以如下計(jì)算PEG :60g, MW = 3350，溶解后呈一種組分，其滲透壓貢獻(xiàn)=60/3350*1= 18. OmOsmo 1/1Na2SO4 5. Ig,漏=142，溶解后呈三種組分，其滲透壓貢獻(xiàn)=5.7/142*3 = 120. 4m0smol/lNaHCO3 :1. 93g，MW = 84，溶解后呈二種組分，其滲透壓貢獻(xiàn)=1.93/84*2 = 46. OmOsmo 1/1NaCl 1. 46g，MW = 58. 5，溶解后呈二種組分，其滲透壓貢獻(xiàn)=1.46/58. 5*2 = 50. OmOsmo 1/1KCl 0. 75g，漏=74. 5，溶解后呈二種組分，其滲透壓貢獻(xiàn)=0.75/74. 5*2 = 20. ImOsmo 1/1總滲透壓=255m0smol/l在一些情況下，計(jì)算得到的滲透壓與測(cè)定的滲透壓不符。造成這種情況的原因有 多種，主要是溶液中實(shí)際自由解離的離子或分子總數(shù)與按理想情況計(jì)算得到的數(shù)量不一致 有關(guān)。例如，當(dāng)有幾種成分時(shí)，它們可能聚集，使得自由溶解的種類低于計(jì)算值。再一個(gè)例 子是，因?yàn)槿芤篜H的關(guān)系，有機(jī)酸和堿可能不完全解離或者連在一起。前面已介紹了一種PEG濃度大于100g/l的洗腸液(NuLYTELY)。通常認(rèn)為該溶液 必須等滲，即與腸道血管血液的滲透壓相同。因此伴隨高濃度PEG的是低濃度的電解質(zhì)，以 使洗腸液等滲。例如，NuLYTELY中就不含硫酸鈉。令人吃驚的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)使洗腸液等滲 并無必要。甚至高滲的洗腸液比前述等滲的產(chǎn)品更有效。此高滲洗腸液的組分為，PEG、堿 金屬或堿上金屬的硫酸鹽或它們的混合物、電解質(zhì)、抗壞血酸和(或)其一種或幾種鹽類。在健康的志愿者中使用本發(fā)明的兩升高滲洗腸液與使用無硫酸鈉和抗壞血酸但 其他組分相同(即含相同濃度PEG，碳酸氫鈉，氯化鈉和氯化鉀)的等滲洗腸液相比，可增加 50%的排糞重量和體積。未觀察到其他副作用。也發(fā)現(xiàn)這樣體積的本發(fā)明的高滲洗腸液比 以前含低濃度硫酸鈉的等滲產(chǎn)品更有效。本發(fā)明的洗腸液的滲透壓，較好的是330m0smOl/l或更大，到350m0smOl/l或更大 更好，到400m0Smol/l或更大更好，比如達(dá)到460m0smOl/l或更大。本發(fā)明的洗腸液的滲 透壓比較好的是到600m0smol/l或更小，到550m0smol/l或更小更好，到500m0smol/l或 更小更好，比如達(dá)到470m0smol/l或更小。比如，滲透壓的范圍低限可從330,350,400和 460m0smol/l中選，高限可獨(dú)立地從600，550，500和470m0smol/l中選。盡管以前認(rèn)為洗腸液等滲是必要的，也花了很大力氣達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。但現(xiàn)在驚人 的發(fā)現(xiàn)是，高滲不僅安全，而且比以前的產(chǎn)品更有效，病人攝入小體積也更不容易嘔吐。當(dāng) 高滲是由PEG引起時(shí)，PEG高濃度和增加的滲透壓兩重效果使清洗速度更快，減少了副作用 甚至更安全。從排出物體積測(cè)量我們發(fā)現(xiàn)這兩重效果是協(xié)同的。用于本發(fā)明的PEG組分的平均分子量較好地是2000或更大，再好是2500或更大。 PEG平均分子量為4500或更低為好。例如用PEG3350或PEG4000?？蛇x擇的是，用于本發(fā) 明的PEG可以是兩種或多種不同的PEG種類。本發(fā)明中PEG含量每升90克或更大為好，最
7好每升100克或更多。其含量為每升250克或更低為好，為150克或更低更好，為140克或 更低更好，最好為125克每升或更低。例如，本發(fā)明中的PEG組分濃度范圍低限為90或100 克每升，高限可分別為350、250、150、或125克每升。比如本發(fā)明中PEG組分可為100或125
克每升，最好是100克每升。本發(fā)明的腸道清洗組合物中堿金屬或堿土金屬硫酸鹽或它們的混合物的量為每 升2克或更多為好，3克或更多更好，最好5克或更多。但以10克每升或更低為好，9克或 更低更好，最好為7. 5克或更低。例如，堿金屬或堿土金屬硫酸鹽或它們的混合物量的范圍 的低限可從2、3或5克每升中選，高限可獨(dú)立地從10、9或7. 5克每升中選。比如堿金屬或 堿土金屬硫酸鹽或它們的混合物的量以每升5克或7. 5克為好，最好是7. 5克每升。堿金屬或堿土金屬可以是鈉、鎂或鈣。通常選用鈉，鎂和鈣也可以用。本發(fā)明的組合物中最好有氯化鈉。氯化鈉的量為每升0. 5克或更多為好，1克或更 多更好，最好2克或更多。但以7克每升或更低為好，5克或更低更好，最好為4克或更低。 例如，氯化鈉量的范圍的低限可從0. 5、1或2克每升中選，高限可獨(dú)立地從7、5或4克每升 中選。本發(fā)明的組合物中最好有氯化鉀。氯化鉀的量為每升0. 2克或更多為好，0. 5克或 更多更好，最好0. 7克或更多。但以4克每升或更低為好，2克或更低更好，最好為1. 3克或 更低。例如，氯化鉀量的范圍的低限可從0. 2、0. 5或0.7克每升中選，高限可獨(dú)立地從4、25 或1.3克每升中選。本發(fā)明的組合物中可以有碳酸氫鈉。在往含有碳酸氫鈉和抗壞血酸的組合物中加 水時(shí)，由于碳酸氫鈉和酸反應(yīng)，碳酸氫根離子通常會(huì)被破壞，同時(shí)伴隨放出CO2氣體。如干 粉組合物中有微量的濕氣時(shí)，如空氣中的潮氣，也會(huì)發(fā)生這樣的反應(yīng)。碳酸氫鈉和抗壞血酸 粉劑的這種反應(yīng)可以通過用抗壞血酸包衣片來避免，也可將干粉組合物分為兩個(gè)獨(dú)立包裝 以使碳酸氫鈉和抗壞血酸不直接接觸。本發(fā)明組合物組分中“抗壞血酸鹽”指抗壞血酸、一種或幾種抗壞血酸鹽，或它們 的混合物。本發(fā)明的組合物中抗壞血酸鹽的量每升溶液在3到20克之間?？箟难猁}的 量為每升4克或更多為好，5克或更多更好。但以15克每升或更低為好，10克或更低更好。 例如，抗壞血酸鹽量的范圍可以是，其下限為4或5克每升，其上限可以分別是15或10克 每升。比如抗壞血酸鹽的量應(yīng)為每升5到10克，如5克或10克每升?？箟难猁}以其堿金屬或堿土金屬鹽為好，如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸 鎂或抗壞血酸鈣。更好是抗壞血酸鈉鹽?？箟难猁}組分以抗壞血酸和其一種或數(shù)中鹽的 混合物為好。其中抗壞血酸與其鹽類的比例在1 9到9 1的范圍為好?？箟难峄蚱?鹽類可使用水合物。如果用水合物，上述抗壞血酸或其鹽類的重量或重量比應(yīng)當(dāng)不計(jì)水合 的水分子的質(zhì)量。抗壞血酸與其鹽類的重量比以2 8到8 2為好，以3 7到7 3 更好，最好是4 6到6 4，例如4. 7 5.9。之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血液碳酸氫根離子水平在用不含平衡數(shù)量碳酸氫鹽但含0. 9%鹽或 7. 2%甘露醇的洗腸液洗腸后會(huì)下降。血漿碳酸氫鹽水平的下降會(huì)引發(fā)血液pH值降低(酸 中毒)，從而減弱血液對(duì)二氧化碳的運(yùn)輸能力，這樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。酸毒癥可能導(dǎo) 致虛弱、失去方向感、昏迷甚至死亡。然而本發(fā)明發(fā)現(xiàn)血液碳酸氫鹽的降低可通過組合物中 的抗壞血酸或一至數(shù)種抗壞血酸鹽類的使用而減輕?？箟难猁}的使用有助于增加溶液的滲透承載力，有助于保持碳酸氫鹽的水平。這也是本發(fā)明組合物的另一優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的組合物最好經(jīng)過調(diào)味。所用調(diào)味劑應(yīng)當(dāng)能掩蓋成味，稍甜但不過甜， 而且要穩(wěn)定。調(diào)味劑使溶液口感好，使病人容易接受。優(yōu)先考慮的調(diào)味劑包括檸檬味類 如 UngererLemon(Ungerer 有限公司有賣，Sealand Road，Chester，England CHl 4LP)， 草莓味如UngererStrawberry,葡萄味如Ungerer葡萄調(diào)味粉，黑醋梨味如Ungerer Blackcurrant，菠蘿味如 IEF (International Flavours and Fragrances)菠蘿調(diào)味粉，香 草 / 檸檬和酸橙味如 IEF VanillajGivaudin Roure Lemon 和 Lime Flavtlok.更多的調(diào) 味劑可從 International Flavors andFragrances Inc.