專利名稱：使用烏地那非(udenafil)與阿呋唑嗪(alfuzosin)或奧昔布寧(oxybutynin)組合治療膀 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用烏地那非與阿呋唑嗪或奧昔布寧的特定組合來制備用于治療膀 胱過度活動(dòng)癥的藥物。
背景技術(shù)：
膀胱過度活動(dòng)癥是一種被定義為在不存在可以解釋這些癥狀的其它病理或代謝 病癥時(shí)的尿急(伴有或不伴有急迫性尿失禁)的醫(yī)學(xué)病癥，通常伴有尿頻和夜尿。尿急是定 義為突發(fā)且強(qiáng)迫的難以推遲的排尿感。夜尿是定義為每夜蘇醒一次或一次以上進(jìn)行排尿。 失禁不是診斷的必需病癥，因?yàn)閹缀跻话氲陌螂走^度活動(dòng)癥患者都沒有失禁?；颊叩纳?質(zhì)量基本上受這種病癥影響，如社會(huì)、心理、職業(yè)、家庭、身體和性功能都受到影響。膀胱過度活動(dòng)癥也可由神經(jīng)疾病(例如脊髓損傷、腦血管疾病、帕金森癥 (Parkinsonism)或多發(fā)性硬化)或膀胱出口梗阻引起。膀胱出口梗阻在患有良性前列腺增 生的男性中最為常見，且有時(shí)被稱為下尿路癥狀(LUTS)。膀胱過度活動(dòng)癥包括以下三種癥 狀群組(1)僅有尿頻和尿急，( 尿頻、尿急和尿失禁，和C3)混合型尿失禁。膀胱的兩種功能是儲(chǔ)尿和排尿。正常膀胱是以根據(jù)腎功能規(guī)定的生理速率充盈。 因?yàn)榘螂椎奈锢硇再|(zhì)以及神經(jīng)抑制系統(tǒng)，膀胱可容納大量的尿。認(rèn)為抑制機(jī)制涉及副交感 神經(jīng)活性的抑制，和交感神經(jīng)緊張度可能的增加，以產(chǎn)生逼尿肌松弛并允許充盈進(jìn)行。在充 盈期間，膀胱頸和尿道收縮，從而預(yù)防滲漏。排泄或排尿的特征在于出口頸和尿道舒張，隨 后逼尿肌收縮。當(dāng)排尿完成時(shí)，逼尿肌松弛，膀胱頸和尿道收縮，從而封閉膀胱并允許膀胱 充盈。排尿過程涉及大腦和脊髓中與下尿路的解剖學(xué)組分相協(xié)調(diào)的神經(jīng)回路(傳入和傳出 神經(jīng)途徑，以及中樞和外周神經(jīng)遞質(zhì))?？鼓憠A能/解痙藥物是膀胱過度活動(dòng)癥的首選藥物，因?yàn)樗鼈円驯蛔C實(shí)在抑制逼 尿肌過早收縮、增強(qiáng)膀胱儲(chǔ)存和減輕癥狀方面是最有效的藥劑?？鼓憠A能和解痙藥劑是通 過拮抗膽堿能毒蕈堿型受體發(fā)揮作用，不同的副交感神經(jīng)脈沖借此引起逼尿肌收縮。黃酮哌酯(flavoxate)顯示減輕膀胱炎、尿道炎、前列腺炎和尿道膀胱炎/尿道膀 胱三角炎的癥狀。達(dá)非那新(darifenacin)、奧昔布寧、索非那新(solifenacin)、托特羅定 (tolterodine)和曲司氯銨(trospium)顯示用于治療具有急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀 的膀胱過度活動(dòng)癥。在5種已知的毒蕈堿亞型中，M3似乎在臨床上與人類膀胱最有關(guān)聯(lián)平滑肌(包 括膀胱中的肌肉)的收縮主要由M3受體介導(dǎo)。抑制膀胱中的毒蕈堿型受體會(huì)導(dǎo)致膀胱收 縮降低、殘尿體積增多和逼尿肌壓力減小。奧昔布寧、托特羅定、達(dá)非那新、索非那新和曲司 氯銨拮抗毒蕈堿型受體上的乙酰膽堿對逼尿肌的作用，且被稱為抗毒蕈堿劑。治療膀胱過度活動(dòng)癥的現(xiàn)有療法會(huì)伴有副作用，包括便秘、視覺調(diào)節(jié)異常、干 眼癥和口干癥，它們很難被一些使用者所忍受。因此，盡管可以使用現(xiàn)有治療，但對于 膀胱過度活動(dòng)癥的有效且可接受的醫(yī)學(xué)治療仍然有著未滿足且不斷增長的龐大需求。W02007/113243公開了使用環(huán)3，，5，-單磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)活性的抑 制劑，視情況組合各種其它的治療劑來治療膀胱過度活動(dòng)癥。申請人在探尋膀胱過度活動(dòng) 癥的有效且可接受的醫(yī)學(xué)治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)了兩種活性劑的特定組合烏地那非，與阿呋唑嗪和 奧昔布寧其中之一，對于治療膀胱過度活動(dòng)癥尤其有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是一種藥物，其包含兩種活性劑烏地那非，與阿呋唑嗪和奧 昔布寧其中之一，或?yàn)醯啬欠?、阿呋唑嗪和奧昔布寧中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物、前藥或水合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種醫(yī)藥組合物，其包含兩種活性劑烏地那非，與阿呋唑 嗪和奧昔布寧其中之一，或?yàn)醯啬欠?、阿呋唑嗪和奧昔布寧中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物、前藥或水合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物或醫(yī)藥組合物采用單位劑型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物或醫(yī)藥組合物的每一種活性劑是以不 同的劑型包含在內(nèi)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是使用烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一作為治療 膀胱過度活動(dòng)癥的活性劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一作為活性劑用 于治療膀胱過度活動(dòng)癥或用在膀胱過度活動(dòng)癥的治療中。在一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一是配制成一個(gè)單位 劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每一種活性劑是配制成分開的劑型。所述劑型優(yōu)選是固體形 式。在一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一被同時(shí)施用。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一被依次施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一口服施用。


