專利名稱：用于mri成像的靈敏的造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于MRI成像的造影劑。進一步地，本發(fā)明涉及用于MRI成像的生物可活化的造影劑。這些造影劑可以被活化，也就是說，一旦感興趣的現(xiàn)象發(fā)生，它們可以產(chǎn)生預(yù)期的MRI信號，并可以顯示增強的特異性。它們允許在體內(nèi)檢測生物現(xiàn)象。
背景技術(shù)：
關(guān)于MRI 禾Π CA 由于其出色的分辨率，磁共振成像(MRI)目前在現(xiàn)代診斷研究中被認(rèn)為是優(yōu)選的技術(shù)。超過35%的臨床掃描目前通過施用造影劑(CA)來進行，造影劑可更好地區(qū)分病理組織和正常組織。MRI中最常用的造影劑是釓(III)螯合物，其高順磁性(7個未配對電子) 可導(dǎo)致它們所分布的組織中水質(zhì)子弛豫率的強烈提高?？s短檢查時間，增強信號強度，因此改善患者的水分配的成像質(zhì)量。與碘造影劑比較，釓的致敏反應(yīng)是極其罕見的。由于游離的鑭系元素耐受性很差， 必須由占據(jù)大部分可用配位位點的強結(jié)合的配體對其配位，留下一個或兩個自由的位點給水分子，其弛豫率可通過MRI檢測。這種螯合物穩(wěn)定絡(luò)合物，使其變得無毒、化學(xué)惰性和在活的有機體中穩(wěn)定。因此，避免了與內(nèi)源性金屬離子(ai2+、CU2+、i^2+、Ca2)的交換。這種示蹤劑以其絡(luò)合物的形式通過尿液排泄(半衰期80-100分鐘)。1988年推出且目前用于臨床診斷的第一代造影劑是高度親水性試劑。這一類的典型例子是Gd-DPTA(DPTA 二亞乙基-三胺-五乙酸；巧=3. SmM、—1)。到現(xiàn)在它已用于億萬次的MRI掃描。已經(jīng)特別證明了具有非特異性細胞外分布的Gd-DTPA在檢測血腦屏障和腎清除率異常中的應(yīng)用。它通常以大約0. lmmol/kg的劑量施用。這意味著，為了提供足夠的對比度，Gd-DTPA必須達到大約50-100 μ M的濃度。在MRI中，具有與用于其他診斷技術(shù)(SPECT、PET、光學(xué)成像)中的示蹤劑相比相對較低的靈敏度。然而，盡管它們具有高靈敏度，這些方法具有差的圖像分辨率。為了彌補這個缺點，需要⑴開發(fā)具有高弛豫度(relaxivity)的系統(tǒng)；(ii)在靶位置累積大量的CA單位，以便能夠識別給定疾病的特異的細胞膜標(biāo)志物。對于隨磁場強度變化的釓絡(luò)合物弛豫度的測量產(chǎn)生核磁共振分散譜(NMRD)，其已被模擬以提供對τ m(水交換率)、τ ^(再定位相關(guān)時間)和τ s(電子自旋弛豫時間)的可靠估計。該弛豫增強的主要決定因素為分子再定位所需要的總時間。通過作用于弛豫度的三個參數(shù)，可以提高造影劑的效率(i)由于多個水分子的存在，水交換率、的提高。水合數(shù)在決定弛豫度中發(fā)揮重要作用；(ii)再定位相關(guān)時間τ r的提高；(iii)電子自旋弛豫時間τ s的改變，這是通過引入合適的電子供體取代基，以減少金屬中心的正電荷以及改變與Gd(III)絡(luò)合物表面上存在的極性基團氫鍵鍵合的可交換質(zhì)子的水交換動力學(xué)。此外，負(fù)性絡(luò)合物的存在降低對于體內(nèi)陰離子底物的親和力。
關(guān)于CD的應(yīng)用已經(jīng)注意到，使用常用于MRI的磁場(0. 2-17. 6T)，如果順磁性絡(luò)合物是大分子系統(tǒng)的一部分，由于超分子加合物的、的延長，觀察到水質(zhì)子的弛豫率的提高。這種方法已被利用，或通過具有例如蛋白質(zhì)、樹狀聚體(dendrimer)和多肽的大分子系統(tǒng)的共價綴合物的合成，或通過合適的官能化的螯合劑和蛋白質(zhì)(主要是人血清白蛋白)或膠束之間的非共價相互作用。特別地，當(dāng)環(huán)糊精(CD)用于CA中時，產(chǎn)生的絡(luò)合物具有大得多的分子量，導(dǎo)致在水中較慢的旋轉(zhuǎn)和對比增強。已經(jīng)證明CDs可以作為催化劑、藥物遞送系統(tǒng)、配體、手性分離介質(zhì)的組分、單層、特別是作為形成包合絡(luò)合物的主體分子。CD的腔的大小和形狀在利用疏水相互作用、氫鍵和范德華力形成這些包合絡(luò)合物中發(fā)揮重要作用。由于在其溶于極性溶劑如水中時在其腔內(nèi)結(jié)合疏水性分子的能力，CD廣泛應(yīng)用于超分子化學(xué)。功能性CD已應(yīng)用于分子反應(yīng)器、酶模擬物(催化劑)、分子機器和電極表面改性劑。它們是最有前途且廣泛應(yīng)用于藥物絡(luò)合的寡糖主體。事實上，CD-包封的藥物通常具有良好的水溶性、較好的生物利用度、在生理條件下較長的半衰期、不受阻礙的排泄和沒有額外的毒性。因此，環(huán)糊精似乎是有希望的用于Gd(III)絡(luò)合物的體內(nèi)載體化(vehiculation)的載體。例如，下面的包含CD的造影劑，已由Nocera小組在1996年(Mortellaro等人，J. Am. Chem. Soc. 1996， 118,7414-7415)和 Aime 小組在 2000 年(Skinner 等人，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 2 2000，1329-1338)公開
