專利名稱：醋甲唑胺在制備防治急性高原病藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及已有藥物的新用途，具體涉及醋甲唑胺在制備防治急性高原病藥物中的應用。

背景技術：
中國高原地域遼闊，僅3000米以上的高原地區(qū)約占國土總面積的四分之一，主要分布在西藏、新疆和青海，每年從內(nèi)地到高原的人數(shù)超過1000萬人/次。然而，高原惡劣地自然環(huán)境，嚴重影響進入高原人群的健康，據(jù)統(tǒng)計平原人快速進入海拔3000米以上地區(qū)，60％-90％發(fā)生急性高原病，制約了高原地區(qū)國民經(jīng)濟的發(fā)展。急性高原病，即機體由平原進入到高原地區(qū)(醫(yī)學上的高原指在海拔3000米以上的地區(qū))或久居高原進入到更高海拔地區(qū)，在數(shù)小時內(nèi)發(fā)病，出現(xiàn)頭痛、頭暈、心悸、胸悶、氣促、乏力、睡眠障礙，重者出現(xiàn)惡心、嘔吐、紫紺、少尿或血尿等癥狀，一般無特殊重要體征，常見有呼吸深快，心率加快，面色蒼白，肢端發(fā)涼，少數(shù)患者血壓輕度異常、顏面或/和四肢水腫，經(jīng)過在高原短期適應或對癥治療，癥狀及體征顯著減輕或消失，機體可迅速恢復正常高鈺琪主編，高原軍事醫(yī)學，重慶出版社(2005)250-276。
服用乙酰唑胺一直是一種預防和治療急性高原病的有效方法，該藥通過抑制碳酸酐酶高鈺琪主編，高原軍事醫(yī)學，重慶出版社(2005)258活性發(fā)揮效果。碳酸酐酶的作用是促進二氧化碳與水結合為碳酸，增加腦血流量和減少腦脊液的產(chǎn)生，同時使機體代謝偏酸，以對抗因呼吸過度產(chǎn)生的堿血癥。乙酰唑胺曾作為利尿藥而用于臨床，但是在應用該藥的同時應注意下列不良反應困倦、面部及四肢麻木，久用可引起代謝性酸中毒和低鉀血癥，更嚴重的不良反應是粒細胞缺乏等過敏反應及腎結石，因而尋找新型的預防急性輕型高原病的藥物迫在眉睫。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種醋甲唑胺的新用途，即醋甲唑胺在制備防治急性高原病藥物中的應用，為臨床防治急性高原病增加一種新藥，即為醋甲唑胺臨床使用增加一個新的適應癥。
醋甲唑胺化學名稱為5-乙酰胺基-4-甲基-1-硫-3，4-二氮茂磺酰胺，英文名Methazolamide Tablets，分子式為C5H8N4O3S2，分子量236.26，結構式為
鑒于醋甲唑胺的化學結構類似乙酰唑胺，在氮原子上多一個甲基，因此，藥理作用及作用機理與乙酰唑胺相同。但抑制碳酸酐酶作用比乙酰唑胺強60％，副作用發(fā)生率明顯比乙酰唑胺小Foster TS.Maintenace of previouslycontrolled intraocular pressure patients with glaucoma or ocularhypertensioncomparision of four regimens of methazolamide.Glaucoma，1989，116727。已有醋甲唑胺的劑型為片劑，包括每片25mg、每片50mg兩種規(guī)格。用于原發(fā)性開角型青光眼、閉角型青光眼及某些繼發(fā)性青光眼，局部用抗青光眼藥眼壓控制不理想患者的輔助治療，成人口服初始用藥時用25mg，一日2次。目前，還沒有該藥在防治急性輕型高原病的應用報道。
動物實驗表明醋甲唑胺能有效延長小鼠密閉缺氧狀態(tài)下的存活時間，斷頭處死后張口動作持續(xù)時間，小鼠心肌缺氧標準耐受時間；人體實驗表明該藥能夠有效地降低急性高原病癥狀的發(fā)生率，降低快速進高原人群的心率，提高他們的血氧飽和度，降低急性高原病的發(fā)病率。
為了更好的說明本發(fā)明，下面用動物實驗及臨床實驗說明醋甲唑胺在防治急性高原病藥物中的應用效果。
購買杭州澳醫(yī)寶靈藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的醋甲唑胺片，每片含醋甲唑胺25mg。數(shù)據(jù)采用SPSS13.0的獨立樣本T進行統(tǒng)計學分析和卡方檢驗進行統(tǒng)計學分析。
一.動物實驗 參照惠錦等實驗方法研究醋甲唑胺的耐缺氧作用惠錦等，二十八烷醇對小鼠耐缺氧作用的實驗研究，西南國防醫(yī)藥，2007，17(2)143-145。
1.密閉缺氧實驗 取20只雄性小鼠，隨機分為2組實驗組10只，用生理鹽水將醋甲唑胺稀釋為濃度20mg/mL的液體，每只小鼠按每10g體重給藥0.1mL的劑量腹腔注射，即小鼠每公斤體重給藥200mg；對照組10只，每只給予安慰劑-生理鹽水，每只小鼠按每10g體重給藥0.1mL的劑量腹腔注射。