公司(Duddery Hill，Haverhill， Suffolk，CB98LG，England)，Ungerer & Company 公司(Sealand Road，Chester，England CHl $LP)或 Firmenich 公司(Firmenich UK Ltd. ， HayesRoad， Southal1, Middlesex UB25NN)買到。比較受歡迎的調(diào)味劑是檸檬味、獼猴桃味、草莓味和葡萄味，最受歡迎的是檸 檬味。本發(fā)明的組合物含有甜味劑為好。但不宜用食用糖，因?yàn)橄蚰c道運(yùn)送的未消化食 糖給細(xì)菌提供了培養(yǎng)基質(zhì)。這些糖可能被細(xì)菌代謝生成爆炸性氣體如氫氣和甲烷。當(dāng)結(jié)腸 鏡檢查或其他處理時(shí)要用到電子器材，這些氣體的存在會(huì)很危險(xiǎn)。優(yōu)先考慮的甜味劑包括 阿斯巴甜、乙酰舒泛K和糖精，或者它們的混合物。檸檬酸也可以用來增強(qiáng)味道。本發(fā)明組合物中抗壞血酸和(或)其鹽類干粉可為包衣型。包衣有助于抗壞血酸 及其鹽類的穩(wěn)定性。否則如前所述，在有濕氣存在時(shí)抗壞血酸及其鹽類穩(wěn)定性很差。據(jù)本發(fā)明制作的干組合物可以是粉狀、顆?；蚱渌m宜的物理形態(tài)。本發(fā)明的干 組合物可以以單位劑量提供，如以小袋包裝。比較好的是干粉組合物分為兩部分或更多的 包裝，這樣抗壞血酸及其鹽類可以與其他成分分開包裝。比如，第一部分含單位劑量的含聚 乙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、甜味劑和調(diào)味劑可以一袋包裝，第二部分含單位劑量的抗 壞血酸及其鈉鹽可以一袋包裝。本發(fā)明的組合物也可以成水溶液形式提供。比如在一個(gè)或多個(gè)容器中，各含0. 5 或1升溶液。本發(fā)明也提供了一種為哺乳動(dòng)物洗腸的方法，是使其口服洗腸液，該溶液每升含 如下成分a) 80到150克聚乙二醇；b)3到20克的抗壞血酸、一種或幾種抗壞血酸鹽，或抗壞血酸與其一到數(shù)種鹽的 混合物；c) 1到15克一到數(shù)種堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽或它們的混合物；d)可選擇地，從氯化鈉、氯化鉀及碳酸氫鈉中選擇的一到數(shù)種電解質(zhì)。這些成分的選擇要使洗腸液的滲透壓在300到700m0Smol/l范圍內(nèi)，對(duì)一個(gè)成人 的用量在1. 5升到3升，對(duì)其他非成人的哺乳動(dòng)物按此成比例使用。本發(fā)明的溶液的具體用量還根據(jù)病人具體情況確定。例如，對(duì)小孩應(yīng)用較小的體 積而對(duì)那些腸道通過時(shí)間長的病人應(yīng)用較大體積。本發(fā)明的方法可用于腸道、直腸、肛門或腹腔其他部位診斷、治療或手術(shù)之前的腸 道清洗。診斷或手術(shù)的項(xiàng)目，包括例如結(jié)腸鏡檢查、鋇劑灌注檢查、S狀結(jié)腸鏡檢查或腸部 手術(shù)等。
本發(fā)明的方法還可用于急性胃腸道感染，如細(xì)菌或病毒性腸胃炎。在這些治療中 應(yīng)用的目的是使感染的腸道排出糞便，讓病人少吸收毒素，使得瀉痢、中毒、厭食、反胃或嘔 吐的時(shí)間縮短。在發(fā)生瀉痢、痙攣和不適時(shí)用瀉劑清除腸道感染部位的不利腸道菌群，使感 染的時(shí)間縮短。一般地，溶液的全部體積應(yīng)在1到4小時(shí)用完。這1到4小時(shí)施藥可以是連續(xù)的 也可是間斷的。間斷施藥的方法中，一部分，通常是約一半的溶液可在診斷、治療或手術(shù)過 程開始進(jìn)行前的一天晚上用，剩下的一半在進(jìn)行當(dāng)天使用。根據(jù)本發(fā)明，按上述發(fā)明的方法使用的組合物應(yīng)當(dāng)有上面所述的特點(diǎn)。該發(fā)明進(jìn)一步提供了用來與水混合的干性組合物，配制一升溶液包含如下成分-30到150克聚乙二醇-3到20克抗壞血酸及一或數(shù)種抗壞血酸的鹽類-可選擇的有，從氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉和堿金屬或堿土金屬硫酸鹽中選擇一 到數(shù)種電介質(zhì)。本發(fā)明還提供由上述干粉配制的溶液。令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)一種洗腸溶液中含有抗壞血酸和一到數(shù)種抗壞血酸鹽類時(shí) 比不含這些物質(zhì)有更小的副作用。而且，含有抗壞血酸及其一到數(shù)種抗壞血酸鹽類的洗腸 液比不含這些物質(zhì)的洗腸液更有效。含有抗壞血酸鹽類但是不含抗壞血酸的洗腸液比同時(shí) 含有抗壞血酸和一種或多種抗壞血酸鹽的洗腸液效果差。當(dāng)使用僅含抗壞血酸的洗腸液時(shí)，血液中的碳酸氫根離子和其他的離子會(huì)下降。 一到數(shù)種抗壞血酸鹽類的使用增加了溶液的滲透壓負(fù)荷，有利于血液碳酸氫根的水平保 持。用含有抗壞血酸及其一到數(shù)種抗壞血酸鹽類的組合物，大大減少了血液中碳酸氫根離 子的降低。任何合適的抗壞血酸鹽類都可以使用，但最好使用堿金屬和堿土金屬的抗壞血酸 鹽類。例如，抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂和抗壞血酸鈣?？箟难猁}最好是使用 抗壞血酸鈉。比較好的是，抗壞血酸和其鹽類的重量比范圍在1 9到9 1之間?？箟难?或其鹽類在實(shí)際運(yùn)用中可以以水合物的形式來提供。如果用水合物，上述抗壞血酸或其鹽 類的重量或重量比應(yīng)當(dāng)不計(jì)水合的水分子的質(zhì)量?？箟难崤c其鹽類的重量比以28到 8 2為好，以3 7到7 3更好，最好是4 6到6 4，例如4. 7 5.9。比較好的是，本發(fā)明的組合物中，除含有抗壞血酸及其鹽類外，還含有從氯化鈉、 氯化鉀、碳酸氫鈉和硫酸鈉中選擇的一到數(shù)種電介質(zhì)。最好含有硫酸鈉。如上所述的本發(fā)明的組合物，可以以水溶液的形式提供，或以與水溶液相配制干 粉提供。以干粉提供時(shí)，抗壞血酸及其鹽類可以是包衣的。包衣的形式有助于保持抗壞血 酸及其鹽類的穩(wěn)定性。否則，在有濕氣存在的情況下，抗壞血酸及其鹽類的穩(wěn)定性較差。干粉可以以一個(gè)單位劑量的形式提供，比如一袋。比較好的是干粉組合物分為兩 部分或更多的包裝，這樣抗壞血酸及其鹽類可以與其他成分分開包裝。比如，單位劑量的第 一部分，即第一袋含聚乙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、甜味劑和調(diào)味劑，第二袋含單位劑 量的抗壞血酸及其鈉鹽可以一袋包裝。本發(fā)明也提供了一種為哺乳動(dòng)物洗腸的方法，是使其口服洗腸液，該溶液每升含
10如下成分-30到150克聚乙二醇；-3到20克抗壞血酸與其一到數(shù)種鹽的混合物；_可選擇地，從氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽中選擇的一 到數(shù)種電解質(zhì)。 對(duì)一個(gè)成人的用量在1. 5升到4升，對(duì)其他非成人的哺乳動(dòng)物按此成比例使用。本 發(fā)明的溶液的具體用量還根據(jù)病人具體情況確定。例如，對(duì)小孩應(yīng)用較小的體積而對(duì)那些 腸道通過時(shí)間長的病人應(yīng)用較大體積。本發(fā)明的方法可用于腸道、直腸、肛門或腹腔其他部位診斷、治療或手術(shù)之前的腸 道清洗。診斷或手術(shù)的項(xiàng)目，包括例如結(jié)腸鏡檢查、鋇劑灌注檢查、S狀結(jié)腸鏡檢查或腸部 手術(shù)等。本發(fā)明的方法還可用于急性胃腸道感染，如細(xì)菌或病毒性腸胃炎。最好地，全部體積的液體在1到4小時(shí)用完。這1到4小時(shí)施藥可以是連續(xù)的也 可是間斷的。一種施藥的方法中，約一半的溶液在診斷、治療或手術(shù)過程開始進(jìn)行前的一天 晚上用，剩下的一半在進(jìn)行當(dāng)天使用。根據(jù)本發(fā)明中的組合物含有抗壞血酸及其鹽類的事實(shí)，按上述發(fā)明的方法使用的 含有抗壞血酸及其鹽類組合物具有上面所述的特點(diǎn)。本發(fā)明還提供了一種用PEG來制備哺乳動(dòng)物洗腸溶液并按如下方式依次按步驟 使用的方法a)在、時(shí)間段內(nèi)攝入0. 5到3. 0升含PEG的洗腸液(體積Vpeg)，b)在t2時(shí)間段內(nèi)攝入0. 3到2. 0升的清溶液(體積Vrf)。本發(fā)明還提供了一種由如下連續(xù)步驟由口攝入對(duì)哺乳動(dòng)物洗腸的方法a)在、時(shí)間段內(nèi)攝入0. 5到最多3. 0升含PEG的洗腸液(體積Vpeg)，b)在t2時(shí)間段內(nèi)攝入0. 3到最多2. 0升的清溶液(體積Vrf)。、不超過兩小時(shí)為好，不超過1.5小時(shí)更好，典型的是約1小時(shí)。、大于15分鐘 為好，大于30分鐘更好。類似地，t2不超過兩小時(shí)為好，不超過1. 5小時(shí)更好，典型的是約 1小時(shí)，t2大于15分鐘為好，大于30分鐘更好。Vpeg為500ml或更大為好，更好是800ml或更大。Vpk為2000ml或更小為好，為 1500ml或更小更好。