專(zhuān)利名稱(chēng)：一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥、生物材料技術(shù)，尤其是涉及一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑及制備方法。
背景技術(shù)：
高壓靜電紡絲技術(shù)是近年快速興起的一種無(wú)污染制備納米纖維和多孔薄膜或泡 沫材料的新型技術(shù)。應(yīng)用于靜電紡絲的原材料對(duì)其可紡性有要求，如純殼聚糖溶液是難以 紡絲的高分子，經(jīng)高壓靜電場(chǎng)力作用常形成凝膠態(tài)微粒，在納米纖維制備中往往被視為無(wú) 價(jià)值的副產(chǎn)物。同時(shí)，高壓靜電紡絲對(duì)形成納米纖維的工藝參數(shù)也要求嚴(yán)格，例如直流電 壓、電場(chǎng)強(qiáng)度、場(chǎng)距等都需要不斷摸索得到有限的優(yōu)化條件，才可能制備出納米纖維；反之， 獲得微細(xì)顆粒的電紡條件則較為寬泛。其次，高壓靜電紡絲的接收器件一般為導(dǎo)電性優(yōu)良 的平板、圓筒、絲線或棒狀物，以便形成納米纖維薄膜或者泡沫，液態(tài)物質(zhì)作為接收器的報(bào) 道和相關(guān)應(yīng)用相當(dāng)有限。因此，利用高壓靜電紡絲的基本原理制備出載治療物質(zhì)微膠囊態(tài) 緩釋給藥具有便利的工藝條件。中國(guó)專(zhuān)利CN 100488618C公開(kāi)了一種利用靜電噴霧制備非 原位載藥型液芯微膠囊的方法，該專(zhuān)利公開(kāi)的用金屬鈣離子為海藻酸鹽微膠囊的囊壁成型 齊U，盡管通過(guò)利用麥芽糊精、黃原膠等增稠劑和鈣離子對(duì)囊壁海藻酸鹽能發(fā)揮固鎖作用，并 在微囊形成后采用氯化鈣溶液浸泡后處理工藝加固壁膜，形成半透性微膠囊壁膜層，但是 在生理液環(huán)境中，二價(jià)鈣離子容易與一價(jià)陽(yáng)離子如鉀、鈉離子發(fā)生離子交換，導(dǎo)致微膠囊壁 膜層快速坍塌，藥物可控釋放性和持久釋放性難以維持。因此，這樣的材料仍難以滿足微膠 囊穩(wěn)定、持久釋放的應(yīng)用。長(zhǎng)期以來(lái)眼部給藥技術(shù)研究發(fā)展緩慢，一般均為液劑、糊劑或凝膠劑，各種治療性 物質(zhì)以機(jī)械攪拌混合形成的制劑，藥物組分釋藥速率難以控制，并且因漏出、水分快速蒸發(fā) 等問(wèn)題導(dǎo)致給藥期短，藥物劑量峰谷明顯，生物利用度低，因而需要頻繁給藥。因此，根據(jù)現(xiàn) 有技術(shù)和臨床應(yīng)用來(lái)看，迫切需要探索能原位載藥、各藥物組分釋放控制簡(jiǎn)便和制備工藝 簡(jiǎn)便(不用清洗除雜)的協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼制劑及制備技術(shù)方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑及制備方法。工藝簡(jiǎn)便、 能原位載治療性物質(zhì)并調(diào)節(jié)藥物釋放性能和提高滴眼劑生物利用度的眼科治療制劑及其 制備方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一、一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑它是由殼聚糖、透明質(zhì)酸和治療性物質(zhì)組成，其組分質(zhì)量百分?jǐn)?shù)含量為殼聚糖0.01 2.0%;透明質(zhì)酸0.01 2.0%;治療性物質(zhì)0. 001 1. 0% ；
其余為去離子水。二、一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑的制備方法，包括以下步驟1)將殼聚糖溶解于質(zhì)量百分?jǐn)?shù)含量為0. 02 0. 3%乙酸溶液中，配制成濃度為 2 50g/L的水溶液，然后加入至少一種治療性物質(zhì)，溶液中治療性物質(zhì)總質(zhì)量與殼聚糖之 比為1 2 10，攪拌均勻后裝入靜電紡絲裝置的注射器內(nèi)；2)將透明質(zhì)酸與治療性物質(zhì)混溶于去離子水中，配制成透明質(zhì)酸濃度為0. 