圖1 :PDE5抑制劑對用卡巴膽堿(cartachol)預(yù)收縮的人類膀胱條的作用。數(shù) 據(jù)是使用N個(gè)不同患者的膀胱樣品的N個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值士SEM:對于運(yùn)載體、西地那非 (sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、烏地那非來說N = 3，且對于他達(dá)拉非(tadalafil) 來說N = 2。圖2 阿呋唑嗪、烏地那非或兩者的組合對人類膀胱條的EFS誘導(dǎo)性收縮的作用。 數(shù)據(jù)是使用N個(gè)不同患者的膀胱樣品的N個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值士SEM 對于運(yùn)載體、阿呋唑嗪、 烏地那非來說N = 4，且對于阿呋唑嗪+烏地那非來說N = 3。FRC 頻率響應(yīng)曲線圖3 坦索羅辛(tamsulozin)、烏地那非或兩者的組合對人類膀胱條的EFS誘導(dǎo)性 收縮的作用。數(shù)據(jù)是使用N個(gè)不同患者的膀胱樣品的N個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值士SEM:對于運(yùn)載 體、坦索羅辛、烏地那非來說N = 4，且對于坦索羅辛+烏地那非來說N = 3。FRC 頻率響應(yīng) 曲線圖4 奧昔布寧、烏地那非或兩者的組合對人類膀胱條的EFS誘導(dǎo)性收縮的作用。數(shù)據(jù)是使用N個(gè)不同患者的膀胱樣品的N個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值士SEM:對于運(yùn)載體和烏地那非 來說N = 6，且對于奧昔布寧和奧昔布寧+烏地那非來說N = 4。FRC 頻率響應(yīng)曲線
具體實(shí)施例方式申請人:在探尋膀胱過度活動(dòng)癥的有效且可接受的醫(yī)學(xué)治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)了兩種活性劑 的特定組合烏地那非，與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一，對于治療膀胱過度活動(dòng)癥尤其有 效。本發(fā)明的一個(gè)特征在于本發(fā)明所用的活性劑的組合是“增效性的”，意思是共同施 用烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一的治療效果大于它們相加的效果。本發(fā)明的一個(gè)目的是一種藥物，其包含兩種活性劑烏地那非，與阿呋唑嗪和奧 昔布寧其中之一，或?yàn)醯啬欠?、阿呋唑嗪和奧昔布寧中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物、前藥或水合物。所述藥物旨在用于治療膀胱過度活動(dòng)癥。烏地那非具有下式5-[2_丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰胺基磺?；? 苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮。阿呋唑嗪的化學(xué)命名為(R，S)-N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲 胺基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺鹽酸鹽。奧昔布寧的化學(xué)命名為4- 二乙胺基丁 -2-炔基-2-環(huán)己基-2-羥基_2_苯基-乙酸酯。本發(fā)明涵蓋烏地那非、阿呋唑嗪和奧昔布寧的所有活性形式，包括其游離形式 (游離酸或堿形式)，以及所有藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、多晶型物、水合物、溶劑化物和立 體異構(gòu)體。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在施用給接受者后能夠提供(直接或間接)本發(fā) 明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽。舉例來說，本發(fā)明所用的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是通過常規(guī)化學(xué)方法從含有 堿性或酸性部分的母體化合物合成而來。一般來說，所述鹽是例如通過將烏地那非的游離 酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來制備。