比如Vpeg為約1000ml。Vcf為300ml或更大為好，更好是400ml或更 大。Vcf為1500ml或更小為好，為IOOOml或更小更好。比如Vcf為約500ml。在應(yīng)用中，在 臨床監(jiān)測(cè)下，應(yīng)當(dāng)?shù)脚疟阕兦宀辉俸泄腆w物質(zhì)后再給清溶液。用本發(fā)明的方案，令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是相比于只用到洗腸液的普通方法，本方法所 搜集到的排泄物增加。本發(fā)明迎來了一個(gè)新時(shí)代的開始，病人使用含有PEG和其他電解質(zhì) 的高滲溶液意味著還必須喝下附加水分來提供直立性灌腸的動(dòng)力。所必需喝下的含活性成 分的溶液體積的顯著減少，病人就可以接著喝自己所愿意選擇的任何液體，包括水、檸檬水寸。本發(fā)明人認(rèn)為攝入的總滲透壓負(fù)荷對(duì)決定清腸作用的成功與否很重要。用本發(fā)明 的方案，有可能在較短時(shí)間內(nèi)攝入所要求的滲透壓負(fù)荷從而使清洗作用開始的更快。清溶液的使用使通過直接對(duì)排泄物的目測(cè)檢查來評(píng)估洗腸的進(jìn)程和終點(diǎn)得以實(shí) 現(xiàn)。當(dāng)排泄物變清后病人就不必再攝取溶液。清溶液可以是任何不防礙檢查腸排出物的溶
11液。一般說，清容液應(yīng)為基于水的飲料，包括像水、檸檬水、可樂飲料、興奮性飲料、清的果汁 甚至含低度酒的飲料如啤酒。清溶液以不含微量或任何膳食纖維為好，因?yàn)閾?jù)本發(fā)明的結(jié) 果這些纖維影響腸道的清洗。因此，果汁如桔子、獼猴桃汁或其他壓榨果汁用前應(yīng)當(dāng)過濾。 清亮的興奮性果汁如酸橙興奮性果汁一般是合適的。考慮到避免飲料中含糖的要求來減少 腸內(nèi)爆炸性氫或甲烷濃度增大的危險(xiǎn)，不含糖或含糖量低的低熱飲料是特別合適的，像那 些供糖尿病病人使用的液體飲料如低糖顆粒(RTM)、低糖檸檬水、低糖碳酸飲料或低糖興奮 性飲料。通常說來，所用洗腸溶液體積越大，所收集的排泄物質(zhì)量也越大。如介紹以前相關(guān) 產(chǎn)品時(shí)提到的，一般在3到4個(gè)小時(shí)內(nèi)使用4升洗腸液。洗腸液通常有令人不適的口味，使 得許多病人攝入通常所要求的大量的洗腸液有困難。據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面的結(jié)果發(fā)現(xiàn)高 效洗腸可以通過先使用體積小于以前產(chǎn)品所要求的體積的洗腸液，再施以清溶液達(dá)到。此法所適用的洗腸液包括特別是本發(fā)明前面描述的洗腸液。因?yàn)椴∪吮仨殧z入的洗腸液的體積小于以前的產(chǎn)品，病人的接受性增加了。相對(duì) 于攝入洗腸液體積為(vPEe+v。f)，而所含組合物的量相同的其它洗腸液而言，本發(fā)明的效果 令人吃驚的是并沒有減少。水本身不是一個(gè)有活性的洗腸液，它在腸內(nèi)通常是會(huì)被吸收的。 在對(duì)腸，結(jié)腸、肛門或者腹部其他部位進(jìn)行診斷、治療后者手術(shù)之前，最好先洗腸。這些診斷 或者手術(shù)包括結(jié)腸鏡檢查、鋇劑灌注檢查、S型結(jié)腸鏡檢查或者腸部手術(shù)。作為本發(fā)明兩個(gè)步驟的一個(gè)變體，這里提供了用PEG制作洗腸的藥物的連續(xù)步 驟a)在時(shí)間段、內(nèi)，第一次使用0. 3到3升的含有PEG的洗腸液(體積Vpeg)。b)在時(shí)間段t2內(nèi)，使用0. 3到2升清溶液(體積Vcf)。c)在時(shí)間段t3內(nèi)，第二次使用0. 5到3升的含有PEG的洗腸液(體積V2PEe)。本發(fā)明還提供了一個(gè)按如下連續(xù)步驟實(shí)施的洗腸方案a)在時(shí)間段、內(nèi)，第一次使用0. 5到3. 0升的含有PEG的洗腸液(體積VPEe)。b)在時(shí)間段t2內(nèi)，使用0. 3到2. 0升清溶液(體積Vcf)。c)在時(shí)間段t3內(nèi)，第二次使用0. 5到3. 0升的含有PEG的洗腸液(體積V2PEe)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，與一次使用全部體積(VPEe+V2PE(;)洗腸液的方法相比，相同體積的洗 腸液分兩次劑量使用，期間攝入一定體積的水的方法的洗腸效果更好。Vpeg為500ml或更大為好，為800ml或更大更好。Vpk為2000ml或小于2000ml為 好，為1500ml或小于1500ml更好。比如Vpeg為約1000ml, V2PEG為500ml或更大為好，為 800ml或更大更好。V2peg為2000ml或小于2000ml為好，為1500ml或小于1500ml更好。例 如V2peg為約1000ml。Vcf為300ml或更大為好，為400ml或更大為好。Vcf為1500ml或小 于1500ml更好，為IOOOml或小于IOOOml更好。例如Vcf為約500ml。、為15分鐘或更長為好，為30分鐘或更長更好。、為2小時(shí)或小于2小時(shí)為好， 為1.5小時(shí)或更短更好。典型的、為約1小時(shí)。類似的，、為15分鐘或更長為好，為30 分鐘或更長更好。t2為2小時(shí)或小于2小時(shí)為好，為1. 5小時(shí)或更短更好。典型的t2為約 1小時(shí)。t3為15分鐘或更長為好，為30分鐘或更長更好。t3為2小時(shí)或小于2小時(shí)為好， 為1. 5小時(shí)或更短更好。典型的t3為約1小時(shí)。比較好的是，施用第二次洗腸液以后，接著在t4時(shí)間段內(nèi)再使用一次清溶液(V2cf)。V2cf為500ml或更大為好，為800ml或更大更好。為2000ml或小于2000ml為好， 為1500ml或小于1500ml更好。比如V2cf為約1000ml。在臨床實(shí)踐中，清溶液要一直使用 到排糞變清，不再含有任何固體物質(zhì)為止。t4為30分鐘或更長更好，為1小時(shí)或更長更好。 t4為3小時(shí)或小于3小時(shí)為好，為2. 5小時(shí)或小于2. 5小時(shí)更好，典型的t4約為2小時(shí)。隨著本發(fā)明中使用清溶液的步驟的增加，排出物的體積也顯著增加。病人對(duì)這種 療法的接受性液增加了。在對(duì)9個(gè)志愿者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，8人更愿意用洗腸液被中間使用一 次水溶液而分兩次用的方法，而非一次大體積使用洗腸液的方法。適合于本發(fā)明方法的洗腸液包括特別是本發(fā)明上面描述的組合物。組合物可以按兩部分或更多的部分來提供，比如，第一部分為做第一次含有PEG 的洗腸液的劑量，第二部分為做第二次含有PEG的洗腸液的劑量。比較好的是，一部分或兩 部分都含有抗壞血酸和(或)抗壞血酸及其鈉鹽。最好兩部分都為單位劑量。例如，裝在在 一只袋子或其他容器里，這樣安排時(shí)，抗壞血酸或其鹽類最好與其他成分分開包裝。例如第 一個(gè)包裝袋里，可以含聚乙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、甜味劑和調(diào)味劑。第二個(gè)包裝袋 里可以為抗壞血酸和抗壞血酸鈉。這兩袋用作配制第一次洗腸的溶液。第三袋可以包含聚 乙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、甜味劑和調(diào)味劑。第四袋可以為抗壞血酸和抗壞血酸鈉， 后兩袋可以用作配制第二次洗腸液。為本發(fā)明的組合物提供的各種含兩部分或更多部分變體系統(tǒng)通常含有一個(gè)單位 劑量的組合物。一個(gè)單位劑量通常是適宜于配制一定體積溶液的干粉組合物。這個(gè)體積是 任何合適的體積。例如，在上面所描述的兩部或多步使用的方案中，一個(gè)單位劑量可以是適 宜于配制一個(gè)洗腸步驟所需使用溶液總體積的劑量。可選擇地，一個(gè)單位劑量也可以是適 宜于配置到一定體積，比如1升洗腸液所需要的劑量。對(duì)病人比較方便的做法是，這些干粉以一套的形式提供，比如在一個(gè)盒子里包括 所需的組合物和使用說明。這些組合物最好以如上所述的配置一個(gè)單位劑量的形式提供。本發(fā)明還提供一種用含有抗壞血酸和(或)其一或數(shù)種鹽類、堿金屬或堿土金屬 的硫酸鹽、一個(gè)較高濃度的PEG，可選擇的還可以包含其他電解質(zhì)來治療便秘、腸脹氣、連續(xù) 痙攣癥狀或直腸炎癥。PEG每天的使用劑量(分次使用)為200克或更多，最好是多于200 克每天，多于300克更好。PEG可以以固體的形式提供，溶解到液態(tài)介質(zhì)，每天用一到四次， 較好的是一到兩次。每天的使用次數(shù)依據(jù)便秘的嚴(yán)重程度而定。三期臨床試驗(yàn)表明，在效率、安全性和病人的接受性方面，本發(fā)明的組合物 (NRL994)與含有聚乙二醇+電解質(zhì)(PEG+E)的組合物Klean-Prep (也叫GoLYTELY)和 含有磷酸鈉的溶液(NaP，也叫FLEETS)相比，與PEG+E和NaP效果相當(dāng)，見實(shí)施例六。另外，本發(fā)明的組合物因其改進(jìn)了 口味和需攝入體積小，其病人接受性好于 PEG+E。還有，NRL994在風(fēng)險(xiǎn)因素更大(醫(yī)院病人)的病人群體中與PEG+E的安全性相仿。 再有，與NaP比較表明，本發(fā)明的組合物因臨床上無顯著的電解質(zhì)變化和紊亂而安全指標(biāo) 有所改進(jìn)?？偠灾景l(fā)明組合物提供了安全而有效的腸道清洗，病人接受性也與NaP相 仿。況且，本發(fā)明組合物不像NaP所要求的，它避免作常規(guī)結(jié)腸鏡檢查的對(duì)象僅限于少年和 健康人群。因此，本發(fā)明組合物可以用于那些被PEG+E特別是NaP認(rèn)為是不適合或不安全的 病人群體。如門診病人、少年病人、老年病人和那些具有被認(rèn)為不適于用NaP處理的臨床情
