專利名稱：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2h-吡喃-3,4,5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基 硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固體形式及其使用方法。
背景技術(shù)：
同一種化合物的不同固體形式可能具有顯著不同的性質(zhì)。例如，藥物的無定形形 式與其晶體形式相比，可能表現(xiàn)出不同的溶出特性和不同的生物利用度特性，這些性質(zhì)能 夠影響獲得最佳效果所必需的藥物給藥方式。藥物的無定形和晶體形式也可能具有不同的 操縱性質(zhì)(例如可流動性、可壓縮性)、溶出速率、溶解度和穩(wěn)定性，它們都能夠影響劑型的 制造。因此，出于各種原因，需要能夠獲得藥物的多種形式。此外，管理當(dāng)局(例如美國食 品與藥品處置局(U. S. Food and Drug Administration))可能需要在包含新的藥物物質(zhì)的 產(chǎn)品出現(xiàn)之前鑒定所述新藥物物質(zhì)的所有固體(例如多晶型物)形式。A.Goho，Science News 166(8) :122-123(2004) 化合物可以以一種或多種晶體形式存在，但是那些形式的存在和特征不能確定地 被預(yù)測。此外，不存在用于制備化合物的所有可能的多晶型物形式的標(biāo)準(zhǔn)步驟。甚至在一 種多晶型物已被鑒定后，其他形式的存在和特征仍然只能通過額外實驗來確定。出處同上。發(fā)明簡述本發(fā)明部分地涉及無水03，3札4札55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯 基)-6-(甲基硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的無定形和晶體固體形式，其是鈉-葡萄糖 協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2的抑制劑。本發(fā)明的一個實施方案涵蓋包含本文所述固體形式的藥物組合物。另一個實施方案涵蓋了抑制SGLT2活性的方法，以及使用本文所述的固體形式治 療、預(yù)防和處置許多疾病和病癥的方法。


圖1是無水(2S, 3R，4R，5S，6R) _2_ (4_氯_3_ (4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫) 四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶體1形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。使用具有VANTEC-I 檢測器的Bruker D8 Advance System(Cu Κα輻射)獲得該衍射圖。圖2是無水(25，3札4札55，610-2-(4-氯-344-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基 硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶體1形的FT-拉曼譜圖。使用具有1064nm激發(fā)波長的 Bruker RFS100獲得該譜圖。
圖3是無水(2S, 3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫) 四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶體2形的X射線粉末(XRPD)圖。使用具有VANTEC-1檢測 器的Bruker D8 Advance System(Cu Κα輻射)獲得該衍射圖。圖4是無水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基 硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶體2形的FT-拉曼譜圖。使用具有1064nm激發(fā)波長的 Bruker RFS100獲得該譜圖。發(fā)明詳述本發(fā)明部分地涉及無水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯 基)-6-(甲基硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固體(例如晶體)形式
權(quán)利要求
1.無定形的無水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基 硫)四氫_2!1-吡喃-3，4，5-三醇。
2.晶體化合物，其是無水03，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯 基)-6-(甲基硫)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇。
3.權(quán)利要求2的晶體化合物，其具有在約處的DSC吸熱峰。
4.權(quán)利要求2的晶體化合物，其X射線粉末衍射圖具有在約4.0、8. 1、9.8、14.0和/或 19. 3的2 θ度的一處或多處的峰。
5.權(quán)利要求4的晶體化合物，其X射線粉末衍射圖具有在約14.02θ度處的峰。
6.權(quán)利要求2的晶體化合物，其X射線粉末衍射圖與圖1所示實質(zhì)上相同。
7.權(quán)利要求2的晶體化合物，其拉曼譜圖具有在約3068、2929、觀88、2881、1615、1603、 1244,1037,692和/或372cm"1的一處或多處的峰。
8.權(quán)利要求2的晶體化合物，其拉曼譜圖與圖2所示實質(zhì)上相同。
9.權(quán)利要求2的晶體化合物，其具有在約134°C處的DSC吸熱峰。
10.權(quán)利要求2的晶體化合物，其X射線粉末衍射圖具有在約4.4,4. 8,14. 5,14. 7、 15. 5,21. 2,22. 1和/或23. 8的2 θ度的一處或多處的峰。
11.權(quán)利要求10的晶體化合物，其X射線粉末衍射圖具有在約4.4的2 θ度處的峰。
12.權(quán)利要求2的晶體化合物，其X射線粉末衍射圖與圖3所示實質(zhì)上相同。
13.權(quán)利要求2的晶體化合物，其拉曼譜圖具有在約3061、四27、2877、觀64、1605、 1038,842和/或719cm"1的一處或多處的峰。
14.權(quán)利要求2的晶體化合物，其拉曼譜圖與圖4所示實質(zhì)上相同。
15.藥物劑型，其包含活性藥物成分和藥物可接受的賦形劑或稀釋劑，其中所述活性藥 物成分是無水(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四 氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶體。
16.權(quán)利要求15的藥物劑型，其中所述活性藥物成分的X射線粉末衍射圖具有在約 4. 0,8. 1,9. 8、14. 0和/或19. 3的2 θ度的一處或多處的峰。
17.權(quán)利要求15的藥物劑型，其中所述活性藥物成分的X射線粉末衍射圖具有在約 4. 4、4. 8、14. 5、14. 7、15. 5、21. 2、22. 1 和 / 或 23. 8 的 2 θ 度的一處或多處的峰。
18.減少患者的血糖的方法，該方法包括對患者施用有效量的無水(2S，3R，4R，5S， 6幻-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶體。
19.增加葡萄糖在患者尿中排泄的方法，該方法包括對患者施用有效量的無水OS， 3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫_2H_吡喃-3，4， 5-三醇晶體。
20.在患者中恢復(fù)胰島素靈敏度的方法，該方法包括對有需要的患者施用有效量的無 水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-吡 喃-3，4，5-三醇晶體化合物。
21.在患者中治療、處置或預(yù)防疾病或病癥的方法，該方法包括對有需要的患者施用治 療或預(yù)防有效量的無水OS，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基 硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇晶體，其中所述疾病或病癥是動脈粥樣硬化、心血管疾病、 糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)、高血糖癥、高血壓、脂類代謝紊亂、肥胖癥或X綜合征。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病或病癥是2型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明公開了無水(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的固體形式，以及它們在治療多種疾病和病癥中的使用方法。
文檔編號A61K31/70GK102112483SQ200980127924
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月17日
發(fā)明者保羅 蘇珊·瑪格麗特·德, 趙芒柱, 阿內(nèi)特·佩爾貝格 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司