一 般來說，優(yōu)選非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實(shí)例包括無 機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，和有機(jī)酸加成鹽， 例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃 酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)鹽，例如鈉、鉀、鈣、銨、鎂、鋁和 鋰鹽，和有機(jī)堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿性氨 基酸鹽。鹽和衍生物的制備可通過此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法進(jìn)行。如本文所用的術(shù)語“溶劑化物”意思是化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽， 其中合適溶劑分子并入晶格中。合適溶劑在所施用劑量下是生理學(xué)上可容許的。合適溶劑 的實(shí)例是乙醇、水等。當(dāng)水作為溶劑時(shí)，分子被稱為“水合物”。術(shù)語“前藥”是以其最廣泛的意義使用，且涵蓋在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為本發(fā)明化合物的那 些衍生物。所述衍生物容易被所屬領(lǐng)域技術(shù)人員想到，且包括(取決于分子中存在的官能 團(tuán)，)但不限于本發(fā)明化合物的以下衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。前藥設(shè)計(jì)一般性地描述于Hardma等人(編)，Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 ΙΚ,^Ι 11-16 ]λ (1996)。為了說明，前藥可通過例如酯或酰胺鍵的水解，借此在所得產(chǎn)物上引入或暴露官 能團(tuán)來轉(zhuǎn)換為藥理學(xué)活性形式。前藥可設(shè)計(jì)成與內(nèi)源化合物反應(yīng)以形成水溶性結(jié)合物，其 進(jìn)一步增強(qiáng)化合物的藥理學(xué)性質(zhì)，例如延長循環(huán)半衰期?；蛘?，前藥可設(shè)計(jì)成例如用葡糖醛 酸、硫酸鹽、谷胱甘肽、氨基酸或乙酸鹽對官能團(tuán)進(jìn)行共價(jià)修飾。所得結(jié)合物可被滅活并在 尿中排泄，或變得比母體化合物更有效。高分子量結(jié)合物也可排泄到膽汁中，發(fā)生酶促分 解，并釋放回循環(huán)中，從而有效地增加原來施用的化合物的生物半衰期。尤其有利的衍生物 或前藥是當(dāng)所述化合物施用給患者時(shí)可增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如通過讓口 服施用的化合物更容易吸收到血液中)的那些，或是相對于母體物質(zhì)可促進(jìn)母體化合物遞 送到生物區(qū)室中(例如大腦或淋巴系統(tǒng))的那些。用于本發(fā)明中的化合物可采用游離化合 物或溶劑化物(例如水合物)的結(jié)晶形式。本發(fā)明所用的本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選采用藥學(xué)上可接受的形式或 基本上純的形式。藥學(xué)上可接受的形式意思是“尤其”具有藥學(xué)上可接受的純度水平，不包 括正常的醫(yī)藥添加劑如稀釋劑和載劑，且不包括在正常劑量水平下被認(rèn)為有毒的物質(zhì)。藥 物的純度水平優(yōu)選大于50 %，更優(yōu)選大于70 %，最優(yōu)選大于90 %。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中， 本發(fā)明化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的純度水平大于95%。本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種醫(yī)藥組合物，其包含兩種活性劑烏地那非，與阿呋唑 嗪和奧昔布寧其中之一，或?yàn)醯啬欠恰⑦贿蜞汉蛫W昔布寧中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物、前藥或水合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述醫(yī)藥組合物旨在用于治療膀胱過度活動(dòng)癥。“藥學(xué)上可接受”意思是載劑、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且不 會(huì)對其接受者有害。一般來說，醫(yī)藥組合物包含有效量的活性化合物連同藥學(xué)上可接受的 稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑和/或載劑。所述組合物包含具有各種緩沖內(nèi)容物 (例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強(qiáng)度的稀釋劑；添加劑，例如清潔劑和增溶劑 (例如吐溫80(Tween 80)、聚山梨酯80 (Polysortate 80))、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞 硫酸氫鈉)、防腐劑(例如硫柳汞(Thimersol)、苯甲醇)和填充物質(zhì)(bulking substance) (例如乳糖、甘露醇)；將物質(zhì)摻入例如聚乳酸、聚乙醇酸等聚合化合物的顆粒制劑中或脂 質(zhì)體中。也可使用透明質(zhì)酸，且其可具有增進(jìn)循環(huán)中的持續(xù)時(shí)間的作用。