13況的病人。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 兩升Movicol，Movicol+抗壞血酸和Movicol+抗壞血酸+硫酸鈉溶液 的效果比較對(duì)6名健康志愿者分別使用兩升(A)Movicol，(B)Movicol+抗壞血酸和(C) Movicol+抗壞血酸+硫酸鈉溶液，測(cè)定排泄物體積。Movicol是Norgine Limited公司進(jìn) 行了商標(biāo)注冊(cè)的產(chǎn)品，是如表2所列配方的相關(guān)產(chǎn)品。試驗(yàn)是對(duì)配方A和B兩階段雙盲交 換試驗(yàn)。對(duì)各位受試者均順序隨機(jī)地使用A和B配方各一次。對(duì)使用哪一個(gè)配方，受試者 和給藥專業(yè)人員均不告知。第三個(gè)公開的試驗(yàn)被用來檢驗(yàn)配方C。Movicol的組分如表2。 三種配方的組分見表3。表2 每升Movicol的組分 SN292403 Lemon/Lime Nat. Trusil J2076 nJ/Λ International Flavours andFragrances (IFF)公司獲得。表3 每升配方A，B和C的組分 表3中的滲透壓值依據(jù)組合物配方的組分信息計(jì)算。Movicol滲透壓計(jì)算值為 171m0smol/L·計(jì)算中，聚乙二醇看作無離子污染，pH看作是使抗壞血酸完全不解離的值。配方A中使用蔗糖來減少各配方間的口味差異?？箟难崤浞骄哂性鰪?qiáng)腸預(yù)備效 果的風(fēng)味。各配方各志愿者以每15分鐘250毫升的速度在兩小時(shí)內(nèi)用兩升。排泄物在處理 開始8小時(shí)內(nèi)收集。所得到的排泄物的量見表4。表4:配方比較試驗(yàn)結(jié)果 表5配方比較試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)顯著性(P) 由表4和表5可見，向Movicol配方中每升添加10克抗壞血酸導(dǎo)致了排泄物重量 和體積的顯著性增加。進(jìn)一步，向Movicol配方中每升添加10克抗壞血酸和5. 6克硫酸鈉導(dǎo)致了排泄物 重量和體積的更加顯著地增加。配方C導(dǎo)致了排泄物重量和體積比配方A翻倍。比較配方 B和配方C，排泄物重量增加了約50% (排泄物重量的統(tǒng)計(jì)顯著性ρ = 0. 002，排泄物體積 P = O. 003)。情理之中的是，含抗壞血酸的溶液接受性好。喝A配方(無抗壞血酸)溶液時(shí)有 3名志愿者有反胃，而喝配方B配制的溶液時(shí)只有2名志愿者反胃，喝配方C配制的溶液時(shí) 也只有2名志愿者反胃。溶液B和C均被認(rèn)為比溶液A 口感好。令人吃驚的是，溶液C的 口感被認(rèn)為并不比溶液B差。而且，盡管溶液C是高滲的，但并沒有發(fā)現(xiàn)什么壞的副作用。志愿者攝入含有抗壞血酸的溶液時(shí)血液中鉀的水平有輕微升高(無統(tǒng)計(jì)顯著 性)，還觀察到血液中抗壞血酸的增加。沒有觀察到其他不良作用?？傊騇ovicol組合物中添加10克每升抗壞血酸將導(dǎo)致排泄物的重量和體積在 實(shí)質(zhì)上呈統(tǒng)計(jì)顯著性增加。而當(dāng)向含有抗壞血酸的Movicol組合物中每升加入5. 6克硫酸鈉時(shí)，排泄物重量和體積將在更大程度上呈統(tǒng)計(jì)顯著增加。因此含有抗壞血酸和硫酸鈉的 Movicol是最有效的清洗液，令人驚喜的是效果的增加并未伴隨副作用的出現(xiàn)和口味的變差。進(jìn)一步試驗(yàn)表明，與現(xiàn)有的其他產(chǎn)品相比，本發(fā)明的組合物性質(zhì)和使用方法有非 常優(yōu)越的特性。實(shí)施例2 本發(fā)明組合物的比較獨(dú)立地改變所發(fā)明的清洗液中PEG、硫酸鈉和抗壞血酸成分的含量，研究其對(duì)清洗 液功效的影響。研究了 6種組合物。這些配方由A到F組合物的水溶液組成。每升A到F 組合物中各具體成分的含量見表6。表6 本發(fā)明組合物A到F成分(克)組合物PEG3350硫酸鈉抗壞血酸抗壞血酸鈉氯化鈉 氯化鉀 滲透 壓(mOsmol/1)A1007. 50. 00.02.6911.058308
B1007. 55. 00.02.6911.058337
C1007. 55. 05.02.6911.058379
D1007. 510. 00.02..6911.058365
E1005. 05. 05.02.6910.819329
F1257. 55. 05.03.2171.155416
注各組合物均調(diào)為檸檬味。所用檸檬調(diào)味劑Ungerer Lemon SDF從RSSLPharma
公司獲得。組合物E (含100克PEG，5克硫酸鈉，5克抗壞血酸，5克抗壞血酸鈉，電解質(zhì)和調(diào) 味劑)為這個(gè)試驗(yàn)的對(duì)照組合物。志愿者被告知了此研究的目的和步驟，并獲得了他們的同意。每個(gè)志愿者都提供 了他們的病歷并對(duì)他們作了體檢。招收了 30名志愿者。每個(gè)志愿者隨機(jī)地分配兩者不同 的組合物進(jìn)行使用，因此，總的說來每種組合物被檢測(cè)了 10次。每種組合物的試驗(yàn)時(shí)間為 一天，同一個(gè)志愿者的兩次試驗(yàn)間隔為7到15天以消除前次試驗(yàn)的影響。臨場(chǎng)試驗(yàn)的前一天，需收集各個(gè)志愿者一整天的尿樣。志愿者們被告知試驗(yàn)前的 整夜不能進(jìn)食，試驗(yàn)早上8點(diǎn)到醫(yī)院。每個(gè)志愿者在兩小時(shí)內(nèi)喝掉分配給他們的2升組合 物溶液(每15分鐘左右喝兩杯125毫升的溶液)。從開始喝溶液起到接下來的八小時(shí)內(nèi)收 集并測(cè)定排泄物的重量和體積，通常志愿者在測(cè)試期間不能進(jìn)食，但那些叫口渴或有脫水 現(xiàn)象的志愿者，可以允許在試驗(yàn)開始4小時(shí)后喝水。志愿者的體重、血壓和脈搏在試驗(yàn)開始前和試驗(yàn)進(jìn)行8小時(shí)后均需測(cè)定或者根據(jù) 研究人員的判斷隨時(shí)測(cè)定。試驗(yàn)開始4小時(shí)候收集一次血樣，用于血清電解質(zhì)、尿素、肌氨 酸、血球比率和總蛋白量的分析。另外一份血樣凍存，用作以后抗壞血酸測(cè)試。在處理開始 到結(jié)束的時(shí)間內(nèi)收集尿樣。試驗(yàn)當(dāng)天收集的所有體積的尿樣作電解質(zhì)測(cè)試。另外一份尿樣 凍存，用作以后抗壞血酸測(cè)試。志愿者在喝完全部體積的溶液后，立即對(duì)口感給一個(gè)評(píng)價(jià)。如果有中途退出、不能服從或與本研究無關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)者，均用其他志 愿者來替代，以使30套有效的數(shù)據(jù)收集完整。類似的，試驗(yàn)期間需要藥物治療，而這些藥物
16可能影響腸道運(yùn)輸或者干擾我們所研究的藥物的那一部分患者也將被替換。本研究中供有 6名志愿者被替換。每名志愿者的第一次試驗(yàn)隨機(jī)地使用6種組合物中的一種，第二次試驗(yàn)則從6種 組合物中隨機(jī)選取不同于第一次試驗(yàn)的任一種。因此每名志愿者就以自身為對(duì)照，增強(qiáng)了 本研究的說服力。每種PEG組合物有著相似的外觀，且溶于水后，其體積和外觀也相似。這 些組合物有不同的口味。大部分的排泄物在試驗(yàn)開始的4小時(shí)后收集到。本發(fā)明組合物的效果的結(jié)果本研究中所收集排泄物的體積和重量見表七。表7 排泄物總重量和總體積 排泄物的體積平均值在1. 9到2. 6升之間。從表7可見，6種組合物處理的排泄物的體積平均數(shù)在1. 9到2. 6升之間，考察各 平均值，組合物D，F(xiàn)和C處理產(chǎn)生的排泄物體積大于組合物B和E的處理，組合物B和E產(chǎn) 生組合物產(chǎn)生的體積又大于A產(chǎn)生的體積。每個(gè)樣本的變化大于期望值(標(biāo)準(zhǔn)差為443毫 升)，因此各組合物處理的總體比較并不具有統(tǒng)計(jì)的顯著性(P < 0. 217)。排泄物重量結(jié)果 也類似(P < 0. 318)。四個(gè)志愿者(分別使用A、B、C和F溶液進(jìn)行處理)沒有嚴(yán)格按照程 序進(jìn)行。組合物B和F處理時(shí)，一個(gè)試驗(yàn)對(duì)象在處理過程中出現(xiàn)了少量嘔吐，組合物A和C 處理時(shí)，試驗(yàn)對(duì)象攝入量減少了(分別為1000毫升和1500毫升)。當(dāng)這些處理的結(jié)果被排 出時(shí)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果依然沒變。志愿者攝入各溶液所花的時(shí)間統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表8。表8:攝入各配方的時(shí)間
