專利名稱：：緩釋微粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開涉及包括含有藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)的控釋微粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：包括藥物和前藥在內(nèi)的許多藥理學(xué)活性物質(zhì)被制備為允許控釋(也稱為緩釋或持續(xù)釋放)的可口服制劑。當(dāng)以控釋片劑形式給藥如鹽酸坦洛新這樣的藥物時(shí)，因?yàn)槠渫ㄟ^(guò)幽門括約肌的不均勻速率，常常出現(xiàn)血液水平的增加和由此導(dǎo)致的濃度依賴性副作用。因此已經(jīng)嘗試制備具有小粒徑的片劑，其在口腔中迅速崩解。例如，韓國(guó)專利第0530546號(hào)公開了用于片劑的組合物，其包含350μm或更小的含有藥物的控釋微粒、賦形劑和粘合劑。然而，該專利涉及不具有包含藥物的基質(zhì)的控釋微粒。該公開的控釋微粒的缺點(diǎn)在于難以控制藥物的釋放，需要大量的包衣物質(zhì)以達(dá)到微粒的控釋，并且需要長(zhǎng)的包衣時(shí)間。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問(wèn)題本公開涉及提供使得藥物釋放易于控制的控釋微粒。本公開還涉及提供制備使得藥物釋放易于控制的控釋微粒的方法。技術(shù)方案在一方面，本公開提供了控釋微粒，其包括包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及控釋層，所述控釋層包含在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)。藥理學(xué)活性組分可以均勻地分散或分布在基質(zhì)中。在另一方面，本公開提供了制備控釋微粒的方法，其包括制備包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及形成控釋層，所述控釋層包含在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)。有益效果本公開的控釋微粒不僅允許有效的藥物釋放控制，而且還可以表現(xiàn)出優(yōu)異的溶解特性，即使當(dāng)使用少量包衣物質(zhì)時(shí)也是如此。圖1顯示了實(shí)施例5和比較例1中制備的控釋微粒的溶解實(shí)驗(yàn)結(jié)果。具體實(shí)施例方式本公開提供了雙重控釋系統(tǒng)，其包括包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及控釋層，所述控釋層包含在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)?；|(zhì)允許活性組分的主要控釋，而額外的包衣層允許活性組分的次要控釋。包衣物質(zhì)的量和包衣時(shí)間可以顯著減少。因此，可以表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)幕蚋玫娜芙馓匦裕词巩?dāng)使用更少量的包衣物質(zhì)時(shí)也是如此。4在實(shí)施方案中，形成控釋膜的物質(zhì)可以為選自由水不溶性聚合物、胃溶性聚合物、腸溶性聚合物、水溶性聚合物和它們的混合物組成的組中的聚合物?？梢愿鶕?jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇聚合物材料。形成控釋膜的物質(zhì)可以為使得能夠?qū)崿F(xiàn)受控的藥物釋放的不依賴于pH的水不溶性聚合物。例如，水不溶性聚合物可以為選自由乙基纖維素、水不溶性纖維素醚例如Aquacoat(FMC)等、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯三甲基銨乙基酯共聚物(例如EudragitRS,Evonik)、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和它們分散體(作為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體的示例，可以使用EudragitNE30D(Evonik))組成的組中的一種或多種。