專利名稱：烷基磷酸膽堿的液體藥物形式及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種旨在用于局部施用的包含烷基磷酸膽堿的液體藥物形式。本發(fā)明也涉及制備這種組合物的方法。
現(xiàn)有技術(shù)烷基磷酸膽堿是已知的物質(zhì)。它們是鏈長、不飽和度及順式雙鍵位置不同的長鏈脂肪醇的磷酸膽堿酯。這些化合物以及它們極好的抗腫瘤作用和抗原蟲作用描述于歐洲專利申請EP0108565。它們最重要的且治療相關(guān)的性質(zhì)是它們的抗腫瘤功效，主要針對化學(xué)誘導(dǎo)乳腺癌，這已經(jīng)被實驗(Hilgard等1993 ;Zeisig等1991,1993)和臨床試驗(Unger和 Eibl 1991 ;Dummer等1993)證實。這類物質(zhì)的主要代表是十六燒基磷酸膽堿。其已經(jīng)臨床應(yīng)用于治療乳腺癌的皮膚轉(zhuǎn)移。用液體藥物形式的細(xì)胞毒藥物局部治療皮膚轉(zhuǎn)移是已知的。這種應(yīng)用因其容易自身給藥和沒有嚴(yán)重的系統(tǒng)性干擾而引人關(guān)注。眾所周知，烷基磷酸膽堿尤其是十六烷基磷酸膽堿通過對胞膜磷脂作用發(fā)揮其細(xì)胞毒性，且能局部給藥。歐洲專利EP0534445描述了適合治療原蟲病(尤其利什曼病)的用于局部給藥的液體藥物，其包含眾所周知的任何烷基磷酸膽堿作為活性成分。受歐洲專利EP0248047保護(hù)的客體是適合腫瘤的局部施用的藥物，該腫瘤對用活性化合物十六烷基磷酸膽堿的治療敏感。本發(fā)明的組合物包含混合物(亦稱作cascade)， 該混合物含有十六烷基磷酸膽堿和溶劑(三種烷基甘油醚(即低的、中等的和較高的)的水性混合物，其中較低的醚以重量計的量約與其它兩種醚和可能的苯氧乙醇以重量計的量的總和一樣大)。通過在20_120°C的溫度下將十六烷基磷酸膽堿溶于三種烷基甘油醚、水和可能的苯氧乙醇的混合物中來制備藥物。將所得溶液冷凍(freed)。歐洲專利EP0593897描述了一種烷基磷酸膽堿的穩(wěn)定化溶液。發(fā)明人Engle等人指出烷基甘油醚和烷基膦酸的液體藥物形式不具有儲藏穩(wěn)定性。他們發(fā)現(xiàn)氧化過程產(chǎn)生過氧化物，其隨后由于進(jìn)一步分解產(chǎn)生酸并因此導(dǎo)致PH下降。因此發(fā)明使用pH 5. 3的緩沖劑以提高溶液的穩(wěn)定性。優(yōu)選的緩沖劑是檸檬酸緩沖劑。烷基磷酸膽堿的最終溶液的PH 為 4-6。制備烷基磷酸膽堿的穩(wěn)定化溶液的方法由兩步組成。在該方法的第一步過程中， 制備PH值為5. 3的緩沖水溶液。在該方法的第二步過程中，將所得緩沖液與溶于三種甘油醚-水混合物的烷基磷酸膽堿混合。用氮氣吹氣獲得均一溶液，將其過濾并分配入瓶。這種組合物的缺點在于未在藥典中描述且市場上不可得的溶劑-烷基甘油醚，以及使溶液的制備過程實施復(fù)雜的另外穩(wěn)定化溶液的必要性。發(fā)明披露本發(fā)明涉及一種適合于局部給藥的烷基磷酸膽堿的液體藥物溶液。組合物包含
O.5mg/ml-300mg/ml作為活性成分的烷基磷酸膽堿和共溶劑體系。本發(fā)明使用的共溶劑體系是己二醇、丙二醇、二乙二醇一乙醚和水的混合物。視需要將所得溶液酸化或堿化至pH 為約4-約6。本發(fā)明使用的共溶劑體系包含2-50% v/v的己二醇、40-46% v/v的丙二醇、 2-25% v/v的二乙二醇一乙醚和10-50% v/v的水。依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，共溶劑體系包含22% v/v的己二醇、44% v/v的丙二醇、2% v/v的二乙二醇一乙醚和32% v/v的水。