專(zhuān)利名稱：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含有效量的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的劑量單元(dosage unit)?；衔?可以作為藥學(xué)可接受的鹽或稱作形式I和本文所述并且表征的游離形式存在。該劑量單元還包含填充劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑或黏度劑和/或潤(rùn)滑劑。本發(fā)明還涉及治療CFTR介導(dǎo)的疾病(例如囊性纖維化)的方法和有效治療方案。
背景技術(shù)：
CFTR是cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，其在多種細(xì)胞類(lèi)型(包括吸收和分泌上皮細(xì)胞)中表達(dá)，其中它調(diào)節(jié)跨膜的陰離子流通，并調(diào)節(jié)其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對(duì)于維持包括呼吸和消化組織在內(nèi)的整個(gè)身體的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)是非常關(guān)鍵的。CFTR是由約1480個(gè)氨基酸構(gòu)成的，這些氨基酸編碼由跨膜結(jié)構(gòu)域的串聯(lián)重復(fù)構(gòu)成的蛋白質(zhì)，每個(gè)重復(fù)包含6個(gè)跨膜螺旋和1個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域。2個(gè)跨膜區(qū)通過(guò)一個(gè)具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)的大的、極性的、調(diào)節(jié)性(R)-區(qū)相連，所述磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸。已經(jīng)鑒定出了編碼CFTR的基因并測(cè)定了其序列(參見(jiàn)Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人(1990) Nature 347 :358-362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。這個(gè)基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化 (“CF”)，是人體最常見(jiàn)的致命遺傳性疾病。在美國(guó)，囊性纖維化影響約2，500分之一的嬰兒。在一般的美國(guó)人口中，高達(dá)1千萬(wàn)的人攜帶有單獨(dú)1拷貝這樣的缺陷基因，但沒(méi)有明顯的不良效果。與此不同的是，具有2拷貝與CF有關(guān)的基因的個(gè)體會(huì)發(fā)生CF的致虛弱和致命作用，包括慢性肺病。在患囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR突變導(dǎo)致頂膜的陰離子分泌減少，使離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡。所導(dǎo)致的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的減少使得CF患者的肺粘液蓄積增加并伴隨最終導(dǎo)致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃腸方面的問(wèn)題和胰功能不全，如果不治療的話，會(huì)導(dǎo)致死亡。此外，大部分患有囊性纖維化的男性都不能生育，而患囊性纖維化的女性則生育力降低。與2拷貝和CF有關(guān)的基因所帶來(lái)的嚴(yán)重后果不同的是，攜帶有一拷貝與CF有關(guān)的基因的個(gè)體顯示出對(duì)霍亂和腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗力增強(qiáng)——可能解釋了 CF基因在這個(gè)人群中的相對(duì)高頻率出現(xiàn)。CF染色體的CFTR基因的序列分析顯示了很多導(dǎo)致疾病的突變(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem，B_S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 1000種以上的引起疾病的CF基因突變(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常見(jiàn)的突變是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般稱作AF508-CFTR。這種突變?cè)诩s70%的囊性纖維化病例中都會(huì)發(fā)生，與嚴(yán)重的疾病有關(guān)。AF508_CFTR中第508位殘基的缺失妨礙了初生蛋白的正確折疊。這導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，和通過(guò)質(zhì)膜。結(jié)果，膜中存在的通道數(shù)量遠(yuǎn)小于表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中所觀察到的數(shù)量。除了運(yùn)輸受損，該突變導(dǎo)致通道門(mén)控缺陷。這樣加起來(lái)，膜中通道數(shù)量減少和門(mén)控缺陷導(dǎo)致通過(guò)上皮的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)缺陷。 (Quinton，P.M. (1990),FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已經(jīng)顯示出，盡管比野生型CFTR 少，膜中 AF508-CFTR 的數(shù)量減少是有用的。(Dalemans 等人(1991)，Nature Lond. 354 526-528 ；Denning 等人，出處同前；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除了 AF508-CFTR，導(dǎo)致運(yùn)輸、合成和/或通道門(mén)控缺陷的其它的引起疾病的 CFTR突變可以被向上或向下調(diào)節(jié)，以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重性。