給藥2小時后，將各組小鼠分別放入盛有5g鈉石灰的廣口瓶中(廣口瓶使用前均盛水校正容量)，每瓶1只，用凡士林密封瓶口。根據(jù)最后一次呼吸為指標，記錄死亡時間。根據(jù)死亡時間計算標準耐受時間T-T1/(V-BW/0.94)x100。式中T為標準耐受時間(min/100ml)，T1為死亡時間(min)，V為磨口瓶容積(ml)，BW為小鼠體重(g)，結果表明給予醋甲唑胺處理組小鼠密閉缺氧狀態(tài)下的存活時間非常顯著高于對照組(p＜0.01)(表1)。
表1醋甲唑胺對小鼠密閉缺氧標準耐受時間的影響
①p＜0.01 VS.對照組 2.大腦缺血缺氧實驗 取18只雄性小鼠，隨機分為2組，每組9只實驗組用生理鹽水將醋甲唑胺稀釋為濃度20mg/mL的液體，每只小鼠按每10g體重給藥0.1mL的劑量腹腔注射，即小鼠每公斤體重給藥200mg；對照組給予安慰劑-生理鹽水，每只小鼠按每10g體重給藥0.1mL的劑量腹腔注射。
給藥2小時后，用剪刀在小鼠雙耳連線處快速斷頭，記錄小鼠斷頭后張口動作持續(xù)時間，結果顯示給予醋甲唑胺處理小鼠斷頭處死后張口動作持續(xù)時間變長(p＜0.01)(表2)。
表2醋甲唑胺對斷頭處死小鼠張口動作持續(xù)時間的影響
①p＜0.01 VS.對照組 3.心肌缺氧實驗 取20只小鼠隨機分為給藥組和對照組，每組10只。實驗組用生理鹽水將醋甲唑胺稀釋為濃度20mg/mL的液體，每只小鼠按每10g體重給藥0.1mL的劑量腹腔注射，即小鼠每公斤體重給藥200mg；對照組給予安慰劑-生理鹽水，每只小鼠按每10g體重給藥0.1mL的劑量腹腔注射。
末次給藥后2h，腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素(15mg/kg)，15min后分別放入盛有5g鈉石灰的廣口瓶中，觀察小鼠第一次喘呼吸開始時間，并以最后一次呼吸為指標，記錄死亡時間。根據(jù)喘呼吸出現(xiàn)時間和死亡時間計算心肌缺氧標準耐受時間，結果顯示給予醋甲唑胺處理小鼠喘呼吸出現(xiàn)的時間非常顯著晚于對照組，提示給藥組小鼠心肌缺氧標準耐受時間延長(p＜0.01)(表3)。
表3醋甲唑胺對小鼠心肌缺氧標準耐受時間的影響
①p＜0.01 二.人體實驗 乘汽車從海拔1400m快速進入海拔4200m男性青年(途中第一天住宿3960m處，第二天住宿4220m處，第三天住宿4460m處，第四天抵達目的地4200m處)，出發(fā)前兩天開始給予醋甲唑胺口服，每次1粒(25mg)，每日2次，連續(xù)給藥7天；對照組服用安慰劑-面粉片，每片含面粉25mg，每次1片(25mg)，每日2次，連續(xù)給藥7天。每天晚上9點進行心率(HR)、血氧飽和度(SatO2)以及急性高原反應癥狀打分，統(tǒng)計各急性高原病癥狀發(fā)生率和急性高原病的發(fā)病率。結果發(fā)現(xiàn)在進入高原的第2天至第5天實驗組的HR顯著低于對照組(P＜0.05)；在進入高原的第1天至第5天實驗組的SatO2顯著高于對照組(P＜0.05)；在進入高原第3天，實驗組的急性高原病發(fā)病率顯著低于對照組，結果見表4至表10。
表4第1天在3960m處急性高原病的發(fā)生情況 ①P＜0.05 VS安慰劑組； 表5第2天在4220m處急性高原病的發(fā)生情況 ①P＜0.05 VS安慰劑組； 表6第3天在4460m處急性高原病的發(fā)生情況 ①P＜0.05 VS安慰劑組； 表7第4天在4200m處急性高原病的發(fā)生情況 ①P＜0.05 VS安慰劑組； 表8第5天在4200m處急性高原病的發(fā)生情況 ①P＜0.05 VS安慰劑組； 表9第6天在4200m處急性高原病的發(fā)生情況 表10第7天在4200m處急性高原病的發(fā)生情況 結論動物實驗表明醋甲唑胺能有效延長小鼠密閉缺氧狀態(tài)下的存活時間，斷頭處死后張口動作持續(xù)時間，小鼠心肌缺氧標準耐受時間，表明醋甲唑胺有明顯的抗缺氧效果。人體實驗表明醋甲唑胺能夠有效降低高原反應癥狀，降低急進高原人群的HR，提高他們的SatO2，降低急性高原病的發(fā)生。因而動物實驗及臨床實驗的結果分析表明，醋甲唑胺在制備急性高原病防治藥物中有廣泛的應用前景。
權利要求
1.醋甲唑胺在制備防治急性高原病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醋甲唑胺的新用途，即醋甲唑胺在制備防治急性高原病藥物中的應用。醋甲唑胺能夠有效降低高原反應癥狀，降低急進高原人群的HR，提高他們的SatO2，降低急性高原病的發(fā)生，在醋甲唑胺在制備急性高原病防治藥物中有廣泛的應用前景。
文檔編號A61K31/433GK101756967SQ20101010464
公開日2010年6月30日 申請日期2010年2月2日 優(yōu)先權日2010年2月2日
發(fā)明者高鈺琪, 羅勇軍, 蔣春華, 劉福玉, 徐剛 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學