ABCDEF時(shí)間(分)平均值士標(biāo)準(zhǔn)112. 8 +115. 7士117. 8 士116.7士114. 9 +116. 5士差7. 515. 616. 79. 311. 213. 3范圍100-12090-14095-145100--135100-13090-140
服用各溶液所花時(shí)間與排泄物體積之間沒有相關(guān)性(r = -0. 125p < 0. 340)。志愿者被要求按0到3對(duì)溶液的鹽味、酸味和甜味進(jìn)行排級(jí)，其中，0分代表口感非 常好、1分代表口感不差、2分代表可以接受、3分代表不能接受。對(duì)溶液的口感反應(yīng)見表9。表9:口味分值 對(duì)鹽味(ρ < 0. 459)和甜味(ρ < 0. 238)的比較方面，各溶液差別并不顯著。但 是，各溶液的酸味評(píng)價(jià)差異顯著(ρ< 0.039)。組合物A最不酸，組合物B最酸。組合物A 是可以預(yù)見最不酸的，因?yàn)樗缓箟难?。在效能方面，各組合物在總體上沒有顯著的統(tǒng)計(jì)差異。這主要時(shí)因?yàn)楦鳂颖镜姆?差太大。但是添加10克抗壞血酸(抗壞血酸或抗壞血酸與與抗壞血酸鈉的混合物)得到 的結(jié)果最好。因此混合物C和D溶液被認(rèn)為具有最好效果。臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)對(duì)排泄物進(jìn)行離子含量分析，組合物D處理結(jié)果見表10表10 組合物D處理排泄物離子含量結(jié)果 六種不同處理的離子含量分析表明，六種處理沒有顯著的統(tǒng)計(jì)差異。處理前后分別對(duì)血球比率(％)進(jìn)行測(cè)試，組合物D處理的結(jié)果見表11表11 組合物D處理前后血球比率測(cè)試結(jié)果 對(duì)不同組合物處理后的血球比率的多點(diǎn)比較沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上的顯著差異。組合物 A、B、C、E和F的結(jié)果也類似。在試驗(yàn)前后對(duì)血液中鈉、鉀、氯和碳酸氫根的濃度分別進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見表12、13、 14 禾 P 15。表12 血液鈉離子濃度變化(mmol/L)
從表12可見，組合物B和C處理的差異接近顯著性(ρ = 0. 053)。組合物B和F 之間(ρ = 0.016)以及組合物E和F(p = 0. 039)之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)差異性。組合物F 造成的血液中鈉離子水平的增幅最大。
表13 血液鉀離子濃度變化(mmol/L)
不同組合物之間的多點(diǎn)比較沒有顯著差異性。
表14 血液氯離子濃度變化(mmol/L)

測(cè)試次數(shù) 平均值士標(biāo)準(zhǔn)差10 3. 3±0. 8010 4. 8±0. 879 4. 44 ±0. 8010 4. 9±0. 419 3. 22 ±0. 6210 5. 6±0. 69
從表14可見，組合物A和D之間的統(tǒng)計(jì)差異性接近顯著(ρ = 0. 056)。組合物F 和A之間(ρ = 0.010 ；組合物B和F之間(ρ = 1. 036)，組合物D和E之間(ρ = 0. 031)以 及組合物E和F之間(ρ = 0. 05)有顯著性差異。組合物F導(dǎo)致血液中氯離子濃度增幅最 大。表15 血液中碳酸氫根離子濃度變化(mmol/L) 多點(diǎn)比較表明組合物A和D(p = 0.010)以及組合物E和F(p = 0. 035)有顯著 的統(tǒng)計(jì)性差異。測(cè)試了血液中的尿素、肌氨酸和血液中蛋白的含量。組合物D處理組的測(cè)試結(jié)果 見表16。
表16 組合物D處理組血液尿素、肌氨酸和血液中蛋白濃度變化(mmol/L) 各組合物之間的多點(diǎn)分析沒有表現(xiàn)出顯著差異。組合物A、B、C、E和F結(jié)果也類 似生物學(xué)參數(shù)之間的多元方差分析沒有顯著性結(jié)果。對(duì)尿液中的鈉、鉀和氯離子含量進(jìn)行分析。組合物D處理的志愿者的結(jié)果見表17。表17 組合物D處理后尿液鈉離子、鉀離子和氯離子含量變化 尿樣中鈉、鉀和氯離子的濃度有輕微但不統(tǒng)計(jì)顯著的降加。各組合物處理組之間 無明顯統(tǒng)計(jì)顯著性差異。組合物A、B、C、E和F的結(jié)果類似。尿液抗壞血酸的濃度和含量測(cè)試結(jié)果見表18和表19。表18 尿液抗壞血酸濃度(μ mol/L)
23 各組合物處理的以μ mol/L或μ mol計(jì)的抗壞血酸血水平(分別為pc 0. 303和 pc 0.641)無顯著差異。如預(yù)計(jì)的一樣，組合物A處理組尿液中抗壞血酸的含量最低，因?yàn)?組合物A不含任何抗壞血酸或其鈉鹽?？偟恼f來，所有生化指標(biāo)的改變?cè)谂R床上都沒有顯著性，所有組合物在臨床研究 及生物分析方面都是可以耐受的。本發(fā)明各組合物試驗(yàn)總結(jié)表20 組合物A到F實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)組剖勿成分滲透壓平均排 平均碳隨根
PBG硫酸鈉抗壞抗壞mOsmol/1世物體積離子下降
3350血酸血酸軸(L)mmol/L
A1007. 50.00.03081.90. 2
B1007. 55.00.03372. 22. 1
C1007. 55.05.03792.61.8
D1007. 510.00.03652. 53.4
E1005.05.05.03292. 21.9
F1257. 55.05.04162.60. 7
從表20中的數(shù)據(jù)可見，含7.5克硫酸鈉的組合物(A，B, C, D 禾口 F)比只含5克硫
酸鈉的組合物(E)得到的排泄物體積大。等量但含PEG分別為100克(C)和125(F)克的 溶液之間沒有顯著性差異。含有抗壞血酸或抗壞血酸鈉的組合物(B，C，D，E和F)比不含 它們的組合物(A)產(chǎn)生更大體積的排泄物。含有10克抗壞血酸(D)或5克抗壞血酸加5 克抗壞血酸鈉(C，E和F)的組合物比只含5克抗壞血酸的組合物(B)產(chǎn)生的排泄物體積更 大。含100克PEG、7. 5克硫酸鈉和10克抗壞血酸的溶液(D)在臨床上顯著的誘導(dǎo)了血漿 碳酸氫鹽水平的降低。這種下降在含100克PEG、7. 5克硫酸鈉、5克抗壞血酸和5克抗壞血酸鈉的組合物(C)中沒有觀察到。盡管排尿量有所下降(8小時(shí)為200到300毫升)，所有志愿者的失重大約為1千 克。蛋白血(natremia)和血球比率的上升說明有輕微脫水。血液中鈉離子和鉀離子含量 也有輕微的上升。只對(duì)D和F處理組排泄物中PEG的濃度進(jìn)行了測(cè)試。排泄物體積與排泄 物中PEG的量大致相關(guān)。實(shí)施例3 對(duì)洗腸組合物攝入過程中間隔飲水的研究征集了十個(gè)試驗(yàn)對(duì)象，試驗(yàn)前簽了書面同意書。每個(gè)志愿者使用兩升實(shí)施例2中 的D組合物溶液。以兩種不同的模式使用，中間以時(shí)間間隔消除上次影響。在模式1的試 驗(yàn)中，志愿像實(shí)施例2中一樣在兩小時(shí)內(nèi)喝下兩升D組合物溶液。在模式2的試驗(yàn)中，志愿 者先在一小時(shí)內(nèi)服用1升D組合物溶液，在接下來的一小時(shí)內(nèi)喝500毫升水，再在接下來的 一小時(shí)內(nèi)服下1升D組合物溶液，再在接下來的兩小時(shí)內(nèi)喝1000毫升水。在試驗(yàn)開始后的8小時(shí)內(nèi)收集排泄物。對(duì)兩種模式得到的排泄物重量的比較見表 21。表21 不同使用模式的排泄物重量比較 *試驗(yàn)對(duì)象的數(shù)量用模式2使用組合物D比用模式1使用組合物D產(chǎn)生的排泄物體積增大。讓受試 者對(duì)兩種模式的可接受性進(jìn)行形象的評(píng)級(jí)(visual analogue scale, VAS)，以O(shè)mm代表很 受歡迎，IOOmm代表不受歡迎，結(jié)果見表22。表22 不同使用模式的可接受性VAS評(píng)級(jí)比較 結(jié)果表明模式2的VAS評(píng)價(jià)值降低了 10mm，且這種差異在統(tǒng)計(jì)意義上具有顯著性 (P < 0. 0276)。9個(gè)受試對(duì)象中，8人愿意選用第二種用法。實(shí)施例4 病人進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查時(shí)洗腸液效率和安全性評(píng)估對(duì)30位病人(12男，18女，平均年齡51+/-11)用每升含如表23所列物質(zhì)的洗腸 液兩升洗腸。