盡管除了陰離子外CFTR還轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，但是顯然，這種作用(轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子)代表了跨上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。其它要素包括上皮Na+通道、 ENaC, Na72Cl7K+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)將氯離子吸收到細(xì)胞中。這些要素一起運(yùn)作，以通過(guò)它們?cè)诩?xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位實(shí)現(xiàn)跨上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)存在于頂膜上的ENaC和CFTR與在細(xì)胞的基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和Cl_通道之間的協(xié)調(diào)性活性，發(fā)生了氯離子的吸收。氯離子從腔側(cè)的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氯離子蓄積，接著被動(dòng)地通過(guò)Cl—通道離開(kāi)細(xì)胞，導(dǎo)致矢量轉(zhuǎn)運(yùn)?；淄鈧?cè)表面上的Na72Cl7K+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外側(cè)膜K+通道和腔側(cè)上的CFTR的排列，通過(guò)腔側(cè)上的CFTR來(lái)協(xié)調(diào)氯離子的分泌。由于水可能從不自己主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此它依靠鈉和氯離子的總體流量產(chǎn)生的微小的跨上皮滲透梯度流過(guò)上皮。如上討論，據(jù)認(rèn)為，AF508-CFTR中508殘基的缺失會(huì)妨礙初生蛋白正確折疊，導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，并通過(guò)質(zhì)膜。結(jié)果，質(zhì)膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮組織內(nèi)的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，經(jīng)由ER機(jī)制加工ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的ER缺陷的這種細(xì)胞現(xiàn)象已經(jīng)顯示出，其不僅是CF疾病的潛在基礎(chǔ)，也是范圍廣泛的其它獨(dú)立和遺傳疾病的潛在基礎(chǔ)。導(dǎo)致ER機(jī)制障礙的兩種途徑是，通過(guò)喪失與蛋白質(zhì)的ER出口偶合而導(dǎo)致降解， 或者是通過(guò)這些缺陷/錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的ER蓄積[Aridor M等人，Nature Med.，5 (7)， pp 745-751(1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International，43，pp 1-7(2003)； Rutishauser, J.等人，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello，JP 等人，TIPS, 21, pp. 466-469(2000) ；Bross P.等人，Human Mut.，14，pp. 186-198(1999)]。國(guó)際PCT公開(kāi)號(hào)WO 2007056341中公開(kāi)了鹽形式的化合物1 (將該公開(kāi)文獻(xiàn)完整引入本文參考)作為CFTR活性調(diào)節(jié)劑且由此用于治療CFTR-介導(dǎo)的疾病例如囊性纖維化。 然而，對(duì)包含有效量的化合物1的穩(wěn)定、固體劑量單元存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的劑量單元，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.劑量單元，包含25-400mg的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
2.權(quán)利要求1的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的量為100-300mg。
3.權(quán)利要求1的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的量為200mg。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于在使用Cu Ka 輻射得到的X-射線粉末衍射圖案中在15. 2-15. 6度、16. 1-16. 5度和14. 3-14. 7度的一個(gè)或多個(gè)峰。
5.權(quán)利要求4的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于在約15.4、16.3和 14. 5度的一個(gè)或多個(gè)峰。
6.權(quán)利要求4或5的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在14. 6-15.0度的峰。
7.權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在14.8度的峰。
8.權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在17. 6-18. 0 度的峰。
9.權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在17. 8度的峰。
10.權(quán)利要求4-9任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在 16. 4-16. 8 度的峰。
11.權(quán)利要求4-10任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在16.6 度的峰。