例如，胃溶性聚合物可以為選自由聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物(例如EudragitE，Evonik)組成的組中的一種或多種。形成控釋膜的物質(zhì)可以為用于提供腸溶解度的腸溶性聚合物。例如，腸溶性聚合物可以為選自由羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如EudragitLlOO和EudragitS，Evonik)和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如EudragitL100-55和EudragitL30D55,Evonik)組成的組中的一種或多種。例如，水溶性聚合物可以為選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇組成的組中的一種或多種。這些聚合物材料可以單獨(dú)使用或組合使用以達(dá)到期望的控釋。在實(shí)施方案中，基于控釋微粒的總重量，控釋層可以占15-60重量％，更特別地，占20-40重量％。在上述范圍內(nèi)，可以有效控制藥物釋放并且可以在短時(shí)間內(nèi)完成包衣?；钚越M分可以均勻地分散或分布在基質(zhì)中。活性組分可以是任何需要控釋的治療性或預(yù)防性活性組分，沒(méi)有特別限制。例如，活性組分可以選自由以下組成的組中選自由醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氨加壓素和格列吡嗪組成的組中的抗糖尿病藥；選自由氫氯噻嗪、泊利噻嗪和氨苯蝶啶組成的組中的利尿藥；選自由氨基比林、馬來(lái)酸福莫特羅和茶堿組成的組中的支氣管擴(kuò)張藥；選自由磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷和右美沙芬組成的組中的止咳藥；選自由硝酸奎尼丁、洋地黃毒苷、鹽酸普羅帕酮和普魯卡因胺組成的組中的抗心律不齊劑；選自由苯佐卡因、利多卡因和鹽酸地布卡因組成的組中的局部麻醉藥；選自由苯妥英、乙琥胺和撲米酮組成的組中的抗癲癇藥；選自由氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍和倍他米松組成的組中的合成腎上腺皮質(zhì)類固醇；選自由法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、硫糖鋁、舒必利、替普瑞酮、普勞諾托、5-氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑組成的組中的消化性潰瘍藥；選自由茚洛秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美倫和高泛酸鈣組成的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥；選自由普伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀組成的組中的抗高血脂劑；選自由鄰苯二甲酰氨芐西林鹽酸鹽、頭孢替坦和交沙霉素組成的組中的抗生素；選自由鹽酸坦洛新、甲磺酸多沙唑嗪和鹽酸特拉唑嗪組成的組中的良性前列腺肥大活性成分；選自由普侖司特、詞省7]·么^、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德和左旋沙丁胺醇組成的組中的平喘劑；選自由莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利、伊托必利、鹽酸伊托必利、西沙必利、西沙必利一水合物、酒石酸西沙必利、多潘立酮、馬來(lái)酸多潘立酮、甲氧氯普胺、鹽酸甲氧氯普胺、曲美布汀、馬來(lái)酸曲美布汀、氯波必利、馬來(lái)酸氯波必利、溴必利和左舒必利組成的組中的胃動(dòng)力劑；抗抑郁藥；外周循環(huán)改善劑；抗血栓劑；抗高血壓藥；心衰藥；糖尿病并發(fā)癥藥；皮膚潰瘍藥；以及它們的組合。在基質(zhì)中，活性組分可以單獨(dú)存在或者以兩種或多種的組合存在?；钚越M分可以以任何治療有效量存在，沒(méi)有特別限制。例如，基于基質(zhì)的總重量，活性組分在基質(zhì)中的量可以為1-80重量％，特別是5-30重量％。在具體實(shí)施方案中，基質(zhì)可以包含賦形劑和粘合劑。基質(zhì)中包含的賦形劑沒(méi)有特別限制，只要其具有適合基質(zhì)形成的性質(zhì)即可，并且可以根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇。