專(zhuān)利名稱(chēng)：萘乙酸的制作方法
萘乙酸本發(fā)明涉及新的取代的萘-2-基乙酸類(lèi)、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑或不全激動(dòng)劑的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要前列腺素類(lèi)激素并且已經(jīng)牽連于變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)理。在T-輔助(T-helper)型細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-同源分子(CRTffi)是前列腺素&受體中的一種并且在涉及變應(yīng)性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞如T輔助2型(Th2)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞上表達(dá)(Nagata等， FEBS Lett 459 195-199，1999)。其已經(jīng)顯示介導(dǎo)Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的 PGD2-刺激的趨化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高組胺由嗜堿細(xì)胞的釋放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 :1沘3_1四0)。編碼 CRTH2 的基因的序列變體，這些變體不同地影響其mRNA穩(wěn)定性，顯示出與哮喘有關(guān)(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞的數(shù)量增加也已經(jīng)與特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重性相關(guān)聯(lián)(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。這些發(fā)現(xiàn)表明，CRTH2 在變應(yīng)性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認(rèn)為可用于治療病癥如哮喘、變應(yīng)性炎癥、C0PD、變應(yīng)性鼻炎和特應(yīng)性皮炎。本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是C(H)2。
3.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，其中X是0。
4.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，其中X是N(H)。
5.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，其中X是S、S(O)或S(0)2。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中W是C(H)2,X是0，Y是碳，并且R7是S(0)2-R8。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中W是C(H)2,X是0，Y是氮，并且R7是S(0)2-R8。
8.按照權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫。
9.按照權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是鹵素。
10.按照權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氟，并且R2是氫。
11.按照權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、氟或甲基，優(yōu)選R3是氫。
12.按照權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫、氟或甲基，優(yōu)選R4是甲基。
13.按照權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6彼此獨(dú)立地選自(1)氫，(2)氟，(3)氯，(4)甲基，和(5)氰基。
14.按照權(quán)利要求1至13中任--項(xiàng)的化合物，其中R5或R6中的至少一個(gè)是氫。
15.按照權(quán)利要求1至14中任--項(xiàng)的化合物，其中R5和R6都是氫。
16.按照權(quán)利要求1至15中任--項(xiàng)的化合物，其中R7是S (0) 2-R8，并且R8選自1)甲基，2)乙基，3)丙基，4)異丙基，5)丁基，6)環(huán)丙基，7)環(huán)丁基，8)環(huán)戊基，9)二甲基氨基，10) 二乙基氨基，(11)吡咯烷-1-基，(12)嗎啉-4-基，(13)4，4-二氟-哌啶-1-基，(14)4-甲基-哌嗪-1-基，和(15)2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基。
17.按照權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7是S(O)2-R8,并且R8選自(1)甲基，(2)乙基，(3)異丙基，(4) 丁基，(5) 二甲基氨基，(6) 二乙基氨基，(7)吡咯烷-1-基，⑶4-甲基-哌嗪-1-基，和(9) 2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚_6_基。
18.按照權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7是S(O)2-R8,并且R8選自(1)乙基，(2)丙基，(3)異丙基，(4)環(huán)丙基，(5)丁基，和(6)環(huán)戊基。
19.按照權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R7是S(O)2-R8,并且R8是乙基。
20.權(quán)利要求1的化合物，選自[4- (4-乙磺?；?苯氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸 [4- (4-乙磺?；?苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [6-氯-4- (4-甲磺?；?苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [6-氟-4- (2-氟-4-甲磺?；?苯氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (4-乙磺酰基-3-甲基-苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (2-氰基-4-乙磺?；?苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {4- [4- ( 丁 -1-磺?；?-苯氧基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 [6-氟-4- (5-甲磺?；?吡啶-2-基氧基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (5-乙磺?；?吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (3-溴-5-甲磺?；?吡啶-2-基氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 [4- (4- 二甲氨磺?；?苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {6-氟-3-甲基-4- [4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯氧基]-萘-2-基}-乙酸 [4- (4- 二乙氨磺?；?苯氧基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {6-氟-3-甲基-4-[4-甲基-哌嗪-1-磺?；?_苯氧基]-萘-2-基}-乙酸 {6-氟-3-甲基-444-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚烷-6-磺?；?_苯氧基]-萘-2-基}_乙酸。
21.權(quán)利要求20的化合物的藥用鹽。
22.權(quán)利要求20的化合物的藥用酯。
23.藥物組合物，其包含治療有效量的按照權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體。
24.按照權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，變應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性炎癥和特應(yīng)性皮炎。
25.如上定義的本發(fā)明，尤其是關(guān)于新化合物、中間體、藥物、用途和方法的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物和其藥用鹽和酯，其中W、X、Y和R1-R7在詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中定義。另外，本發(fā)明涉及制備和使用式I化合物的方法，以及包含這種化合物的藥物組合物。式I的化合物是CRTH2受體的拮抗劑或不全激動(dòng)劑，并且可以用于治療與該受體有關(guān)的疾病和病癥，例如哮喘。
文檔編號(hào)A61K31/185GK102216265SQ200980145703
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 埃里克·麥茲, 張振山, 昀宏英, 林泰安, 蘇松塞, 費(fèi)利伯茲·菲羅厄茲尼亞, 賀耘, 陳力 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司