專利名稱：吸收性可攝入劑以及相關(guān)的制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物和給予可攝入形式的吸收性聚羧酸聚合物的方法，其中吸收 性聚羧酸聚合物能夠在胃環(huán)境中吸收大量的水并且非常適合用作臨時餐前胃填充劑(膨 脹劑，bulking agent)，其用來最大程度地抑制食欲，從而有助于短期體重減輕(weight loss)以及長期體重管理。
背景技術(shù)：
普遍的肥胖和過度的體重增加已被廣泛認為是正在出現(xiàn)的全球性流行病。最近由 世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)估計在2007年，16億人(四分之一人口)是超重或肥胖的，其 中四億是兒童?，F(xiàn)代社會正受到不堪重負的醫(yī)療保健體系的有關(guān)成本的損害，其中醫(yī)療保 健體系在失控的醫(yī)療費用的重壓之下正在崩潰，而其中醫(yī)療費用涉及管理與(體重)過重 有關(guān)的許多威脅生命并且經(jīng)常是致命的疾病。II型糖尿病、一些癌癥、卒中、高血壓、與年齡 相關(guān)的眼部疾病，連同心臟、肝臟和腎臟疾病是困擾該群體的顯著流行的復(fù)合病變病癥。體重管理曾經(jīng)被認為僅僅是無所謂的問題?，F(xiàn)在，它已升級為前所未有的比例的 健康危機。目前，數(shù)千產(chǎn)品和技術(shù)已經(jīng)商業(yè)化以幫助超重和肥胖的人目的在于減小和管理 他們的體重。然而，對于大多數(shù)限制熱量的飲食和體重減輕計劃，殘留的餐后饑餓的問題仍 然是未解決的和基礎(chǔ)的問題。盡管意圖是最好的，但“飽脹之戰(zhàn)”很少獲勝。失敗的起因在 于以下事實體重控制由致力于保持體重的許多多余的激素系統(tǒng)加以調(diào)節(jié)。此外，在人生理 機能中，熱量限制會引起產(chǎn)生“饑餓”疼痛、頭痛、惡心和其它被剝奪的感覺，其經(jīng)常是如此 嚴重以致大多數(shù)節(jié)食的人幾乎不可能僅通過他們的意志力的純粹運動來控制他們進食的 強烈欲望。雖然已進行了許多嘗試以當胃事實上并沒有充滿食物時來促進“飽脹”的感覺或 飽感，但每種建議的方法在達到所期望水平的實際成功方面均遇到困難。高纖維飲食需要 消耗體積龐大的材料，這導(dǎo)致很大程度上增加了脹氣、腹部不適以及增加的排泄量。中樞神 經(jīng)系統(tǒng)刺激劑具有嚴重的且偶爾致命的副作用。增稠劑和流變改性劑具有最小的功效。外 科手術(shù)，雖然經(jīng)常是有效的，但是有風(fēng)險并且非常昂貴。因此，本技術(shù)領(lǐng)域正需要安全和有效的組合物以及方法，其便于個體減少熱量攝
4入以減輕體重同時還將導(dǎo)致暴飲暴食復(fù)發(fā)的殘留的饑餓感降低到最小程度。本發(fā)明著手解 決了本技術(shù)領(lǐng)域的一種或多種這些需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及饑餓管理的領(lǐng)域，尤其涉及用于體重減輕和體重管理的可攝入組合物 和方法。在一些方面，本發(fā)明包括超純生物惰性超吸收性聚合物水凝膠(SAPH)或胃填充劑 組合物，該組合物在攝入以后，有助于通過機械占據(jù)胃容積和/或改變激素環(huán)境來臨時抑 制食欲和/或促進早期飽感，其在尋求減少他們的熱量攝入的人群中在降低或不存在殘留 饑餓感的情況下通過縮小他們的進餐份量而控制飽感。在另一個方面，本發(fā)明包括用于控制食欲的方法，該方法包括給予個體或消耗 有效量的可攝入超吸收性聚羧酸聚合物(ingestiblesuper-absorbent polycarboxylic acid polymer)，其中聚合物吸收胃環(huán)境中的水。在一些方面，上述方法包括給予本發(fā)明的 SAPH或填充組合物作為抑制食欲的臨時餐前胃填充劑，因而有助于體重管理和/或促進個 體中的早期飽感。