醫(yī)藥組合物任選 地可包含其它藥學(xué)上可接受的液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)稀釋劑，其充當(dāng)醫(yī)藥運(yùn)載體、賦形劑或介 質(zhì)，包括(但不限于)聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、硬脂酸鎂、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯 甲酸丙酯、淀粉、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、礦物油、可可脂和可可油。所述組合物 可影響抑制劑的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。以上描述的本發(fā)明包含醫(yī)藥組合物或藥物和其用途，其中單獨(dú)劑量含有兩種活性 劑烏地那非，與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一。在替代方案中，活性劑可以分開的劑型同 時(shí)或依次施用。出于本申請的目的，將這些替代方案描述為伴隨施用。打算口服使用的藥物或醫(yī)藥組合物可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的用于制造藥物或醫(yī) 藥組合物的任何方法制備，且所述組合物可含有一種或一種以上選自由增甜劑、調(diào)味劑、著 色劑和防腐劑組成的群組的藥劑，以便提供藥學(xué)上精美且可口的制劑。片劑含有活性劑與適用于制造片劑的藥學(xué)上可接受的無毒賦形劑的混合物。這些賦形劑可為例如惰性稀釋 劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或褐藻酸； 粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不 經(jīng)包衣，或用已知技術(shù)包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供歷經(jīng)較長時(shí)間的持 續(xù)作用?？诜褂玫慕M合物也可作為硬明膠膠囊呈現(xiàn)，其中活性成分與惰性固態(tài)稀釋劑如 碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊呈現(xiàn)，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生 油、液態(tài)石蠟或橄欖油混合。水性懸浮液含有活性物質(zhì)與適用于制造水性懸浮液的賦形劑 的混合物。油性懸浮液可通過懸浮活性成分于適當(dāng)油中來配制。也可使用水包油型乳液。 適用于通過添加水制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒提供活性成分與分散劑或濕潤劑、 懸浮劑和一種或一種以上防腐劑的混合物。本發(fā)明的藥物或醫(yī)藥組合物可采用無菌的可注射水性或油性懸浮液的形式。本發(fā) 明的活性劑也可以用于直腸施用的栓劑形式施用。對于局部使用，可使用含有本發(fā)明化合 物的乳膏、油膏、凝膠、溶液或懸浮液等。本發(fā)明的化合物也可配制成用于吸入施用。本發(fā) 明的化合物也可通過此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法用透皮貼劑施用。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物或藥物可作為單位劑型呈現(xiàn)，且可通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任 何方法制備。術(shù)語“單位劑型”意思是單個(gè)劑量，其中所有活性和非活性成分組合于適當(dāng)系 統(tǒng)中，使得患者或?qū)⑺幬锸┯媒o受試對象的人員可打開含有整個(gè)劑量的單個(gè)容器或包裝， 且不必將從來自兩個(gè)或兩個(gè)以上容器或包裝的任何組分混合到一起。單位劑型的典型實(shí) 例是用于口服施用的片劑或膠囊、用于注射的單劑量小瓶或用于直腸施用的栓劑。單位劑 型的這個(gè)清單并不打算以任何方式構(gòu)成限制，而僅僅是代表藥學(xué)領(lǐng)域中單位劑型的典型實(shí) 例。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物或藥物也可作為試劑盒呈現(xiàn)，借此可以是活性或非活性成 分、載劑、稀釋劑等的兩種或兩種以上組分是與有關(guān)受試對象或?qū)⑺幬锸┯媒o受試對象的 人員如何制備實(shí)際劑型的說明書一起提供。所述試劑盒可在其中具有所有必需的物質(zhì)和成 分，或其可含有有關(guān)如何使用或制造物質(zhì)或組分的必須由患者或?qū)⑺幬锸┯媒o患者的人員 獨(dú)立獲得的說明書。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，上文描述的藥物或醫(yī)藥組合物采用單位形式。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，上文描述的藥物或醫(yī)藥組合物的每一種活性劑是 分開的劑型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是使用烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一作為活性 劑治療膀胱過度活動(dòng)癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是上文描述的藥物或醫(yī)藥組合物，其用于治療膀胱過度活動(dòng)癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是上文描述的藥物或醫(yī)藥組合物，其用于膀胱過度活動(dòng)癥的 治療中。本發(fā)明的另一個(gè)目的是烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一，其作為活性劑 用于膀胱過度活動(dòng)癥的治療中。