表23 用于內(nèi)窺鏡實(shí)驗(yàn)的洗腸液 洗腸液的用法如下第一小時(shí)口服1升洗腸液第二小時(shí)服0.5升水第三小時(shí)口服1升溶液第四小時(shí)在1. 5小時(shí)內(nèi)至少喝0. 5升水。洗腸的干凈程度由腸鏡檢查專家按四級(jí)評(píng)級(jí)(腸的所有區(qū)段都非常干凈，為4級(jí)； 腸的所有區(qū)段都洗得不錯(cuò)，為3級(jí)；至少還有一個(gè)區(qū)段的腸含有全部或部分可移走的殘留 糞便，為2級(jí)或1級(jí)；至少一個(gè)區(qū)段含有干澀厚重的糞便，為0級(jí))。3級(jí)或4級(jí)評(píng)分為A，1 級(jí)或2級(jí)評(píng)分為B，0級(jí)評(píng)分為C。研究者判斷為準(zhǔn)備檢查而洗腸的質(zhì)量為很好或好的有20 位病人，至少一個(gè)區(qū)段中等的有6個(gè)病人，差的有3個(gè)病人，很差的有1個(gè)病人，因此最后評(píng) 分位20A，9B和1C。排泄物的重量平均在2S66+/-667克，結(jié)腸鏡檢查過程中排出的體積在130+/-124 毫升。對(duì)配制的溶液的接受性，有26個(gè)病人為好，2個(gè)病人為中等，2個(gè)病人為差。只有一 個(gè)病人發(fā)生了大量的嘔吐。處理過程中沒有觀察到血液氯離子或碳酸氫根離子濃度呈統(tǒng)計(jì) 顯著性變化。實(shí)施例5:配方舉例調(diào)味產(chǎn)品配方1表23 :UNGERER檸檬組合物 其中 Talin 是含有 Thaumatin (從 TheTalin Food Company 公司獲得，Merseyide， England)的增味劑。NHDC (二鹽酸化新桔皮苷)是甜味劑(從Evesa公司獲得，P.O.Box 103，11300LaLinea de la conc印cion，Cddiz，Spain)。纖維素羥乙基醚 250M 是一種羥乙 基纖維素，購自 Hercules Incorporated via Aqualon。調(diào)味產(chǎn)品配方2表24 :UNGERER草莓組合物產(chǎn)品 調(diào)味產(chǎn)品配方3表25 IFF柚子調(diào)味組合物 調(diào)味產(chǎn)品配方4表26 UNGERER黑醋栗組合物 調(diào)味產(chǎn)品配方5
表27 IFF菠蘿味組合物 調(diào)味產(chǎn)品配方6表28 IFF 香草 +Givaudan-Roure 檸檬和酸橙 Flav-o-lok 組合物
在如下的例子中，抗壞血酸和抗壞血酸鈉與其他成分分開包裝以增加穩(wěn)定性t a)含檸檬酸的組合物
組合物分為兩個(gè)包裝。兩個(gè)包裝的內(nèi)容物一起用水配成1升洗腸液。 包裝1
100.000 克 7. 500 克 2. 691 克
0.930 克
1.565 克 0. 350 克
2. 015 克 115. 051 克
PEG 3350 硫酸鈉 氯化鈉 氯化鉀 無水檸檬酸 乙酰舒泛K 檸檬味調(diào)味劑 包裝1成分總重 包裝2 抗壞血酸 抗壞血酸鈉 包裝2成分總重 b)含阿斯巴甜組合物 組合物分為兩個(gè)包裝。 包裝1 (每升克數(shù)) PEG 3350 硫酸鈉 氯化鈉 氯化鉀 阿斯巴甜 乙酰舒泛K
4.700 克
5.900 克 10.600 克
兩個(gè)包裝的內(nèi)容物一起用水配成1升洗腸液。
100.000 克 7. 500 克 2. 691 克 1. 015 克 0. 233 克 0. 117 克
檸檬調(diào)味劑(Ungerer V3938-1N1) 0. 340 克
包裝1成分總重 包裝2 (每升克數(shù)) 抗壞血酸 抗壞血酸鈉 包裝2的成分總重
111. 896 克
4.700 克
5.900 克 10.600 克
比較例對(duì)以前產(chǎn)品減少體積但也要到達(dá)滿意洗腸效果有許多研究，比如向GoLYTELY溶 液中添加促進(jìn)排泄的藥物，如比沙可啶(bisacodyl)、吡苯氧磺瀉藥或番瀉樹瀉劑。它們 在洗腸方面有效，但增加了血漿中電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)一步試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)高濃度的 GoLYTELY溶液(用兩升的粉末劑量配一升溶液)洗腸液很有效，但是口味不好，受試者認(rèn) 為，口味差到難以接受的程度。在沒有職業(yè)醫(yī)護(hù)人員監(jiān)護(hù)的情況下，這種令人不適的口味會(huì) 導(dǎo)致病人難以接受。實(shí)施例六臨床試驗(yàn)進(jìn)行了兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)來證明本發(fā)明產(chǎn)品安全性與含有聚乙二醇和電解質(zhì)的 組合物(PEG+E)相當(dāng)，病人的接受性與含有磷酸鈉的洗腸液相當(dāng)，后兩者都是現(xiàn)在結(jié)腸鏡 檢查之前使用的洗腸溶液。臨床試驗(yàn)一研究中心涉及總共12家德國專業(yè)胃腸學(xué)研究單位進(jìn)行多中心臨床實(shí)驗(yàn)。目的為表明口服洗腸液NRL994(見下)在給病人進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查前做準(zhǔn)備的總體洗腸 效果不比現(xiàn)用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品(PEG+E，Klean-Prep ,見下)的效力差。方法本試驗(yàn)在兩個(gè)平行處理組中進(jìn)行隨機(jī)、單盲、有活性對(duì)照、多中心和非劣性三期研 究。病人是在進(jìn)行內(nèi)窺電鏡檢查前一到兩天入院的。被檢查的兩種產(chǎn)品均以均等劑量分兩 次給藥。洗腸從檢查前的一天晚上開始，服用第一半溶液，第二天早上結(jié)腸鏡檢查繼續(xù)服用 另外一半溶液。病人的參與以內(nèi)窺鏡檢查的結(jié)束而結(jié)束。試驗(yàn)對(duì)象的數(shù)量征集了 362名計(jì)劃進(jìn)行完整結(jié)腸鏡檢查的住院病人。征集對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)和診斷已簽書面同意意向的18到85歲的計(jì)劃作結(jié)腸鏡檢查的男女住院病人。這些病人 無腸部手術(shù)病史、適合作結(jié)腸鏡檢查和適合用NRL94進(jìn)行處理。受試產(chǎn)品NRL994、劑量和給藥方式受試產(chǎn)品一個(gè)劑量的NRL994包含了 100克PEG3350，7. 5克硫酸鈉、4. 7克抗壞血 酸、5. 9克抗壞血酸鈉、46毫摩爾的氯化鈉和12. 46毫摩爾的氯化鉀。該產(chǎn)品用檸檬調(diào)味粉 (2. 015 克)、無水檸檬酸(1. 565 克)和醋磺內(nèi)酯鉀(acesulfame potassium) (0. 35 克)。 (產(chǎn)品與實(shí)施例4 一樣，見表23) —個(gè)劑量的粉末用1，000毫升水溶解?？倓┝?jī)蓜?，每劑一?共兩升)。方法每一升劑量的NRL994在一小時(shí)內(nèi)口服，然后再喝500毫升的清溶液。處理時(shí)間兩劑NRL994的服用間隔為一個(gè)晚上第一劑藥品的服用需在結(jié)腸鏡 檢查前一天的下午或晚上(最遲不過22:00)服用。第二劑在結(jié)腸鏡檢查的當(dāng)天服用(從 06:00)開始。服藥結(jié)束和結(jié)腸鏡檢查開始之間的時(shí)間間隔最少一小時(shí)。對(duì)照療法、劑量和給藥方法對(duì)照產(chǎn)品PEG+E(Klean- Prep )，由 59 克 PEG3350、5. 7 克硫酸鈉、1. 5 克氯化鈉、