烷基磷酸膽堿在水、乙醇和甲醇中是可溶的，但是缺少準(zhǔn)確的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。我們的實驗表明，烷基磷酸膽堿在單一的具體溶劑中的溶解度不足以獲得具有局部施用藥品所必需的濃度和質(zhì)量的澄清溶液。也已發(fā)現(xiàn)烷基磷酸膽堿在共溶劑體系中的溶解度顯著較高。例如，烷基磷酸膽堿在二醇和二醇醚中的溶解度足夠高。觀察到在丙二醇-己二醇-水混合物中的烷基磷酸膽堿溶解度的改善，因為烷基磷酸膽堿的溶解度隨著己二醇濃度增加而增加。最大是在50%己二醇水平下。結(jié)果表明具有22%己二醇量的體系對增加烷基磷酸膽堿溶解度有較大影響。在共溶劑混合物中在40-60%的丙二醇濃度范圍內(nèi)，烷基磷酸膽堿溶解度響應(yīng)是線性的。向共溶劑混合物中加入Transcutol P增加作為Transcutol P濃度的函數(shù)的燒基磷酸膽堿的溶解度，這可能是由于共溶效果。Transcutol P的作用是同時作為增溶劑和滲透促進(jìn)劑，以使活性劑能穿過角質(zhì)層的屏障。表I列出了十六烷基磷酸膽堿在披露的共溶劑體系中提高的溶解度，且表明加入的若干體系附加組分的累積效果。表I在25°C附加組分對十六烷基磷酸膽堿溶解度的影響
權(quán)利要求
1.用于局部施用的液體藥物形式，所述液體藥物形式基于烷基磷酸膽堿和溶劑，其特征在于，燒基磷酸膽堿的濃度為O. 5mg/ml-300mg/ml,作為溶劑使用共溶劑體系,所述共溶劑體系是己二醇、丙二醇、二乙二醇一乙醚和水的混合物，且溶液的pH值在4-6的范圍內(nèi)。
2.權(quán)利要求I的液體藥物形式，其中所述共溶劑混合物包含2-50%v/v的己二醇、 40-46% v/v的丙二醇、2-25% v/v的二乙二醇一乙醚和10-50% v/v的水。
3.權(quán)利要求I和2的液體藥物形式，其中所述共溶劑混合物包含22%v/v的己二醇、 44% v/v的丙二醇、2% v/v的二乙二醇一乙醚和32% v/v的水。
4.權(quán)利要求1-3的液體藥物形式，其中烷基磷酸膽堿的濃度為60mg/ml。
5.權(quán)利要求I和4的液體藥物形式，其中所述烷基磷酸膽堿是十六烷基磷酸膽堿。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的液體藥物形式，其中通過加入檸檬酸三鈉或無水檸檬酸將所述藥物溶液的PH調(diào)節(jié)為4-6范圍內(nèi)的值。
7.制備權(quán)利要求1-6中任一項的用于局部施用的液體藥物形式的方法，其特征在于， 通過攪拌將烷基磷酸膽堿溶于丙二醇、己二醇和二乙二醇一乙醚的混合物中，測量所得溶液的PH值，將水加入所述溶液中，混合，之后靜置以消泡，接著通過膜濾器過濾所得的藥物組合物，并將所得的濾出液分配成多份。
8.權(quán)利要求7的制備液體藥物形式的方法，其中在測量pH值之后，視需要用檸檬酸三鈉水溶液或無水檸檬酸水溶液將所述溶液酸化或堿化至PH 4-6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含活性成分烷基磷酸膽堿和共溶劑體系的液體藥物形式。共溶劑體系是己二醇、丙二醇、二乙二醇一乙醚和水的混合物。藥物形式具有在4-6范圍內(nèi)的pH值，其視需要可通過加入pH調(diào)節(jié)劑實現(xiàn)。組合物具有良好的儲藏穩(wěn)定性，且適合局部施用于身體的不同器官。本發(fā)明還涉及制備相同藥物形式的方法。
文檔編號A61K31/685GK102596203SQ200980160477
公開日2012年7月18日 申請日期2009年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月9日
發(fā)明者P·孟 申請人:愛克斯珀根藥物開發(fā)有限責(zé)任公司