本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療膀胱過度活動(dòng)癥的組合療法，其中活性劑中的一種是 烏地那非或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或水合物，另一種是阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或水合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在需要治療的受試對象中治療膀胱過度活動(dòng)癥的方法，所 述方法包含共同施用治療有效量的兩種活性劑烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之 一，或?yàn)醯啬欠?、阿呋唑嗪和奧昔布寧的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或水合物。術(shù)語“施用”活性劑應(yīng)理解為向需要治療的受試對象提供本發(fā)明的活性劑，其采用 可以治療上有用的形式和治療有效量引入個(gè)體體內(nèi)的形式，包括(但不限于)口服劑型， 例如片劑、膠囊、糖漿、懸浮液等；注射劑型，例如IV、BvI或DP等；透皮劑型，包括乳膏、凝 膠、粉末或貼劑；頰用劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液等；和直腸栓劑。術(shù)語“治療有效量”是指適當(dāng)組合物和適當(dāng)劑型中的本發(fā)明活性劑的量足以治療 或預(yù)防膀胱過度活動(dòng)癥的癥狀、發(fā)展或發(fā)作。治療有效量可依據(jù)抑制劑、受試對象的膀胱過 度活動(dòng)癥的狀態(tài)或其嚴(yán)重性，和欲治療的受試對象的年齡、體重等變化。治療有效量可依據(jù) 包括例如特定抑制劑、施用途徑、受試對象的狀況以及所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的其它因 素的多種因素中的任一種變化。術(shù)語“治療” 一般是指試圖改變所治療受試對象的天然過程的干預(yù)，且可為預(yù)防目 的實(shí)施或在臨床病理學(xué)過程中實(shí)施。期望效果包括(但不限于)預(yù)防疾病發(fā)生或復(fù)發(fā)，減 輕癥狀，遏制、減少或抑制疾病的任何直接或間接病理結(jié)果，改善或緩和疾病狀態(tài)，和引起 預(yù)后的好轉(zhuǎn)或改良。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，兩種活性劑烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之 一配制成單位劑型，用于治療膀胱過度活動(dòng)癥或用于膀胱過度活動(dòng)癥的治療中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，每一種活性劑配制成分開的劑型，用于治療膀胱 過度活動(dòng)癥或用于膀胱過度活動(dòng)癥的治療中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型可為固體形式。固體劑型包括片劑、膠 囊、藥丸、錠劑或含片、扁膠劑或顆粒?；蛘撸墒褂妙惖鞍踪|(zhì)封裝或脂質(zhì)體封裝。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，兩種活性劑烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其 中之一打算口服施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性劑采用口服固體形式。在一個(gè)特定實(shí) 施方案中，它們可采用速溶形式或控釋形式。控釋形式涵蓋包含并入到惰性基質(zhì)中的組合 物的制劑，所述惰性基質(zhì)允許通過擴(kuò)散或浸出機(jī)制進(jìn)行釋放，例如樹膠。緩慢變質(zhì)基質(zhì)如褐 藻酸鹽、多糖也可并入到制劑中。一般來說，制劑將包含本發(fā)明的制劑和惰性成分，所述惰性成分為制劑提供保護(hù) 對抗胃部環(huán)境，并允許生物活性物質(zhì)釋放到腸內(nèi)。必要時(shí)，用于本發(fā)明中的化合物可經(jīng)化學(xué)修飾，使得口服遞送是有效的。預(yù)期的化 學(xué)修飾一般是將至少一個(gè)部分連接于化合物分子自身，其中所述部分允許(a)抑制蛋白水 解，和(b)從胃或腸吸收到血流中。同樣預(yù)期在體內(nèi)化合物的總穩(wěn)定性的提高和循環(huán)時(shí)間 的延長。所述部分的實(shí)例包括聚乙二醇、乙二醇與丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。可使用的其它聚合物是聚-1，3- 二氧戊環(huán)和聚-1， 3，6_ 三氧六環(huán)(poly-1，3，6-tioxocane) ο組合物可以粒度約為例如Imm的顆?；蚯蛄Ｐ问阶鳛榫?xì)微粒包含在制劑中。用 于膠囊施用的物質(zhì)的制劑也可為粉末、輕微壓縮的栓劑或甚至片劑。組合物任選地通過壓 縮來制備。