12.權(quán)利要求4-11任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在7. 6-8.0 度的峰。
13.權(quán)利要求4-12任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在7. 8度的峰。
14.權(quán)利要求4-13任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在.25. 8-26. 2 度的峰。
15.權(quán)利要求4-14任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在沈.0 度的峰。
16.權(quán)利要求4-15任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在 21. 4-21. 8 度的峰。
17.權(quán)利要求4-16任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在21. 6 度的峰。
18.權(quán)利要求4-17任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在 23. 1-23. 5 度的峰。
19.權(quán)利要求4-18任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征還在于在23. 3 度的峰。
20.權(quán)利要求4-19任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有單斜晶系、PZ1Ai空間群和如下晶胞大小a = 4. 9626(7) A α = 90°b = 12. 2994(18) A β = 93. 938(9) °c = 33. 075(4) A Y = 90°。
21.權(quán)利要求4-20任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于基本上與圖 1的衍射圖案類(lèi)似的衍射圖案。
22.權(quán)利要求4-20任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于基本上與圖 2的衍射圖案類(lèi)似的衍射圖案。
23.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元是口服劑量單元。
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元是固體口服劑量單元。
25.權(quán)利要求I-M任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元是片劑或膠囊形式。
26.權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元是膠囊形式。
27.權(quán)利要求116任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元包含多于一個(gè)的膠囊。
28.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元包含4粒膠囊，各膠囊含50mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
29.權(quán)利要求1- 任一項(xiàng)的劑量單元，還包含填充劑。
30.權(quán)利要求四的劑量單元，其中填充劑選自乳糖、微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、纖維素粉、碳酸鎂、硫酸鈣、淀粉、滑石粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、果糖、木糖醇、山梨醇及其組合。
31.權(quán)利要求四或30的劑量單元，其中填充劑是乳糖和微晶纖維素。
32.權(quán)利要求四-31任一項(xiàng)的劑量單元，其中填充劑的量是40-80重量％。
33.權(quán)利要求四-31任一項(xiàng)的劑量單元，其中填充劑的量是50-70重量％。
34.權(quán)利要求四-31任一項(xiàng)的劑量單元，其中填充劑的量是60重量％。
35.權(quán)利要求1-34任一項(xiàng)的劑量單元，還包含崩解劑。
36.權(quán)利要求35的劑量單元，其中崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、殼多糖、碳酸氫鹽、胞外多糖膠及其組合。
37.權(quán)利要求35或36的劑量單元，其中崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉。
38.權(quán)利要求35-37任一項(xiàng)的劑量單元，其中崩解劑的量是1-20重量％。
39.權(quán)利要求35-37任一項(xiàng)的劑量單元，其中崩解劑的量是5-15重量％。
40.權(quán)利要求35-37任一項(xiàng)的劑量單元，其中崩解劑的量是10重量％。
41.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的劑量單元，還包含表面活性劑。
42.權(quán)利要求41的劑量單元，其中表面活性劑是陰離子型、陽(yáng)離子型或非離子型表面活性劑。
43.權(quán)利要求41或42的劑量單元，其中表面活性劑是陰離子型表面活性劑，其選自如下的酸的鹽月桂基硫酸、月桂醇聚醚硫酸、烷基苯磺酸、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、肉豆蔻烯酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸、α-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。
44.權(quán)利要求41-43任一項(xiàng)的劑量單元，其中表面活性劑是月桂基硫酸鈉。
45.權(quán)利要求41或42的劑量單元，其中表面活性劑是選自溴化十六烷基三甲銨、西吡氯銨、聚乙氧基化牛油胺、苯扎氯銨和芐索氯銨的陽(yáng)離子型表面活性劑。
46.權(quán)利要求41或42的劑量單元，其中表面活性劑是選自如下的非離子型表面活性劑聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、烷基聚(環(huán)氧乙烷)、伯洛沙胺、烷基多聚葡萄糖苷、辛基葡糖苷、癸基麥芽苷、脂肪醇、鯨蠟醇、油醇、椰油酰胺ΜΕΑ、椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。