例如，賦形劑可以選自由有機(jī)賦形劑例如纖維素衍生物和糖類、無(wú)機(jī)賦形劑例如磷酸鈣、以及它們的混合物組成的組中。纖維素衍生物可以選自由微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素組成的組中，糖類可以選自由乳糖、淀粉和預(yù)膠化淀粉組成的組中，磷酸鈣可以為選自由無(wú)水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣和磷酸三鈣組成的組中的一種或多種?；|(zhì)中賦形劑的量可以根據(jù)藥物的劑量和/或微粒的最終大小來(lái)適當(dāng)?shù)乜刂啤；诨|(zhì)，其存在的量可以為20-99重量％，特別是70-95重量％。在上述范圍內(nèi)，僅用基質(zhì)即可以有效地控制藥物釋放。基質(zhì)中包含的粘合劑沒(méi)有特別限制，只要其起用于微粒制備的粘合劑的作用即可。例如，粘合劑可以為選自水、甲基丙烯酸共聚物的水性懸浮液、乙基纖維素的水性懸浮液和聚乙酸乙烯酯的水性懸浮液中的一種或多種?；|(zhì)中粘合劑的量可以根據(jù)藥物的劑量和/或微粒的最終大小來(lái)適當(dāng)?shù)乜刂啤；诠腆w含量，其在基質(zhì)中存在的量可以為多于0但低于30重量％，特別是多于0但低于10重量％。在實(shí)施方案中，控釋微粒的平均粒徑可以為，例如300μm或更小、250μm或更小或者200μm或更小。此外，控釋微粒的平均粒徑可以為，例如300-100μπι、300-150μπι、250-100μm、250-150μm或200-100μm。通常，實(shí)現(xiàn)300μm或更小的微粒的控釋需要大量包衣物質(zhì)和長(zhǎng)的包衣時(shí)間。然而，本公開的包括含有藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)和控釋層且所述控釋層含有在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)的控釋微粒即使當(dāng)粒徑為300μm或更小時(shí)仍允許有效的釋放控制，并且即使當(dāng)使用更少量的包衣物質(zhì)時(shí)仍表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)幕蚋玫娜芙馓匦?。必要時(shí)，控釋微?？梢愿鶕?jù)需要通過(guò)普通片劑制備方法或者通過(guò)增濕/干燥或加熱而制備為片劑例如快速崩解片劑、混懸片劑(suspensiontablet)或咀嚼片劑或者制備為膠囊劑。為此目的，還可以包括藥學(xué)可接受的添加劑，其常見示例包括增塑劑、潤(rùn)滑劑和其他補(bǔ)充助劑。本公開還提供了制備控釋微粒的方法，其包括制備包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及形成控釋層，所述控釋層包含在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)。在實(shí)施方案中，在制備包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)的步驟中，可以將藥物、賦形劑和粘合劑混合直至該混合物變得均勻以制備基質(zhì)。賦形劑和粘合劑與上述那些相同。用于制備基質(zhì)的裝置沒(méi)有特別限制。例如，可以使用諸如流式成粒機(jī)或高剪切混合器的裝置?？梢赃m當(dāng)?shù)乜刂苹|(zhì)的直徑以使得控釋微粒的最終直徑可以為300μm或更通過(guò)這樣，藥物可以均勻分布在基質(zhì)中，并且可以通過(guò)粘合劑將藥物和賦形劑結(jié)合在一起。結(jié)果，基質(zhì)可以通過(guò)擴(kuò)散和侵蝕來(lái)如期望地釋放藥物。然后，在基質(zhì)上形成包含形成控釋膜的物質(zhì)的控釋層。根據(jù)目的，形成控釋膜的物質(zhì)可以為不同聚合物層。例如，聚合物層可以通過(guò)以下方式形成將其中溶解有聚合物組分的溶液噴灑至基質(zhì)，直至達(dá)到期望的藥物釋放速率所需的厚度?？梢杂糜诰酆衔飳拥木酆衔锱c上述相同。實(shí)施例現(xiàn)在將描述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)。以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)僅作說(shuō)明用途而不是為了限制本公開的范圍?