專利名稱：阿折地平的滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物的控釋制劑，尤其涉及由阿折地平環(huán)糊精包合物制 備的片芯、半透膜和釋藥孔組成的滲透泵控釋片。
背景技術(shù)：
高血壓病為常見病、多發(fā)病，其患病率呈不斷上升趨勢。阿折地平(azel nidipine) 為鈣拮抗劑類型的抗高血壓藥物，主要作用機(jī)制為抑制細(xì)胞外鈣的內(nèi)流，對血管而言，通過 松弛平滑肌而舒張血管起到降壓作用。阿折地平是一種新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，它具有一般鈣拮抗劑所不具備的 特點(diǎn)，它能減慢心率，與血管組織具有高親和性，因其作用和緩，極少引起反射性心動過速。 雖然單劑量口服阿折地平后，其降壓反應(yīng)-時間曲線與第三代鈣拮抗劑氨氯地平非常相 似，但服用阿折地平后所引起的心動過速較氨氯地平要少。在長期服用阿折地平后，與對照 組相比，心率和PRA有下降的趨勢。由于其高脂溶性，主要分布在血管組織，因此，在許多動 物模型中，阿折地平還顯示出良好的抗動脈粥樣硬化與保護(hù)腎臟和心臟的作用，故而，阿折 地平還可用于動脈粥樣硬化的治療。迄今為止該藥物的市售品僅僅是傳統(tǒng)的普通片劑，由于阿折地平的血消除半衰期 為6 8小時，因此在一天24小時的治療中難免產(chǎn)生后期血藥濃度低的情況，因此開發(fā)能 長時間維持穩(wěn)定的血藥濃度的控釋制劑是必要的。

發(fā)明內(nèi)容
為了開發(fā)該品種的控釋制劑，本發(fā)明人進(jìn)行了大量試驗(yàn)，制備了一種能在24小時 內(nèi)持續(xù)釋放藥物的滲透泵控釋片，可以保持血漿藥物濃度的穩(wěn)定，即達(dá)到了本發(fā)明的目的。本發(fā)明的滲透泵控釋片由片芯、半透膜、釋藥孔三部分組成，將有效劑量的藥物、 滲透壓促進(jìn)劑和其他賦形劑通過眾所周知的片劑制備方法制成片芯，采用適宜的成膜材料 和增塑劑對片劑進(jìn)行包衣，然后在包衣片上打孔，最終獲得符合要求的產(chǎn)品。本發(fā)明片芯中的阿折地平采用了環(huán)糊精包合技術(shù)，這樣提高了阿折地平的溶解 度，使其達(dá)到了理想的釋放效果。環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，能將一些物質(zhì)包合入其環(huán)狀 結(jié)構(gòu)中，形成“分子微囊”，其外部結(jié)構(gòu)的親水性可提高藥物的溶解性及療效。本發(fā)明所述的 環(huán)糊精選自α、β或Y環(huán)糊精和它們的烷基或羥烷基衍生物，優(yōu)選使用的環(huán)糊精為七(2， 6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精(通?？s寫為DIMEB)、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精(通?？s寫為 RAMEB)和羥丙基-β-環(huán)糊精(通常縮寫為HP β⑶)；更優(yōu)選為β-環(huán)糊精。制備包合物的方法有多種，如飽和溶液法或加液研磨法。經(jīng)試驗(yàn)證明，本發(fā)明更適 用的包合方法是飽和溶液法。通過試驗(yàn)摸索，本發(fā)明得到較佳包合條件，該包合條件利于得 到較佳包合率的包合物。本發(fā)明片芯中的滲透壓促進(jìn)劑用以調(diào)節(jié)活性藥物的釋放速率并改善活性藥物的 溶解度，滲透壓促進(jìn)劑中的低分子糖類為蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖；無機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉。本發(fā)明的包衣膜用以控制藥物從片芯中的釋放，增塑劑可以提高包衣膜對水分的 通透性，其中成膜材料可以選自醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖 維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯中的一種或幾種的混合物；增塑劑可以選自甘油、丙二 醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯、甘油三酯中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明的滲透泵控釋片需要在包衣膜上打孔以獲得需要的釋藥速率。本發(fā)明的滲透泵控釋片可按照中國藥典2005版二部附錄中的釋放度測定法，采 用溶出度測定法中轉(zhuǎn)籃法的裝置檢測藥物釋放的性能。利用本發(fā)明制備的阿折地平滲透泵控釋片，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入 片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而滲透促進(jìn)劑使膜內(nèi)溶液為高滲溶液，膜內(nèi)外存在的滲透壓 差使水分進(jìn)入膜內(nèi)，從而使藥物溶液從小孔泵出，釋藥速度不受胃腸道PH值影響，個體差 異影響小，藥物釋放接近零級釋放過程，血藥濃度平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象。



圖1為實(shí)施例2的體外累積溶出曲線圖2為實(shí)施例3的體外累積溶出曲線圖3為實(shí)施例4的體外累積溶出曲線圖4為實(shí)施例5的體外累積溶出曲線
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于對本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，并無意于限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 阿折地平環(huán)糊精包合物的溶解性試驗(yàn)在環(huán)糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物質(zhì)的溶解量均增 加，因此水溶性的變化是證明包合配合物形成的常用方法。制備三種溶液A、B、C，其中A為在50ml水中加入20mg阿折地平；B為在50ml水 中加入3gi3 -環(huán)糊精；C為在50ml水中加入20mg阿折地平和3gi3 -環(huán)糊精。將三種溶液 同時攪拌至達(dá)到平衡狀態(tài)，可以觀察到A、B中物質(zhì)不能全部溶解，而C中溶液已澄清。此現(xiàn) 象說明有包合物形成，活性物質(zhì)的溶解度增加了。實(shí)施例2 以乳糖和甘露醇聯(lián)合作為滲透壓促進(jìn)劑片芯阿折地平8mg
乳糖IOOmg
甘露醇80mg碳酸氫鈉5mg
聚維酮5mg
硬脂酸鎂2mg