在其它方面，本發(fā)明涉及用于在個體中減少熱量攝入的方法，該方法包括 給予個體或消耗有效量的本發(fā)明的聚羧酸酯(或鹽)組合物。在本文描述的任何方面或?qū)嵤┓绞街校景l(fā)明的有效量的SAPH或填充組合物可 以提供作為食品添加劑或膳食補充劑組合物，其可以以單位劑型、以及以已知的或通過本 領(lǐng)域技術(shù)人員變得已知的任何藥用劑型給予或攝入，至少每日一次。此外，可以通過本領(lǐng)域 技術(shù)人員確認的任何藥用途徑，例如，口服途徑、腸途徑、胃腸道外途徑、靜脈內(nèi)途徑、透皮 途徑、鼻腔途徑、直腸途徑、局部途徑、陰道途徑等來給予膳食補充劑。在一種優(yōu)選的實施方 式中，本發(fā)明的膳食補充劑是適合于由個體每天至少一次口服給予或消耗的單位劑型，例 如，以膠囊劑、片劑、膠囊形片劑、軟膠囊、控釋片劑、散劑、液體、填充有液體或凝膠的膠囊 劑等。根據(jù)以下描述、非限制性實例、以及權(quán)利要求，本發(fā)明包括的SAPH組合物的另外 的方面和優(yōu)點將變得顯而易見。


圖1圖示了涉及參加者對攝取本發(fā)明典型的SAPH組合物(商業(yè)上可以PREE 獲 得)的反應(yīng)的臨床試驗數(shù)據(jù)。要求參加者評估在每個早餐、午餐以及晚餐時他們對PREE 的反應(yīng)。圖2圖示了涉及參加者對攝取本發(fā)明典型的SAPH組合物(商業(yè)上可以PREE 獲 得)的反應(yīng)的臨床試驗數(shù)據(jù)。要求參加者依據(jù)其在每日每三餐時減少進餐部分和控制饑餓 的能力，結(jié)合將這些感覺轉(zhuǎn)變?yōu)轶w重減輕的能力，提供對于PREE 的整體綜合評分。根據(jù)這 些標準，參加者將PREE 評估為a)沒有效果13. 3%的時間；b)中等有效45. 3%的時間； 以及c)高度有效41. 3%的時間。圖3圖示了涉及參加者對攝取本發(fā)明典型的SAPH組合物(商業(yè)上可以PREE 獲 得)的反應(yīng)的臨床試驗數(shù)據(jù)。要求響應(yīng)參加者依據(jù)來自他們常規(guī)進餐量的百分比下降來測 量他們進餐部分減少的程度。圖4圖示了涉及參加者對攝取本發(fā)明典型的SAPH組合物(商業(yè)上可以PREE 獲
5得)的反應(yīng)的臨床試驗數(shù)據(jù)。記錄了所有研究的相關(guān)副作用的發(fā)生率。圖5圖示了涉及參加者對攝取本發(fā)明典型的SAPH組合物(商業(yè)上可以PREE 獲 得)的反應(yīng)的臨床試驗數(shù)據(jù)。測量了 PREE 幫助參加者體重減輕的能力。
具體實施例方式本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的SAPH組合物的令人驚奇的和意想不到的溶脹特性。因 此，本發(fā)明的SAPH組合物作為膳食補充劑或體重減輕/體重管理組合物是有利的和有效 的。尤其是，本文描述的組合物提供了令人驚奇的和意想不到的有益的胃溶脹特性，這使它 們可用作食品添加劑或膳食補充劑，來控制食物份量(food portion)、減弱饑餓、以及促進 體重減輕和/或有助于體重管理。如在本文中所使用的，關(guān)于本發(fā)明的組合物和方法，可交替使用術(shù)語“超吸收性聚 合物水凝膠”、“聚合物水凝膠”、“ SAPH”、“ SAPH材料”、“ SAPH組合物”、“吸收的可攝入劑”、 “填充組合物”、和“胃填充劑”、以及它們的組合。對飲食和體重保持的生理控制是高度多余的。事實上，許多復(fù)雜的信號通路已是 進化方面保守的以保護人體避免體重變化-尤其是體重減輕。這些補償機制是相互作用和 重疊的。結(jié)果，用來實現(xiàn)體重減輕的飲食和醫(yī)療方法已在歷史上提供不良的結(jié)果，并且甚至 當臨時成功時，也難以維持。因此，本文描述的是可用于在個體中調(diào)節(jié)和/或抑制食欲的組 合物和方法。