1 20g/L的水溶膠，然后置于容器中放在注射器中空金屬針針尖正下方，調(diào)節(jié)針尖與透明質(zhì)酸 水溶膠液面的間距為3 18cm，透明質(zhì)酸水溶膠用導(dǎo)線接地，并按60 1200轉(zhuǎn)/分鐘連續(xù) 攪拌，中空金屬針接1 20kV直流電壓，將注射器內(nèi)的殼聚糖溶液以0. 10 1. 0毫升/小 時(shí)的速度推出，進(jìn)行靜電噴射，載治療性物質(zhì)的殼聚糖凝膠微粒落入透明質(zhì)酸水溶膠中，形 成以透明質(zhì)酸分子為囊壁、殼聚糖凝膠微粒為囊芯的凝膠粒；3)將容器中的透明質(zhì)酸水溶膠包裝于眼用包裝瓶或者管內(nèi)，得到載協(xié)同治療型多 物質(zhì)緩釋滴眼劑。所述的治療性物質(zhì)選自左氧氟沙星、妥布霉素、阿昔洛韋、利巴韋林、氟康唑、那他 霉素、色甘酸鈉、埃美丁、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、地塞米松、曲安奈德、氟米龍、環(huán)孢霉素A、 他克莫司和抗青光眼藥噻嗎心安、派立明、杜塞酰胺、阿法根、適利達(dá)以及在無(wú)配伍禁忌情 況下兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。本發(fā)明制備過(guò)程中，通過(guò)改變殼聚糖溶液、透明質(zhì)酸水溶膠的濃度、針尖與接收液 液面之間的距離、注射器內(nèi)溶液的推進(jìn)速度來(lái)控制被包裹治療性物質(zhì)控制釋放速率。本發(fā)明制備過(guò)程中，透明質(zhì)酸水溶膠或水凝膠中治療性物質(zhì)的添加與否不受限 制。本發(fā)明具有的有益效果是本發(fā)明的協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑是將某些治療性物質(zhì)在制備過(guò)程中被原 位裝載于高分子凝膠微粒囊內(nèi)，并由微囊材質(zhì)構(gòu)成的水溶膠或水凝膠作為遞送介質(zhì)形成的 滴眼劑。其主要優(yōu)點(diǎn)在于1)經(jīng)過(guò)高壓電紡形成微囊對(duì)被包裹治療性物質(zhì)具有控制釋放功能；2)包埋微囊壁材殼聚糖和遞送介質(zhì)透明質(zhì)酸本身都是重要的人工淚液成分，具有 改善眼表干燥等治療功能，因此經(jīng)電紡一步制備的水溶膠或者水凝膠態(tài)滴眼劑具有多藥成 分，對(duì)多種眼表、眼前結(jié)、眼后節(jié)、淚道或者其它疾病并發(fā)癥相關(guān)的眼部病變或者眼表?yè)p傷 能發(fā)揮協(xié)同治療效果；3)以透明質(zhì)酸水溶膠或者水凝膠為滴眼劑遞送介質(zhì)，能對(duì)被包裹治療性物質(zhì)和混 入治療性物質(zhì)進(jìn)行緩釋?zhuān)⑶遗c眼表粘附性好，能顯著提高滴眼劑的藥物利用度，從而減少 用藥頻率。此外，滴眼劑制備過(guò)程不涉及高溫、高熱處理，不涉及任何后續(xù)的多級(jí)載藥或者 去污除雜步驟，制備工藝本身也不涉及環(huán)境污染的原料和試劑，工藝流程簡(jiǎn)單等顯著特點(diǎn)。本發(fā)明的協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑具有優(yōu)良的生物安全性和藥物控制釋放 性，可用于眼科病變治療的應(yīng)用。


圖1是本發(fā)明制備的透明質(zhì)酸滴眼劑中包埋環(huán)孢霉素A的殼聚糖微膠囊電鏡照片。圖2是本發(fā)明制備的殼聚糖微囊包埋環(huán)孢霉素A的透明質(zhì)酸滴眼劑光學(xué)照片。圖3是本發(fā)明制備的殼聚糖微囊包埋左氧氟沙星、那他霉素和色甘酸鈉的透明質(zhì) 酸滴眼劑光學(xué)照片。圖4是本發(fā)明制備的殼聚糖微囊包埋妥布霉素和地塞米松的透明質(zhì)酸滴眼劑光 學(xué)照片。圖5是本發(fā)明制備的殼聚糖微囊包埋杜塞酰胺和噻嗎心安的透明質(zhì)酸滴眼劑光 學(xué)照片。圖6是本發(fā)明制備的含環(huán)孢霉素A的透明質(zhì)酸滴眼劑釋放行為曲線。曲線B 用 12g/L的透明質(zhì)酸水溶膠接收高壓靜電噴射載環(huán)孢霉素A殼聚糖微粒的滴眼劑的釋放曲 線；曲線C:用18g/L的透明質(zhì)酸水溶膠接收高壓靜電噴射載環(huán)孢霉素A殼聚糖微粒滴眼劑 的釋放曲線；曲線D 將環(huán)孢霉素A和殼聚糖機(jī)械攪拌混合于12g/L的透明質(zhì)酸水溶膠后的 釋放曲線；曲線E 將環(huán)孢霉素A和殼聚糖機(jī)械攪拌混合于18g/L的透明質(zhì)酸水溶膠后的釋 放曲線。