；|(zhì)的制備實(shí)施例1將鹽酸坦洛新(3.33g)充分研磨并與微晶纖維素粉末(VivapurPH101,496.67g)混合。然后，制備包含鹽酸坦洛新的球形基質(zhì)，同時(shí)用旋轉(zhuǎn)式流化床裝置(GPCG-1，Glatt,Germany)噴灑水(500g)。在制備的顆粒中，僅選擇粒徑為150-250μm(60-100目)的那些。實(shí)施例2以與實(shí)施例1中相同的方式制備球形基質(zhì)，不同之處在于噴灑包含EudragitL30D-55(88.90g；固體26.67g(固體含量=30%)，水62.23g)和水(437.77g)的分散體。僅選擇粒徑為150-250μm(60-100目)的顆粒。實(shí)施例3將鹽酸坦洛新(3.33g)充分研磨并與微晶纖維素(346.67g)、磷酸氫鈣(IOOg)和乳糖(50g)混合。然后，制備球形基質(zhì)，同時(shí)噴灑包含EudragitL30D-55(88.90g；固體26.67g(固體含量=30%)，水62.23g)和水(437.77g)的分散體。在制備的顆粒中，僅選擇粒徑為150-250μm(60-100目)的那些?？蒯屛⒘５闹苽鋵?shí)施例4用相同的流化床裝置通過(guò)底部噴灑將乙基纖維素(E⑶，206.3g；固體61.89g)的30%水性分散體以及KollicoatIR(3.^g，重量比=9.50.5)和檸檬酸三乙酯(14.85g)的混合水性分散體(533.33g，固體含量15%)反復(fù)噴灑至實(shí)施例1中制備的含有鹽酸坦洛新的基質(zhì)(800g)，以包衣至10^^20^^30%和40%的重量比(基于微粒重量)。然后，通過(guò)在室溫和60°C下分別硬化12小時(shí)來(lái)制備平均粒徑為250μm的控釋微粒。實(shí)施例5將ECD(190.5g，固體57.15g)以及KollicoatIR(6.35g，重量比=91)和檸檬酸三乙酯(13.70g)的混合水性分散體(533.33g，固體含量15%)反復(fù)噴灑至實(shí)施例1中制備的含有鹽酸坦洛新的基質(zhì)(800g)，以包衣至10%、15%、20%和30%的重量比(基于微粒重量)。然后，通過(guò)在室溫和60°C下分別硬化12小時(shí)來(lái)制備平均粒徑為230μm的控釋微粒。用相同的流化床裝置，通過(guò)底部噴灑使用EudragitL30D-55(381.3g，固體114.3g)、滑石(34.2g)、檸檬酸三乙酯(11.)和純化水(373g)的混合溶液將分別具有15%、20%和30%的重量比的包衣的各個(gè)控釋微粒(800g)包衣至20%的重量比(基于控釋微粒的重量)。由此制備了平均粒徑為約250μm，具有35^^40%和50%的重量比的包衣的腸溶性控釋微粒。實(shí)施例6用與實(shí)施例4中相同的方式制備平均粒徑為230μm的控釋微粒，不同之處在于噴灑ECD(680g，固體204g)以及KollicoatIR(36g，重量比=8.51.5)和檸檬酸三乙酯(57.6g)的混合水性分散體(1984g，固體含量=15.0%)0實(shí)施例7將ECD(680g，固體204g)以及KollicoatIR(36g，重量比=8.51.5)和檸檬酸三乙酯(57.6g)的混合水性分散體(1984g，固體含量15.0%)反復(fù)噴灑至實(shí)施例2中制備的含有鹽酸坦洛新的基質(zhì)(8000，以包衣至37.2%的重量比(基于微粒重量)。然后，通過(guò)在60°C下硬化12小時(shí)來(lái)制備平均粒徑為250μm的控釋微粒。比較例1將鹽酸坦洛新(20g)和羥丙基甲基纖維素(20g)溶解在純化水(76g)和甲醇(684g)的混合溶液中。將具有大約50-150μm粒徑的惰性核心(球形微晶纖維素顆粒，IOOOg)放入旋轉(zhuǎn)式流化床裝置(GPCG-1，Glatt,Germany)之后，核心被該混合溶液包衣以制備鹽酸坦洛新微粒。另外，將乙基纖維素(133.25g)和羥丙基甲基纖維素75g)溶解在純化水(174.5g)和甲醇(5645.5g)的混合溶液中以制備包衣溶液。將鹽酸坦洛新微粒(IOOOg)放入相同的流化床裝置中并用另外制備的包衣溶液包衣至18%的重量比(基于微粒)以制備控釋微粒。將制備的控釋微粒(IOOOg)放入相同的流化床裝置中并用ECD(500g)、EudragitL30D-55(IOOOg)、EudragitNE30D(166.75g)和純化水(1666.75g)的混合溶液包衣至50%的重量比(基于微粒)以制備平均直徑為約250μm的腸溶性控釋微粒。