進(jìn)一步預(yù)期在固體劑型組合物中，組合物包含崩解劑。用作崩解劑的物質(zhì)包 括(但不限于)淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、安柏萊特(Amberlite)、羧甲基纖維素鈉、超支鏈 淀粉(ultramylopectin)、褐藻酸鈉、明膠、橙皮、羧甲基纖維素酸(acid carboxymethyl cellulose)、天然海綿和膨潤土。另一種形式的崩解劑是不可溶的陽離子交換樹脂。樹膠粉 也可用作崩解劑和粘合劑，且可包括例如瓊脂、卡拉亞膠(Karaya)或黃芪膠等樹膠粉。褐 藻酸和其鈉鹽也可用作崩解劑。進(jìn)一步預(yù)期醫(yī)藥組合物包含粘合劑，以便將治療劑保持在 一起形成硬片劑，且示例性粘合劑包括來自天然產(chǎn)物的物質(zhì)，例如阿拉伯膠、黃芪膠、淀粉 和明膠。其它的崩解劑包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)和羧甲基纖維素(CMC)。聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)可于醇溶液中使用以使治療劑成粒。進(jìn)一步預(yù)期醫(yī)藥組合物包含減摩劑以預(yù)防配制過程中的粘附。潤滑劑包括(但不 限于)硬脂酸(包括其鎂鹽和鈣鹽)、聚四氟乙烯(PTFE)、液態(tài)石蠟、植物油和蠟。也可使用 可溶性潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000 和 6000。也可提供可在配制過程中改進(jìn)醫(yī)藥組合物的流動(dòng)性質(zhì)并在壓縮過程中幫助重排 的助流劑。示例性助流劑包括淀粉、滑石粉、熱解硅石(pyrogenic silica)和水合硅鋁酸 鹽。為了幫助組合物溶解到水性環(huán)境中，預(yù)期并入表面活性劑作為濕潤劑。示例性表面活 性劑包括陰離子洗滌劑，例如月桂基硫酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉(dioctyl sodium sulfo succinate)和磺酸二辛酯鈉(dioctyl sodium sulfonate)。預(yù)期使用陽離子清潔劑， 包括(例如且不限于)苯扎氯銨(benzalkonium chloride)或芐索氯銨(benzethonium chloride)。也預(yù)期組合物使用聚桂醇(lauromacrogol) 400、硬脂酸聚烴氧00)酯 (polyoxyl 40stearate)、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50和60、單硬脂酸甘油酯、聚山梨酯 (polysorbate)40,60,65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素作為表面活性 劑。因此進(jìn)一步提供包含這些表面活性劑中單獨(dú)一種或不同比率的混合物的組合物。視情況，在醫(yī)藥組合物中包含添加劑以增強(qiáng)化合物的吸收，所述添加劑包括(例 如且不限于)脂肪酸油酸、亞油酸和亞麻酸。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，還提供控釋制劑。將制劑并入允許通過擴(kuò)散或浸出機(jī)制 進(jìn)行釋放的惰性基質(zhì)(例如樹膠)中。也可將緩慢變質(zhì)基質(zhì)如褐藻酸鹽、多糖并入制劑中。 另一種形式的控制釋放是利用基于Oros治療系統(tǒng)(Alza Corp.)的方法，即藥物封閉在半 透膜中，所述半透膜允許水進(jìn)入并通過滲透作用經(jīng)由單個(gè)小開口推出藥物。一些腸溶包衣 也具有緩釋作用。本文公開的組合物中可使用其它包衣，包括例如可應(yīng)用于包衣鍋中的各種糖。組 合物還包括薄膜包衣片，且這種情況下使用的物質(zhì)被分成兩組。第一組包括非腸溶物質(zhì)，例 如且不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙基-甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮(providone)和聚乙二醇。第二組由是常見鄰 苯二甲酸酯的腸溶物質(zhì)組成。也預(yù)期物質(zhì)混合物提供最佳薄膜包衣。薄膜包衣可用包衣鍋 (pan coater)或流化床或通過壓制包衣法形成。藥學(xué)上可接受的載劑包括碳水化合物，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和 山梨醇。用于制劑中的其它成分可包括DPPC、D0PE、DSPC和D0PC。可使用天然或合成表面 活性劑。可使用PEG(甚至與其在化合物衍生中的使用無關(guān))。可使用葡聚糖，例如環(huán)狀葡聚糖(cyclodextran)?？墒褂铆h(huán)糊精(cyclodextrin)?？墒褂媚懼}和其它相關(guān)增強(qiáng)劑。 可使用纖維素和纖維素衍生物?？墒褂冒被?，例如用于緩沖液制劑中。也預(yù)期使用脂質(zhì)體、微膠囊或微球體、包合絡(luò)合物或其它類型的載劑。應(yīng)了解，當(dāng)使用本文描述的任何組合時(shí)，本發(fā)明的活性劑將在合理的時(shí)段內(nèi)施用給患者。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一可處于相 同的藥學(xué)上可接受的載劑中，且因此同時(shí)施用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非 與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一可處于分開的醫(yī)藥載劑中，例如可同時(shí)服用的常規(guī)口服劑型。術(shù)語“組合”也指化合物以分開的劑型提供且依次施用的情況。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，烏地那非與阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一可處于 分開的醫(yī)藥載劑中，例如可在合理時(shí)段內(nèi)依次服用的常規(guī)口服劑型。因此，舉例來說，一種活性組分可以片劑形式施用，然后在合理時(shí)段內(nèi)第二種活性 組分以口服劑型如片劑或速溶口服劑型施用?！八偃芸诜苿币馑际钱?dāng)放在患者舌頭上時(shí)，在約10秒內(nèi)溶解的口服遞送形式。