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 稱(chēng)量平均分子量為80000，脫乙酰度85%殼聚糖溶于3g/L乙酸稀溶液中配制成 20g/L的殼聚糖溶液100毫升，然后加入環(huán)孢霉素A，環(huán)孢霉素A與溶液中殼聚糖質(zhì)量之比 為1 8，均勻混合后裝入靜電紡絲裝置的注射器內(nèi)；將透明質(zhì)酸溶解于水中，配制成濃度為10g/L的透明質(zhì)酸水溶膠100毫升，然后 置于容器中放在注射器中空金屬針針尖正下方，調(diào)節(jié)針尖與透明質(zhì)酸水溶膠液面的間距為 9cm,溶液用導(dǎo)線接地，并按120轉(zhuǎn)/分鐘連續(xù)攪拌，中空金屬針接IOkV直流電壓，將注射器 內(nèi)的殼聚糖溶液以0. 20毫升/小時(shí)的速度推出，進(jìn)行靜電噴射，含載環(huán)孢霉素A的殼聚糖 溶液在高壓靜電電場(chǎng)作用下瞬時(shí)形成凝膠微粒霧狀物，落入透明質(zhì)酸水溶膠中，形成以透 明質(zhì)酸為囊壁、載環(huán)孢霉素A的殼聚糖凝膠微粒為囊芯的凝膠粒；在溶液完全靜電噴射后， 將容器中的水溶膠用眼可用鋁或者塑料瓶包裝，得到載環(huán)孢霉素A的滴眼劑，數(shù)碼相機(jī)拍 攝該種滴眼劑附圖1所示，表明該法制備的滴眼劑為具有良好流動(dòng)性的液態(tài)制劑。實(shí)施例2 同實(shí)施例1制備方法，區(qū)別在于向平均分子量為65000，脫乙酰度88%殼聚糖溶 液中加入1 1 1左氧氟沙星、那他霉素和色甘酸鈉，控制左氧氟沙星、那他霉素和色甘 酸鈉總質(zhì)量與溶液中殼聚糖質(zhì)量之比為1 3，將金屬針?biāo)┘拥闹绷麟妷焊臑?8kV，針尖 與接地的12g/L透明質(zhì)酸水溶膠之間的距離改為18cm，經(jīng)高壓靜電噴射制得載左氧氟沙星 的滴眼劑，數(shù)碼相機(jī)拍攝該種滴眼劑附圖3所示，表明該法制備的滴眼劑為具有良好流動(dòng) 性的液態(tài)制劑。實(shí)施例3 同實(shí)施例1制備方法，區(qū)別在于向平均分子量為50000，脫乙酰度為82%殼聚糖溶液中加1 3妥布霉素和地塞米松，接收液濃度為6. Og/L的透明質(zhì)酸水溶膠，控制妥布 霉素和地塞米松總質(zhì)量與溶液中殼聚糖質(zhì)量之比為1 2，經(jīng)3kV高壓靜電噴射制得載妥布霉素和地塞米松的凝膠態(tài)滴眼劑，數(shù)碼相機(jī)拍攝該種滴眼劑附圖4所示，表明該法制備的 滴眼劑為具有良好流動(dòng)性的液態(tài)制劑。實(shí)施例4 同實(shí)施例3制備方法，區(qū)別在于向殼聚糖溶液中加杜塞酰胺，接收液為濃度10. Og/L的透明質(zhì)酸水凝膠，并向透明質(zhì)酸水凝膠中加噻嗎心安，控制杜塞酰胺和噻嗎心安 比例為2 1，并且兩者的總質(zhì)量與溶液中殼聚糖質(zhì)量之比為1 10，經(jīng)高壓靜電噴射制備 的載杜塞酰胺和噻嗎心安的透明質(zhì)酸水凝膠態(tài)滴眼劑，數(shù)碼相機(jī)拍攝該種滴眼劑附圖5所 示，表明接收液中透明質(zhì)酸濃度提高后，制備的滴眼劑流動(dòng)性降低，呈乳化態(tài)滴眼劑。實(shí)施例5 按實(shí)施例1制備方法，透明質(zhì)酸水溶膠的濃度分別為12和18g/L，各靜電噴 射90分鐘后停止噴射，將容器中的水溶膠用透析袋包裝，放于溫度為37°C、pH為7. 4的 0. 05mmol/L磷酸鈉緩沖溶液50mL中進(jìn)行控制釋放測(cè)試。并按各組分相同配比進(jìn)行機(jī)械混 合殼聚糖、透明質(zhì)酸和環(huán)孢霉素A的水溶膠，作為對(duì)照組，也分別用兩個(gè)透析袋裝載后放入 溫度為37°C、pH為7. 4的0. 05mmol/L磷酸鈉緩沖溶液50mL中進(jìn)行環(huán)孢霉素A釋放測(cè)試。 在不同時(shí)間各取磷酸鈉溶液介質(zhì)1. OmL，用紫外-可見(jiàn)光分光光度法測(cè)試環(huán)孢霉素A的含 量，并計(jì)算其累計(jì)釋放率。結(jié)果如圖6所示，透明質(zhì)酸為12g/L的接收載藥殼聚糖微粒后的 滴眼劑(曲線B)比透明質(zhì)酸為18g/L的接收載藥殼聚糖微粒后的滴眼劑(曲線C)釋放速 率更為緩慢，但是經(jīng)高壓靜噴射方法將環(huán)孢霉素A包埋于殼聚糖微粒內(nèi)的技術(shù)方案都比機(jī) 械混合環(huán)孢霉素A到含殼聚糖的12g/L透明質(zhì)酸水溶膠(曲線D)或者機(jī)械混合環(huán)孢霉素 A到含殼聚糖的18g/L透明質(zhì)酸水溶膠中釋放速率(曲線E)更為緩慢，表明高壓靜電噴射 原位載藥包埋制備的滴眼劑具有更為優(yōu)越的控制釋放能力。