權(quán)利要求
1.一種用于MRI成像的造影劑，包含-一個環(huán)糊精，其截錐形結(jié)構(gòu)限定了一個中心軸、沿所述軸的第一和第二開口， -一個順磁性元素，其位于所述環(huán)糊精軸上、在所述結(jié)構(gòu)外并接近第一開口， -所述順磁性元素的一個或幾個配位配體，其與所述順磁性元素配位， -一個式-A的臂，它共價結(jié)合于所述環(huán)糊精、接近第二開口， 其中，A是能夠與所述環(huán)糊精形成包合絡(luò)合物的碳基團。
2.一種用于MRI成像的生物可活化的造影劑，包含-一個環(huán)糊精，其截錐形結(jié)構(gòu)限定了一個中心軸、沿所述軸的第一和第二開口， -一個順磁性元素，其位于所述環(huán)糊精軸上、在所述結(jié)構(gòu)外并接近第一開口， -所述順磁性元素的一個或幾個配位配體，其與所述順磁性元素配位， -一個式-A-X的可移動臂，它共價結(jié)合于所述環(huán)糊精、接近第二開口， 其中，X是可裂解的、生物可代謝的部分，A是環(huán)糊精和X之間的間隔基，其中A是能夠與所述環(huán)糊精形成包合絡(luò)合物的碳基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的MRI造影劑，其中，所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的MRI造影劑，其中，所述環(huán)糊精是β-環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項的MRI造影劑，其中，所述順磁性元素選自鑭系元素， 如釓和鏑；過渡金屬，如錳、鐵、鈷和鉻；及鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的MRI造影劑，其中，所述順磁性元素是釓。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項的MRI造影劑，其中，所述第一開口是環(huán)糊精的最小開
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項的MRI造影劑，其中，所述配位配體對應(yīng)于式Vο 式V0
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項的MRI造影劑，其中，所述配位配體對應(yīng)于式XI
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項的MRI造影劑，其中，所述配位配體對應(yīng)于式I 其中，R和R’獨立地為氫或烷基鏈， Z是NR或0，"0I 式沿Y 是(XV、PO廣或 so:。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的MRI造影劑，其中，所述可裂解的、生物可代謝的部分X包含肽序
12.一種獲取圖像的方法，包括a)向組織、細胞或患者施用權(quán)利要求1至11的任一項的造影劑，和b)獲取所述細胞、組織或患者的磁共振圖像。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，包括施用包含所述造影劑和藥學(xué)上可接受的載體的組合
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于MRI成像的造影劑，包含(a)一個環(huán)糊精，其截錐形結(jié)構(gòu)限定了一個中心軸、沿所述軸的第一和第二開口；(b)一個順磁性元素，其位于所述環(huán)糊精軸上、在所述結(jié)構(gòu)外并接近第一開口；(c)所述順磁性元素的一個或幾個配位配體，其與所述順磁性元素配位；(d)一個共價結(jié)合于所述環(huán)糊精、接近第二開口的臂，其能夠與所述環(huán)糊精形成包合絡(luò)合物。
文檔編號A61K49/08GK102256628SQ200980151903
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者弗朗索瓦·埃斯圖, 熱拉爾丹·古耶 申請人:魯昂大學(xué)