“合理時(shí)段”意思是不超過約1小時(shí)的時(shí)段。也就是說，例如，如果提供片劑形式的 第一種活性組分，那么在1小時(shí)內(nèi)應(yīng)采用相同類型劑型或提供有效藥物遞送的另一種劑型 施用第二種活性組分。本發(fā)明的活性劑可以提供最佳醫(yī)藥功效的劑量施用給需要所述治療 的受試對象(人和動(dòng)物，包括伴侶動(dòng)物，例如狗、貓和馬)。應(yīng)了解，在任何特定應(yīng)用中所必 需的劑量在個(gè)體之間不僅隨著選擇的特定活性劑或組合物而變化而且也隨著施用途徑、所 治療病癥的性質(zhì)、患者年齡和情形、并用藥療或患者隨后遵循的特殊飲食和所屬領(lǐng)域技術(shù) 人員認(rèn)可的其它因素而變化，其中適當(dāng)劑量最終是取決于主治醫(yī)師的判斷。本發(fā)明的活性劑的合適劑量水平是約烏地那非50mg到200mg/受試對象/天，阿呋唑嗪7. 5mg到IOmg/受試對象/天，奧昔布寧5mg到30mg/受試對象/天。實(shí)施例以下實(shí)施例是用于說明本發(fā)明，但不旨在限制其范圍。材料和方法人膀胱條任何組織或其它樣品的實(shí)驗(yàn)、收集和使用是根據(jù)研究計(jì)劃、所有相關(guān)法律、法規(guī)和 行業(yè)規(guī)則(包括已經(jīng)獲得了患者書面形式的知情同意)進(jìn)行。膀胱是從因?yàn)榻櫺园螂装┒邮馨螂浊谐g(shù)的供者獲得，所述供者根據(jù)其病歷 (medical chart)沒有已知的膀胱功能障礙。根據(jù)法國立法，人類組織樣品是在取得患者知 情同意的情況下并且在經(jīng)過肝炎和HIV血清學(xué)檢測之后獲得。在外科手術(shù)后，立即將膀胱樣品從手術(shù)室轉(zhuǎn)移到病理學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室，病理學(xué)家選 擇一片正常的膀胱頂部(bladder dome)(即沒有肉眼可見的腫瘤組織)用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。這 片正常樣品在4°C下儲(chǔ)存在含有青霉素(100UI/ml)和鏈霉素(0. lmg/ml)的Krebs-HEPES 緩沖液(具有以下毫摩爾濃度的組成NaCl 118.0 ；KCl 4. 7 ；MgS04 1. 2 ；KH2P04 1.2;10CaCl 22. 5 ；NaHC03 4. 2 ；葡萄糖11. 1 ；HEPES 20. 8 ；pH 7. 4)中，以便在使用前得到最好的 保存(最多M小時(shí)內(nèi))。然后通過去除漿膜層和粘膜層來制備逼尿肌條(平均8mm長X 4mm寬)。逼尿肌 條然后以500mg的靜止張力等長地安裝在5ml器官浴槽(organ bath)中，所述器官浴槽裝 滿了 Krebs-HEPES緩沖液，維持在37°C且連續(xù)地用95% 02-5% CO2鼓泡。逼尿肌條連接到力傳感器(Pioden Controls Ltd，UK)，并在放大后通過使用 Chart 5 軟件的 MacLab /8 (AD Instruments Ltd)記錄張力變化。在每隔15min更換一次緩沖溶液后進(jìn)行60min平衡后，獲得激發(fā)時(shí)期(priming period)，并用KCl (IOOmM, IOmin)預(yù)收縮逼尿肌條。藥物和化學(xué)物PDE5抑制劑購自Alsachim SAS (Strasbourg, France)。阿呋唑嗪和坦索羅辛購自 Sequoia Research Products (Oxford，UK)。其它藥物禾口化學(xué)物購自 Sigma (Saint Quentin Fallavier, France)。PDE5抑制劑的起始10_2M稀釋是在100% DMSO中進(jìn)行。接下來的3. IO^3M稀釋也 在100% DMSO中進(jìn)行，且隨后的相繼連續(xù)稀釋是在蒸餾水中進(jìn)行。阿呋唑嗪、坦索羅辛或奧昔布寧的溶解是在蒸餾水中進(jìn)行。數(shù)據(jù)分析為了評估藥物抑制卡巴膽堿誘導(dǎo)性收縮的作用，將響應(yīng)PDE5抑制劑或奧昔布寧 的漸增和累積濃度或相應(yīng)的運(yùn)載體的濃度所導(dǎo)致的松弛表示為對卡巴膽堿的收縮響應(yīng)的 抑制百分?jǐn)?shù)。在電場刺激的實(shí)驗(yàn)中，將數(shù)值表示為在第一個(gè)頻率響應(yīng)曲線期間獲得的最大收縮 響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。實(shí)驗(yàn)1 比較4種PDE-5抑制劑對卡巴膽堿誘導(dǎo)的預(yù)收縮的人類逼尿肌條的作用用卡巴膽堿(3. 10、，IOmin)激發(fā)逼尿肌條，反復(fù)洗滌，用卡巴膽堿(I(T6M)預(yù)收 縮，并使其再平衡直到獲得穩(wěn)定響應(yīng)O0-30min)。然后以累積方式，每隔5min，以10_9到3. 10_5M范圍內(nèi)的濃度，以半對數(shù)增量添加 PDE5抑制劑(他達(dá)拉非、西地那非、伐地那非和烏地那非)。結(jié)果顯示于圖1。烏地那非在松弛人類膀胱條的卡巴膽堿誘導(dǎo)性收縮方面比測試 的其它PDE-5抑制劑發(fā)揮更大的抑制作用。實(shí)驗(yàn)2 烏地那非/阿呋嗶嗪的組合對人類膀胱條的EFS透導(dǎo)性收縮的影響的分 近通過位于膀胱條任一側(cè)且連接于刺激器(Bionic System Nozay，F(xiàn)rance)的兩個(gè) 鉬電極對膀胱條施加電場刺激(EE)。通過施加電場刺激(EFS，30Hz, 0. 5ms脈沖持續(xù)時(shí) 間，5sec連續(xù)脈沖持續(xù)時(shí)間(train duration), 300mA)來激發(fā)逼尿肌條。重復(fù)刺激直到獲 得穩(wěn)定響應(yīng)。響應(yīng)在與先前響應(yīng)的差異不超過10%時(shí)被認(rèn)為是穩(wěn)定的。在洗滌后，構(gòu)建頻 率-響應(yīng)曲線每隔2分鐘施加一次漸增頻率的電刺激(5、10、15、20、30、40Hz)。在第一 個(gè)頻率-響應(yīng)曲線完成時(shí)，洗滌膀胱條，并用10_6M阿呋唑嗪或?yàn)醯啬欠腔?0_6M阿呋 唑嗪+10_5M烏地那非或運(yùn)載體培養(yǎng)膀胱條。然后用和之前相同的EFS參數(shù)產(chǎn)生第二個(gè)頻 率-響應(yīng)曲線。