總重200mg包衣膜醋酸纖維素 IOg聚乙二醇-15000. 8g制備工藝將主藥和輔料分別過100目篩。將主藥與乳糖、甘露醇、碳酸氫鈉混合 均勻，以8%聚維酮水溶液制軟材，16目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂壓成 片芯；將醋酸纖維素與聚乙二醇-1500溶于乙醇-丙酮的混合溶媒中，用包衣鍋對片芯進(jìn)行 包衣，增重6% ；包衣片在40°C固化12小時后，在一側(cè)激光打孔的滲透泵控釋片。實(shí)施例3 以乳糖和果糖聯(lián)合作為滲透壓促進(jìn)劑片芯每片阿折地平8mg乳糖60mg果糖120mg碳酸氫鈉5mg聚維酮5mg硬脂酸鎂2mg_總重200mg包衣膜醋酸纖維素 IOg聚乙二醇-15000. 8g制備工藝將主藥和輔料分別過100目篩。將主藥與乳糖、果糖、碳酸氫鈉混合均 勻，以8%聚維酮水溶液制軟材，16目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂壓成片 芯；將醋酸纖維素與聚乙二醇-1500溶于乙醇-丙酮的混合溶媒中，用包衣鍋對片芯進(jìn)行包 衣，增重6% ；包衣片在40°C固化12小時后，在一側(cè)激光打孔的滲透泵控釋片。實(shí)施例4 以葡萄糖和氯化鈉聯(lián)合作為滲透壓促進(jìn)劑片芯每片
阿折地平16mg氯化鈉60mg葡萄糖112mg碳酸氫鈉5mg甲基纖維素2mg硬脂酸鎂2mg_總重200mg包衣膜醋酸纖維素 IOg聚乙二醇-15000. 8g制備工藝將主藥和輔料分別過100目篩。將主藥與氯化鈉、葡萄糖、碳酸氫鈉混 合均勻，以2%甲基纖維素水溶液制軟材，16目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸 鎂壓成片芯；將醋酸纖維素與聚乙二醇-1500溶于乙醇-丙酮的混合溶媒中，用包衣鍋對片 芯進(jìn)行包衣，增重6% ；包衣片在40°C固化12小時后，在一側(cè)激光打孔的滲透泵控釋片。實(shí)施例5 以山梨醇和磷酸鈉聯(lián)合作為滲透壓促進(jìn)劑片芯每片阿折地平16mg磷酸鈉50mg山梨醇125mg碳酸氫鈉5mg羥丙基甲基纖維素2mg硬脂酸鎂2mg_總重200mg包衣膜醋酸纖維素 IOg聚乙二醇-15000. 8g制備工藝將主藥和輔料分別過100目篩。將主藥與磷酸鈉、山梨醇、碳酸氫鈉混 合均勻，以2%羥丙基甲基纖維素水溶液制軟材，16目篩制粒，60°C干燥，16目篩整粒，加入 硬脂酸鎂壓成片芯；將醋酸纖維素與聚乙二醇-1500溶于乙醇-丙酮的混合溶媒中，用包衣 鍋對片芯進(jìn)行包衣，增重6% ；包衣片在40°C固化12小時后，在一側(cè)激光打孔的滲透泵控釋 片。根據(jù)以上實(shí)施例制備的產(chǎn)品，藥物釋放接近零級釋放過程，血藥濃度平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，因此表明達(dá)到了本發(fā)明的目的。
權(quán)利要求
阿折地平的滲透泵控釋片及其制備方法，其特征在于該控釋片由片芯、半透膜、釋藥孔三部分組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿折地平滲透泵控釋片，其特征在于，片芯由阿折地平的環(huán) 糊精包合物、滲透壓促進(jìn)劑及填充劑、粘合劑、潤滑劑等組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，阿折地平環(huán)糊精包合物中所用的環(huán)糊精 為七(2，6_ 二-0-甲基環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精或環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯中的滲透壓促進(jìn)劑為低分子糖類、無 機(jī)鹽類。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的內(nèi)容，其特征在于，滲透壓促進(jìn)劑中的低分子糖類為蔗糖、 乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖；無機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫 鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯中的填充劑包括淀粉及其衍生物、無 機(jī)鹽(硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)中的一 種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯中的粘合劑包括聚維酮、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、水或水與醇的混合溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的內(nèi)容，其特征在于，片芯中的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、 微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、聚乙二醇類。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿折地平滲透泵控釋片，其特征在于，半透膜由成膜材料和 增塑劑組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的內(nèi)容，其特征在于，成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、 甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯中的一種或幾種的混合 物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的內(nèi)容，其特征在于，增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸 檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯、甘油三酯中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿折地平的滲透泵控釋片及其制備方法，該滲透泵控釋片由片芯、半透膜、釋藥孔三部分組成，其中片芯由阿折地平的環(huán)糊精包合物、滲透壓促進(jìn)劑及其他賦形劑組成，半透膜包含成膜材料和增塑劑。本發(fā)明的控釋片可在24小時內(nèi)持續(xù)釋放藥物，具有更理想的治療效果。
文檔編號A61K9/36GK101829067SQ20101013545
公開日2010年9月15日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者尤廣智, 張志芳 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司