310.7克氯化鉀和1.7克碳酸氫鈉。該產(chǎn)品用香草調(diào)味粉和甜味劑調(diào)味。一劑量的干粉溶于 1000毫升水?？倓┝克膭縿?升(共4升)。方法一小時(shí)喝一升(每15分鐘喝250毫升)。處理時(shí)間四劑PEG+E (Klean-Prep )也分開服用，服用間隔為一個(gè)晚上兩劑(2升)的服 用需在結(jié)腸鏡檢查前一天的下午或晚上(最遲不過22:00)服用，另兩劑在結(jié)腸鏡檢查的當(dāng) 天服用(從05:00)開始。服藥結(jié)束和結(jié)腸鏡檢查開始之間的時(shí)間間隔最少一小時(shí)。伴隨用藥其他已知具有洗腸作用的藥物不能同時(shí)使用，(洗腸液，強(qiáng)效瀉藥和灌腸劑)。接受性評(píng)估為病人提供了詳細(xì)的配置NRL994和PEG+E (Klean- Prep )這些溶液的方法；多數(shù) 情況下，給藥在護(hù)士的監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。又，病人對(duì)藥物的接受程度以實(shí)際用的數(shù)量和分發(fā)的總 數(shù)量比較來評(píng)價(jià)。病人實(shí)際服用和未服用的NRL994和PEG+E(Klean-Prep )的量都被每 個(gè)病人記錄下來。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)度試驗(yàn)前一到兩天合格性評(píng)估、基本藥物和實(shí)驗(yàn)室檢查；試驗(yàn)前一天夜里服用洗腸的藥物(服用第一劑量的NRL994或前兩劑量的 PEG+E (Klean- Prep )；試驗(yàn)的當(dāng)天早上服用剩余洗腸的藥物(服用第二劑量的NRL994或后兩劑量的 PEG+E (Klean-Prep )；在服用完最后藥物的至少一小時(shí)后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。效力評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)主要評(píng)價(jià)效力的標(biāo)準(zhǔn)是由一個(gè)胃腸學(xué)專家小組根據(jù)腸鏡檢查過程中記錄的影像 資料獨(dú)立的盲審洗腸的總效果。另外一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就是，指定腸段的清洗程度，和由現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)窺鏡 檢查專家對(duì)總體洗腸質(zhì)量的評(píng)價(jià)，以及洗腸液總體使用和洗腸操作容易程度。病人的接受 程度用日記卡片分以下參數(shù)記錄口味評(píng)估，口味總體評(píng)估，病人滿意程度，病人接受程度 和病人對(duì)使用體積的接受程度以及對(duì)使用禁忌的接受程度。另外對(duì)安全性和容忍度也進(jìn)行 了評(píng)估。統(tǒng)計(jì)方法本研究的基本目標(biāo)是證明小體積的NRL994的洗腸效果不比標(biāo)準(zhǔn)的療法(PEG+E) 洗腸效果差。如果兩種藥物處理的成功率之差不超過-15% (最低單邊置信度為97.5%)， NRL994就是非次優(yōu)的。進(jìn)行了符合方案數(shù)據(jù)分析(PPA)和意向處理分析(ITT)。前期的分 析是建立在獨(dú)立的專家小組的評(píng)價(jià)上，而后期缺失的專家小組的評(píng)價(jià)由內(nèi)窺鏡專家的評(píng)價(jià) 替代；那些什么評(píng)價(jià)也沒有得到的病人被視作缺失。另外利用不同的對(duì)接受度的定義對(duì)本 組數(shù)據(jù)進(jìn)行了修正的意向處理分析(mITT)?；镜男ЯΨ治鍪腔诜戏桨笖?shù)據(jù)分析和利用獨(dú)立的專家小組的評(píng)價(jià)計(jì)算成 功率.參變量數(shù)據(jù)利用了常用的標(biāo)準(zhǔn)綜合統(tǒng)計(jì)方法(平均值，標(biāo)準(zhǔn)差，中值，最小值，最
32大值。)分析；分類數(shù)據(jù)是根據(jù)頻率表來計(jì)算的。結(jié)果總結(jié)本研究是對(duì)一個(gè)效力參數(shù)(腸的清洗)的非次優(yōu)研究?？偣灿?62位病人參與。 兩位病人在隨機(jī)分組和服用本研究藥物前退出。另外一個(gè)病人因?yàn)閷?duì)PEG+E中香草味調(diào)味 劑的過敏在隨機(jī)分組后退出。總共359位病人(NRL994 :n = 180, PEG+E :n = 179)至少接受 了一些本研究中的藥物(ITT群體)。所包括病人的平均年齡約60歲(NRL994 58. 0 士 16. 0 歲)。對(duì)NRL994和PEG+E的腸成功清洗率(NRL994為88. 9%,PEG+E為94. 8% )的ITT和 PP分析表明NRL994并非次優(yōu)?？偟恼f來，效力分析結(jié)果表明服用小體積(2升)的NRL994 在腸道清洗方面與被認(rèn)為是黃金標(biāo)準(zhǔn)的大體積(4升)的PEG+E方法相比并非臨床次優(yōu) (士 15% )?；诎谖逗蛿z入體積在內(nèi)的幾個(gè)參數(shù)對(duì)病人接受性的評(píng)估表明，病人對(duì) NRL994比對(duì)PEG+E自始至終統(tǒng)計(jì)顯著性的更加喜歡。NRL994與PEG+E同樣的安全，而且通 常能較好地被容忍。沒有嚴(yán)重的負(fù)面事件發(fā)生。最常見的負(fù)面事件是藥物處理引起的不舒 服、反胃、腹痛和嘔吐。這在NRL994與PEG+E之間沒有看到差別。總的說，NRL994與PEG+E —樣安全，而且重要的是通過使用小體積改進(jìn)了病人的 接受性。臨床試驗(yàn)2 調(diào)查者17位醫(yī)院內(nèi)窺鏡內(nèi)科專業(yè)醫(yī)生；從這17位中選出的4位審查專家。研究中心17個(gè)法國專業(yè)醫(yī)院內(nèi)窺鏡中心。試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)估NRL994與NaP洗腸液在結(jié)腸鏡檢查前的腸道清洗效力上的相當(dāng) 性，以及二者安全性比較。試驗(yàn)方法本試驗(yàn)在兩個(gè)平行處理組中進(jìn)行隨機(jī)、單盲(調(diào)查人)、多中心、有活性 對(duì)照中進(jìn)行，評(píng)審者對(duì)效力的基本差異預(yù)先不知。病人數(shù)量男181，女171，共計(jì)352。征集和診斷原則已簽書面同意意向的18到85歲的被建議作診斷或治療結(jié)腸鏡檢查的男女住院病 人。(？)排除原則 小于18歲或大于75歲， 白血病(Illeus)， 懷疑為腸梗阻或腸穿孔(performation)， 毒性或先天性巨結(jié)腸癥， 有腸切除病史者， 節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎患者， 先天性心力衰竭NYHA III或IV， 有肌氨酸> 170 μ mol/L的腎功能不全紀(jì)錄者， 對(duì)聚乙二醇、磷酸鈉和(或)抗壞血酸高度過敏者， 有G6PD，苯丙酮尿缺陷者， 正在或近90天內(nèi)參加過藥物試驗(yàn)的， 懷孕或計(jì)劃懷孕的婦女，未用可靠避孕手段的育齡婦女，
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調(diào)查者認(rèn)為那些處于對(duì)本試驗(yàn)可能有明顯風(fēng)險(xiǎn)的情況或狀態(tài)的對(duì)象，那些有可 能使研究結(jié)果混淆或者會(huì)顯著干擾研究結(jié)果情況的對(duì)象。測(cè)試產(chǎn)品，劑量和使用方法
測(cè)試產(chǎn)品NRL994 (見上)?？倓┝?jī)蓜㎞RL994,各1升(共兩升)。方法每升在1小時(shí)內(nèi)喝完。并且，在喝完兩升后至少再喝1升以上其他清溶液 (牛奶除外)。對(duì)照藥物，劑量和使用方法對(duì)照產(chǎn)品NaP溶液(Fleet Phospho Soda )。劑量和方法藥劑(1包)由兩個(gè)45毫升瓶組成。每瓶緩沖水溶液含21. 6克一水 磷酸二氫鈉和8.1克七水磷酸氫二鈉。每瓶溶解到125毫升水中。喝NaP溶液前后各至少 喝250毫升清溶液(牛奶除外)。喝第二瓶45毫升NaP的時(shí)間至少比的一瓶滯后12小時(shí)。 在喝這兩瓶之間的時(shí)間內(nèi)至少喝750毫升清溶液(牛奶除外)。服用時(shí)間兩次服用均在結(jié)腸鏡檢查前一天進(jìn)行。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是由胃腸學(xué)專家小組的一個(gè)專家根據(jù)腸鏡檢查過程中記錄的影像 資料，獨(dú)立的盲審洗腸的總效果。另外一個(gè)效力標(biāo)準(zhǔn)是由現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)窺鏡檢查專家對(duì)總體洗腸 質(zhì)量的總體評(píng)價(jià)。病人的接受程度用日記卡片分以下參數(shù)記錄病人對(duì)洗腸液、服用體積、 喝灌腸液的容易程度的總體滿意程度以及使用禁忌、愿意再喝同樣洗腸液的程度和口味。 另外對(duì)安全性和容忍度也進(jìn)行了評(píng)估。統(tǒng)計(jì)學(xué)如臨床試驗(yàn)1。結(jié)果總結(jié)本研究是對(duì)一個(gè)效力參數(shù)(腸的清潔)的相當(dāng)性的研究?？偣舱骷?352位病 人。每組各有6位病人被從所有分析中排出。總共340位病人(NRL994 :n = 169，NaP :n =171)至少接受了一些本研究中的藥物(ITT群體)。兩組病人的平均年齡均約53歲。