結(jié)果顯示于圖2。與單獨(dú)的每一種化合物相比，烏地那非與阿呋唑嗪的特定組合對 人類膀胱條的EFS誘導(dǎo)性收縮發(fā)揮增效抑制作用。近通過位于膀胱條任一側(cè)且連接于刺激器(Bionic System Nozay，F(xiàn)rance)的兩個(gè) 鉬電極對膀胱條施加電場刺激(EE)。通過施加電場刺激(EFS，30Hz，0. 5ms脈沖持續(xù)時(shí)間， ^ec連續(xù)脈沖持續(xù)時(shí)間，300mA)來激發(fā)逼尿肌條。重復(fù)刺激直到獲得穩(wěn)定響應(yīng)。響應(yīng)在與 先前響應(yīng)的差異不超過10%時(shí)被認(rèn)為是穩(wěn)定的。在洗滌后，構(gòu)建頻率-響應(yīng)曲線每隔2分 鐘施加一次漸增頻率的電刺激(5、10、15、20、30、40Hz)。在第一個(gè)頻率-響應(yīng)曲線完成時(shí)， 洗滌膀胱條，并用10_6M坦索羅辛或10_5M烏地那非或10_6M坦索羅辛+10_5M烏地那非或運(yùn) 載體培養(yǎng)膀胱條。然后用和之前相同的EFS參數(shù)產(chǎn)生第二個(gè)頻率-響應(yīng)曲線。結(jié)果顯示于圖3。與單獨(dú)的每一種化合物相比，烏地那非與坦索羅辛的組合并不對 人類膀胱條的EFS誘導(dǎo)性收縮發(fā)揮增效抑制作用?！?4 燕/ 賭寸λ·旁胱· EFS近通過位于膀胱條任一側(cè)且連接于刺激器(Bionic System Nozay，F(xiàn)rance)的兩個(gè) 鉬電極對膀胱條施加電場刺激(EE)。通過施加電場刺激(EFS，30Hz，0. 5ms脈沖持續(xù)時(shí)間， ^ec連續(xù)脈沖串持續(xù)時(shí)間，300mA)來激發(fā)逼尿肌條。重復(fù)刺激直到獲得穩(wěn)定響應(yīng)。響應(yīng)在 與先前響應(yīng)的差異不超過10%時(shí)被認(rèn)為是穩(wěn)定的。在洗滌后，構(gòu)建頻率-響應(yīng)曲線每隔 2分鐘施加一次漸增頻率的電刺激(5、10、15、20、30、40Hz)。在第一個(gè)頻率-響應(yīng)曲線完成 時(shí)，洗滌膀胱條，并用ΙΟΛ 奧昔布寧或IOl烏地那非或10_%奧昔布寧+10_5Μ烏地那非或 運(yùn)載體培養(yǎng)膀胱條。然后用和之前相同的EFS參數(shù)產(chǎn)生第二個(gè)頻率-響應(yīng)曲線。結(jié)果顯示于圖4。與單獨(dú)的每一種化合物相比，烏地那非與奧昔布寧的特定組合對 人類膀胱條的EFS誘導(dǎo)性收縮發(fā)揮增效抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種藥物，包含兩種活性劑烏地那非(udenafil)，以及阿呋唑嗪(alfuzosin)和奧 昔布寧(oxybutynin)其中之一，或?yàn)醯啬欠?、阿呋唑嗪和奧昔布寧中任一種的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物、前藥或水合物。
2.一種醫(yī)藥組合物，包含兩種活性劑烏地那非，以及阿呋唑嗪和奧昔布寧其中之一， 或?yàn)醯啬欠?、阿呋唑嗪和奧昔布寧中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或水合 物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其為單位劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中每一種活性劑是 以不同的劑型包含在內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其用于治療膀胱過度活動(dòng)癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其中烏地那非以及阿呋唑嗪和奧昔布寧 其中之一是配制成單位劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其中每一種活性劑是配制在分開的劑型中。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其中所述劑型是固體形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其中烏地那非以及阿呋唑嗪和奧昔布寧 其中之一被同時(shí)施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其中烏地那非以及阿呋唑嗪和奧昔布 寧其中之一被依次施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)所述的藥物或醫(yī)藥組合物，其中烏地那非以及阿呋唑嗪 和奧昔布寧其中之一被口服施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩種活性劑的特定組合烏地那非(udenafil)，與阿呋唑嗪(alfuzosin)和奧昔布寧(oxybutynin)其中之一，以及使用所述組合治療膀胱過度活動(dòng)癥。
文檔編號A61P13/10GK102046163SQ200980120520
公開日2011年5月4日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日
發(fā)明者弗朗索瓦·朱利亞諾, 戴爾芬·貝爾-魯賽爾 申請人:佩維法姆公司