權(quán)利要求
一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑，其特征在于，它是由殼聚糖、透明質(zhì)酸和治療性物質(zhì)組成，其組分質(zhì)量百分?jǐn)?shù)含量為殼聚糖 0.01～2.0％；透明質(zhì)酸0.01～2.0％；治療性物質(zhì) 0.001～1.0％；其余為去離子水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑的制備方法，包括以下步驟1)將殼聚糖溶解于質(zhì)量百分?jǐn)?shù)含量為0.05 0. 3%乙酸溶液中，配制成濃度為2 50g/L的水溶液，然后加入至少一種治療性物質(zhì)，溶液中治療性物質(zhì)總質(zhì)量與殼聚糖之比為 1 2 10，攪拌均勻后裝入靜電紡絲裝置的注射器內(nèi)；2)將透明質(zhì)酸與治療性物質(zhì)混溶于去離子水中，配制成透明質(zhì)酸濃度為0.1 20g/ L的水溶膠，然后置于容器中放在注射器中空金屬針針尖正下方，調(diào)節(jié)針尖與透明質(zhì)酸水溶 膠液面的間距為3 18cm，透明質(zhì)酸水溶膠用導(dǎo)線接地，并按60 1200轉(zhuǎn)/分鐘連續(xù)攪 拌，中空金屬針接1 20kV直流電壓，將注射器內(nèi)的殼聚糖溶液以0. 10 1. 0毫升/小時(shí) 的速度推出，進(jìn)行靜電噴射，載治療性物質(zhì)的殼聚糖凝膠微粒落入透明質(zhì)酸水溶膠中，形成 以透明質(zhì)酸分子為囊壁、殼聚糖凝膠微粒為囊芯的凝膠粒；3)將容器中的透明質(zhì)酸水溶膠包裝于眼用包裝瓶或者管內(nèi)，得到載協(xié)同治療型多物質(zhì) 緩釋滴眼劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑的制備方法，其特征在所述的 治療性物質(zhì)選自左氧氟沙星、妥布霉素、阿昔洛韋、利巴韋林、氟康唑、那他霉素、色甘酸鈉、 埃美丁、雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、地塞米松、曲安奈德、氟米龍、環(huán)孢霉素A、他克莫司和抗青 光眼藥噻嗎心安、派立明、杜塞酰胺、阿法根、適利達(dá)以及在無(wú)配伍禁忌情況下兩種或兩種 以上物質(zhì)的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑及制備方法。將混入治療性物質(zhì)的殼聚糖水溶液在直流高壓靜電作用下瞬時(shí)形成超細(xì)凝膠微粒，該微粒經(jīng)透明質(zhì)酸水溶膠或水凝膠接收，殼聚糖微粒表層被包覆透明質(zhì)酸凝膠殼層，從得到藥物緩釋滴眼劑。殼聚糖凝膠微粒尺度可通過(guò)電壓、殼聚糖溶液濃度、噴射口到透明質(zhì)酸水溶膠液面間距進(jìn)行精確控制，滴眼劑的流動(dòng)性可通過(guò)透明質(zhì)酸的濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提高滴眼劑與眼表附著能力和長(zhǎng)效治療功效。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單可行，重復(fù)性好，制備工藝全流程清潔無(wú)污染，所提供的多治療物質(zhì)協(xié)同治療眼部疾病的緩釋滴眼劑無(wú)需繁雜工藝，并且各組分比例和釋放速率控制方便，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101816627SQ20101014851
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者葉娟, 王嫦君, 茍中入 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)