實(shí)驗(yàn)例溶解實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例和比較例1中制備的各個(gè)鹽酸坦洛新0.ang微粒填充入膠囊中并根據(jù)韓國(guó)藥典溶解實(shí)驗(yàn)2號(hào)(KoreanPharmacopeiaDissolutionTestNo.2)比較溶解速率。該測(cè)定在75rpm下進(jìn)行，使用崩解實(shí)驗(yàn)溶液2號(hào)(pH6.8,500mL)。在溶解實(shí)驗(yàn)開始后30分鐘、1小時(shí)和4小時(shí)時(shí)取樣(IOmL)。加入0.5NHCl(1.OmL)然后過(guò)濾，用高效液相色譜法(HPLC)在以下條件下定量濾液。各個(gè)微粒測(cè)定6個(gè)樣品。柱LUNAC18(4.6x150mm,5μm)檢測(cè)器:UV225nm流速以保持坦洛新停留時(shí)間為約6分鐘。進(jìn)樣體積100μL柱溫度40°C流動(dòng)相將高氯酸(8.7mL)和氫氧化鈉(3.Og)溶解在水(1900mL)中以制備氫氧化鈉實(shí)驗(yàn)溶液。調(diào)節(jié)至PH2.0后，加入水以使最終體積為2000mL。將乙腈(600mL)加入所8得溶液(HOOmL)中以用作流動(dòng)相。結(jié)果在圖1中示出?？梢钥吹綄?shí)施例5的控釋微粒(包衣至35%的重量比)表現(xiàn)出與比較例1(包衣至58%的重量比)相似的溶解曲線。因此，可以證明根據(jù)本公開的控釋微粒表現(xiàn)出與比較例1相當(dāng)?shù)娜芙馓匦裕词褂酶倭康陌挛镔|(zhì)和更少的包衣時(shí)間也是如此。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解前述說(shuō)明書中所公開的概念和具體實(shí)施方案可以容易地用作修改或設(shè)計(jì)用于實(shí)現(xiàn)本公開相同目的的其他實(shí)施方案的基礎(chǔ)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解這樣的等同實(shí)施方案并不偏離所附權(quán)利要求中所述的本公開的精神和范圍。權(quán)利要求1.控釋微粒，其包含包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及控釋層，所述控釋層包含在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)。2.如權(quán)利要求1所述的控釋微粒，其中所述形成控釋膜的物質(zhì)為選自由水不溶性聚合物、胃溶性聚合物、腸溶性聚合物、水溶性聚合物和它們的混合物組成的組中的聚合物。3.如權(quán)利要求2所述的控釋微粒，其中所述水不溶性聚合物為選自由乙基纖維素、纖維素醚、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯三甲基銨乙基酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和它們的分散體組成的組中的一種或多種。4.如權(quán)利要求2所述的控釋微粒，其中所述胃溶性聚合物為選自由聚乙烯基乙縮醛二乙基氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物組成的組中的一種或多種。5.如權(quán)利要求2所述的控釋微粒，其中所述腸溶性聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物組成的組中的一種或多種。6.如權(quán)利要求2所述的控釋微粒，其中所述水溶性聚合物為選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇組成的組中的一種或多種。7.如權(quán)利要求1所述的控釋微粒，其中基于所述控釋微粒的總重量，所述控釋層占15-60重量％。8.