對(duì) NRL994和NaP的腸成功清洗率(NRL994為72. 5%，NaP為63. 9% )的ITT和PP分析表明 NRL994和NaP相當(dāng)(觀察到的NRL994對(duì)NaP的優(yōu)勢(shì)為+8. 6%，n. s.)?？偟恼f來，效力分 析結(jié)果表明服用2升的NRL994在腸道清洗方面與NaP溶液方法相當(dāng)。由于在口味、對(duì)個(gè)人活動(dòng)的影響、食用推薦性和愿意再服同樣產(chǎn)品等方面的改進(jìn)， NRL994的接受性參數(shù)與NaP相比顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)。在NaP在病人對(duì)服用洗腸液得順從度 和容易程度上更受歡迎。NRL994處理組沒有嚴(yán)重的負(fù)面事件發(fā)生，而NaP處理組出現(xiàn)了兩例臨床顯著的低 鉀血癥。與NRL994相比，NaP處理組的至少一種與用藥相關(guān)的負(fù)面事件發(fā)生的人數(shù)比例 (11. 1% )顯著高于NRL994處理組(3. 0% )。特別是，NaP處理組出現(xiàn)了相當(dāng)數(shù)量的血磷 酸鹽過多和血鉀過少的病人，表明對(duì)那些因?yàn)橐阎獙?duì)NaP有風(fēng)險(xiǎn)而被排除參加本研究的易 感病人存在危脅。總的說，NRL994與NaP —樣有效，但與后者相比前者在病人舒適度和安全性方面
34有顯著優(yōu)勢(shì)。結(jié)論兩次三期臨床試驗(yàn)表明NRL994與現(xiàn)在臨床常用的基于聚乙二醇+電解質(zhì)(PEG+E) 或磷酸鈉(NaP)的溶液效力相當(dāng)。而且，NRL994比PEG+E接受性好，這是與其口味改進(jìn)和需 服用體積減少有關(guān)的。另外，結(jié)果表明，在風(fēng)險(xiǎn)因素增強(qiáng)的病人群體(在醫(yī)院治療的病人) 中NRL994也和PEG+E同樣安全。再者，與NaP比較表明，NRL994安全系數(shù)更高，沒有臨床 顯著的電解質(zhì)變化和紊亂?？傊?，NRL994在提供了與NaP相當(dāng)?shù)牟∪隧槒男酝瑫r(shí)提供了有 效且安全的腸清洗過程。況且，NRL994不像NaP所要求的那樣，它避免了對(duì)少年或做常規(guī) 檢查的健康人限制使用的要求。
權(quán)利要求
一種用于與水混合的干粉組合物，其中配制每升水溶液的干粉組合物中含如下組分a)30到150克聚乙二醇；b)3到20克抗壞血酸和一到多種其鹽類的混合物；c)可選擇地，一或幾種從氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、堿金屬或堿土金屬硫酸鹽中選擇的電解質(zhì)。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉組合物，其特征在于，配制每升溶液的干粉組合物 中含如下組分a)90到125克的平均分子量為3350或4000的聚乙二醇；b)5到15克的由抗壞血酸和抗壞血酸鈉以3 7至7 3的重量比組成的抗壞血酸鹽 成分；c)5到10克硫酸鈉；d)2到4克氯化鈉；以及e)0.7到1. 3克氯化鉀。
3.一種洗腸溶液，其含有組合物的水溶液，配制每升該組合物的水溶液含如下組分a)30到150克聚乙二醇；b)3到20克抗壞血酸和一到多種抗壞血酸鹽的混合物；和c)可選擇地，一或幾種從氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉和堿金屬或堿土金屬硫酸鹽中選擇 的電解質(zhì)。
4.一種洗腸制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉組合物的水溶液，或者如下所述 的用于與水混合的干粉組合物，配制每升所述干粉組合物的水溶液含如下組分a)80到150克聚乙二醇；b)3到20克抗壞血酸，一到多種抗壞血酸鹽或抗壞血酸與一到多種其鹽類的混合物；c)1到15克堿金屬或堿土金屬硫酸鹽，或堿金屬或堿土金屬硫酸鹽的混合物；以及d)可選擇地，一或幾種從氯化鈉、氯化鉀或碳酸氫鈉中選擇的電解質(zhì)， 選擇各組分使所述水溶液的滲透壓在300到700m0Smol/l的范圍內(nèi)。
5.一種組合物的水溶液，每升溶液含有下述成分a)80到150克聚乙二醇；b)3到20克抗壞血酸、一到多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一到多種其鹽類的混合物；c)1到15克堿金屬或堿土金屬硫酸鹽，或堿金屬或堿土金屬硫酸鹽的混合物；以及d)可選擇地，一或幾種從氯化鈉、氯化鉀或碳酸氫鈉中選擇的電解質(zhì)， 選擇各組分使所述溶液的滲透壓在300到700m0Smol/l的范圍內(nèi)。
6.一種配制洗腸溶液的方法，包括向含有以下成分的組合物中添加水，配制每升溶液 含有以下成分a)80到150克聚乙二醇；b)3到20克抗壞血酸、一到多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一到多種其鹽類的混合物；c)1到15克堿金屬或堿土金屬硫酸鹽，或堿金屬或堿土金屬硫酸鹽的混合物；以及d)可選擇地，一或幾種從氯化鈉、氯化鉀或碳酸氫鈉中選擇的電解質(zhì)， 選擇各組分使所述溶液的滲透壓在300到700m0Smol/l的范圍內(nèi)。
7.一種套裝，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉組合物或用來與水混合的如下所述的干 粉組合物及其用法指示，配制每升所述干粉組合物的水溶液，含有以下成分a)80到150克聚乙二醇；b)3到20克抗壞血酸、一到多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一到多種其鹽類的混合物；c)1到15克堿金屬或堿土金屬硫酸鹽，或堿金屬或堿土金屬硫酸鹽的混合物；以及d)可選擇地，一或幾種從氯化鈉、氯化鉀或碳酸氫鈉中選擇的電解質(zhì)， 選擇各組分使所述水溶液的滲透壓在300到700m0Smol/l的范圍內(nèi)。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7所述的套裝，其中，用法指示的給藥方式為一部分的溶液在診 斷、治療或手術(shù)過程開始前的一天晚上使用，剩下的部分在當(dāng)天使用。
9.一種洗腸組合物套裝，以兩種成分的形式提供，其中，第一種成分為是用來配制第一 含有聚乙二醇洗腸溶液的組合物，第二成分是用來配制第二含有聚乙二醇洗腸溶液的組合 物，其中，兩種成分為單位劑量形式，抗壞血酸和/或其鹽與其他成分分開包裝。
10.一種洗腸組合物套裝，包含具有以下成分的兩個(gè)包裝 包裝1聚乙二醇 3350100. OOOg硫酸鈉7. 500g氯化鈉2. 69 Ig氯化鉀1.015g阿斯巴甜0.233g乙酰舒泛K0. 117g檸檬調(diào)味劑0. 340g包裝2抗壞血酸4. 700g抗壞血酸鈉5. 900g。
11.聚乙二醇的一種用途，用于制造哺乳動(dòng)物的洗腸藥物，給藥方式包括如下連續(xù)步驟a)在、時(shí)間段內(nèi)給予0.5到3. 0升的含聚乙二醇的(體積Vpk)洗腸溶液，以及b)在t2時(shí)間段內(nèi)給予0.3到2. 0升的清溶液(體積Vcf)。
12.聚乙二醇的一種用途，用于制造患者的洗腸藥物，給藥方式包括如下連續(xù)步驟a)在時(shí)間段、內(nèi)，給予0.5到3. 0升的第一含聚乙二醇的洗腸液(體積Vpk)。b)在時(shí)間段t2內(nèi)，給予0.3到2. 0升清溶液(體積Vcf)。c)在時(shí)間段t3內(nèi)，給予0.5到3. 0升的第二含聚乙二醇的洗腸液(體積V2PEe)。
全文摘要
一種為內(nèi)窺鏡檢查，尤其是結(jié)腸鏡檢查的準(zhǔn)備而進(jìn)行的腸道清洗時(shí)所用的灌腸組合物。其組分為每升水溶液含30到350克聚乙二醇；3到20克從抗壞血酸、抗壞血酸鹽或兩者混合物三種形式中選擇的一種抗壞血酸組分；一種堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽，1到15克為宜；以及，也可含有從氯化鈉、氯化鉀和碳酸氫鈉中選擇的一種或幾種電解質(zhì)；最好還包括調(diào)味劑。本組分為準(zhǔn)備做內(nèi)窺鏡、特別是結(jié)腸內(nèi)窺鏡檢查的腸道清洗是有效的，比傳統(tǒng)的基于磷酸鈉的腸道清洗劑更安全，可用于對(duì)磷酸鈉腸道清洗劑有風(fēng)險(xiǎn)的病人；比傳統(tǒng)的基于聚乙二醇的腸道清洗劑更能被患者忍受，因而可以更好地被患者接受，能夠進(jìn)行有效的門診使用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101897721SQ201010161320
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2003年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月25日
發(fā)明者亞歷克斯·恩格, 蘭·大衛(wèi)·考克斯, 諾曼·巴雷斯, 馬克·哈爾芬 申請(qǐng)人:諾金公司