47.權(quán)利要求41-46任一項(xiàng)的劑量單元，其中表面活性劑的量是0.5-15重量％。
48.權(quán)利要求41-46任一項(xiàng)的劑量單元，其中表面活性劑的量是1-10重量％。
49.權(quán)利要求41-46任一項(xiàng)的劑量單元，其中表面活性劑的量是5重量％。
50.權(quán)利要求1-49任一項(xiàng)的劑量單元，還包含助流劑或黏度劑。
51.權(quán)利要求50的劑量單元，其中助流劑或黏度劑選自膠態(tài)二氧化硅、硅酸鎂鋁、黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、鹿角菜膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、聚維酮、阿拉伯樹(shù)膠、瓜爾膠、黃蓍膠、硅酸鎂鋁、卡波姆及其組合。
52.權(quán)利要求50或51的劑量單元，其中助流劑是膠態(tài)二氧化硅。
53.權(quán)利要求50-52任一項(xiàng)的劑量單元，其中助流劑或黏度劑的量是0.05-2重量％。
54.權(quán)利要求50-52任一項(xiàng)的劑量單元，其中助流劑或黏度劑的量是0.1-1重量％。
55.權(quán)利要求50-52任一項(xiàng)的劑量單元，其中助流劑或黏度劑的量是0.5重量％。
56.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的劑量單元，還包含潤(rùn)滑劑。
57.權(quán)利要求56的劑量單元，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、三硅酸鎂、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅及其組合。
58.權(quán)利要求56或57的劑量單元，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
59.權(quán)利要求56-58任一項(xiàng)的劑量單元，其中潤(rùn)滑劑的量是0.05-2重量％。
60.權(quán)利要求56-58任一項(xiàng)的劑量單元，其中潤(rùn)滑劑的量是0.1-1重量％。
61.權(quán)利要求56-58任一項(xiàng)的劑量單元，其中潤(rùn)滑劑的量是0.5重量％。
62.權(quán)利要求1-61任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元包含膠囊，其包含50mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、40-44重量％乳糖、15-20重量％微晶纖維素、10重量％羥基乙酸淀粉鈉、5-6重量％月桂基硫酸鈉、0. 5-0. 6重量％膠態(tài)二氧化硅和0. 5重量％硬脂酸鎂。
63.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的劑量單元，其中劑量單元包含膠囊，其包含25mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
64.權(quán)利要求63的劑量單元，其中劑量單元還包含40或44重量％乳糖、15-20重量％ 微晶纖維素、10重量％羥基乙酸淀粉鈉、5-6重量％月桂基硫酸鈉、0. 5-0. 6重量％膠態(tài)二氧化硅和0. 5重量％硬脂酸鎂。
65.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-50微米的粒度。
66.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-20微米的粒度。
67.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-10微米的粒度。
68.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有1. 0微米-5微米的粒度。
69.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的劑量單元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有D50為2. 0微米的粒度。
70.治療受試者囊性纖維化的方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的權(quán)利要求 1-69任一項(xiàng)的劑量單元。
71.權(quán)利要求70的方法，其中該方法包含給予其它治療劑。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述其他治療劑選自溶黏蛋白劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、非本發(fā)明化合物的CFTR調(diào)節(jié)劑和營(yíng)養(yǎng)劑。
73.權(quán)利要求70-72任一項(xiàng)的方法，其中將所述劑量單元每?jī)芍軐?duì)受試者給藥一次。
74.權(quán)利要求70-72任一項(xiàng)的方法，其中將所述劑量單元每周對(duì)受試者給藥一次。
75.權(quán)利要求70-72任一項(xiàng)的方法，其中將所述劑量單元每三天對(duì)受試者給藥一次。
76.權(quán)利要求70-72任一項(xiàng)的方法，其中將所述劑量單元每天對(duì)受試者給藥一次。
77.藥包或藥盒，包含權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的劑量單元及其使用說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[D][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的形式I的制劑、其藥包或藥盒和使用它們的治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/443GK102164587SQ200980137837
公開(kāi)日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者C·永 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司