如權(quán)利要求1所述的控釋微粒，其中所述活性組分選自由以下組成的組中選自由醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氨加壓素和格列吡嗪組成的組中的抗糖尿病藥；選自由氫氯噻嗪、泊利噻嗪和氨苯蝶啶組成的組中的利尿藥；選自由氨基比林、馬來(lái)酸福莫特羅和茶堿組成的組中的支氣管擴(kuò)張藥；選自由磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷和右美沙芬組成的組中的止咳藥；選自由硝酸奎尼丁、洋地黃毒苷、鹽酸普羅帕酮和普魯卡因胺組成的組中的抗心律不齊劑；選自由苯佐卡因、利多卡因和鹽酸地布卡因組成的組中的局部麻醉藥；選自由苯妥英、乙琥胺和撲米酮組成的組中的抗癲癇藥；選自由氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍和倍他米松組成的組中的合成腎上腺皮質(zhì)類固醇；選自由法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、硫糖鋁、舒必利、替普瑞酮、普勞諾托、5-氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑組成的組中的消化性潰瘍藥；選自由茚洛秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美倫和高泛酸鈣組成的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥；選自由普伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀組成的組中的抗高血脂劑；選自由鄰苯二甲酰氨芐西林鹽酸鹽、頭孢替坦和交沙霉素組成的組中的抗生素；選自由鹽酸坦洛新、甲磺酸多沙唑嗪和鹽酸特拉唑嗪組成的組中的良性前列腺肥大活性成分；選自由普侖司特、CM沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德和左旋沙丁胺醇組成的組中的平喘劑；選自由莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利、伊托必利、鹽酸伊托必利、西沙必利、西沙必利一水合物、酒石酸西沙必利、多潘立酮、馬來(lái)酸多潘立酮、甲氧氯普胺、鹽酸甲氧氯普胺、曲美布汀、馬來(lái)酸曲美布汀、氯波必利、馬來(lái)酸氯波必利、溴必利和左舒必利組成的組中的胃動(dòng)力劑；抗抑郁藥；外周循環(huán)改善劑；抗血栓劑；抗高血壓藥；心衰藥；糖尿病并發(fā)癥藥；皮膚潰瘍藥；以及它們的組合。9.如權(quán)利要求1所述的控釋微粒，其中所述基質(zhì)還包含賦形劑和粘合劑。10.如權(quán)利要求9所述的控釋微粒，其中所述賦形劑選自纖維素衍生物、糖類、磷酸鈣和它們的混合物。11.如權(quán)利要求10所述的控釋微粒，其中所述纖維素衍生物選自由微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素組成的組中，所述糖類選自由乳糖、淀粉和預(yù)膠化淀粉組成的組中，所述磷酸鈣選自由無(wú)水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣和磷酸三鈣組成的組中。12.如權(quán)利要求9所述的控釋微粒，其中所述粘合劑為選自水、甲基丙烯酸共聚物的水性懸浮液、乙基纖維素的水性懸浮液和聚乙酸乙烯酯的水性懸浮液中的一種或多種。13.如權(quán)利要求1所述的控釋微粒，其中所述控釋微粒的平均粒徑為300μπι或更小。14.如權(quán)利要求1所述的控釋微粒，其中所述控釋微粒制備為片劑或膠囊劑。15.用于制備如權(quán)利要求1至14之一所述的控釋微粒的方法，其包括制備包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及形成控釋層，所述控釋層包含在基質(zhì)上形成控釋膜的物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及緩釋微粒，其包括包含藥理學(xué)活性組分的基質(zhì)；以及緩釋層，所述緩釋層包含在基質(zhì)上形成緩釋膜的物質(zhì)。本發(fā)明的緩釋微粒不僅允許對(duì)藥物雙重釋放的有效的控制，而且還可以表現(xiàn)出優(yōu)異的溶解特性，即使當(dāng)使用少量包衣物質(zhì)時(shí)也是如此。文檔編號(hào)A61K9/16GK102245171SQ200980149908公開日2011年11月16日申請(qǐng)日期2009年11月10日優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日發(fā)明者全宰逸,洪德基,申光炫,裵埈浩,金栽寬申請(qǐng)人:株式會(huì)社愛茉莉太平洋