在本發(fā)明的一些方法中，以單位劑型給予個體本發(fā)明的組合物或由個體攝入 本發(fā)明的組合物，用于減少身體質(zhì)量，即體重。本申請要求于2008年2月5日提交的美國臨時申請序列號61/026，183和2008 年6月6日提交的美國臨時專利申請序列號61/059，420的權(quán)益，將其披露的全部內(nèi)容以引 用方式結(jié)合于此。已知若干周邊信號通路可以調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)(參見表1)。胰島素和瘦素(1印tin)是 與體脂量成比例進行循環(huán)并作用于下丘腦內(nèi)的受體以減小食欲的激素。當在體重減輕期間 減小體脂量時，胰島素和瘦素水平會下降，強烈刺激食欲和體重增加。另一種控制激素，生 長素(ghrelin)，主要由胃上皮產(chǎn)生，并且似乎刺激食欲和進食。生長素水平成反比地與體 重相關(guān)，其中肥胖的人呈現(xiàn)低生長素水平。飲食誘導(dǎo)的體重減輕已顯示可以提高生長素水 平，這意味著，通過刺激食欲和能量攝入，生長素在抵消上述體重減輕方面可能發(fā)揮作用。生長素主要存在于胃的上皮細胞中，但還存在于腦和下丘腦的各種區(qū)中。在飲食 以前，生長素的水平非常高，其會刺激腦細胞告訴我們，我們應(yīng)該進食。在飲食以后，這種激 素的水平顯著降低。抵抗生長素的效應(yīng)的激素之一是瘦素。瘦素是由脂肪組織釋放的、并 用作“飽感激素”，因為它向下丘腦神經(jīng)細胞提供飽食信號。在高血漿水平，瘦素會誘導(dǎo)飽 感，甚至在食物消耗以后若干小時也是如此。像瘦素一樣，稱作肥胖抑制素(obestatin)的食欲阻斷激素，由與生長素相同的 上皮細胞所產(chǎn)生，也下調(diào)饑餓。當肥胖抑制素水平提高時，發(fā)送信號到腦的飽中樞的受體 也增加，因此減少饑餓感覺。此外，食物攝入是通過另外的CNS受體調(diào)節(jié)的，包括在弓狀 核中的黑皮質(zhì)素和神經(jīng)肽Y(NPY)系統(tǒng)。NPY Y2受體(Y2R)，一種假定的抑制性突觸前受 體，高度表達在弓狀核中的NPY神經(jīng)元上，其中弓狀核易接近于周邊激素。肽YY(3-36) (PYY(3-36))，一種Y2R激動劑，餐后(即，在用餐以后)與抑制食欲的進餐的卡路里含量成比例地從胃腸道釋放。表1.食欲改進激素的總結(jié)
循環(huán)激素主要作用產(chǎn)生處瘦素食欲抑制劑脂肪組織生長素食欲刺激劑胃上皮肥胖抑制素食欲抑制劑胃上皮PYY(3-36)Y2R激動劑、食欲抑制劑胃上皮在歷史上，可攝入的交聯(lián)聚羧酸已有各種各樣的應(yīng)用，例如，在制藥、食品接觸以 及化妝品行業(yè)中。然而，先前的聚丙烯酸酯僅實現(xiàn)較低的溶脹率。然而，成功的胃填充劑將 需要呈現(xiàn)在胃環(huán)境內(nèi)可以發(fā)生的顯著更高的溶脹率，優(yōu)選至少大于吸水率的200倍克/克， 更優(yōu)選至少大于吸水率的350倍克/克，以及最優(yōu)選至少大于吸水率的500倍克/克。使合成SAPH材料適合于用作胃填充劑需要克服本領(lǐng)域已知的許多問題，包括a) 確認物質(zhì)的適當組合物的統(tǒng)一和商業(yè)上合理的組合；b)制造簡單的和成本有效的方法，該 方法將滿足可攝入目的的監(jiān)管要求；c)正確的給予途徑；d)理想的遞送方法；以及e)適當 的給藥方案，這些均披露在本發(fā)明中。目前可獲得的填充劑，例如、聚卡波非鈣，已證明不適合用于本發(fā)明的用途，S卩，體 重減輕/食欲控制，因為終端產(chǎn)品溶脹太小或太慢而不能接受作為用來在進餐以前與水一 起攝取的餐前胃填充劑。為此，這些材料目前被商業(yè)化成可攝入形式作為體積性輕瀉藥并 且具有輕瀉作用，其顯然不能認為是本發(fā)明預(yù)期目的的期望的副作用。此外，聚卡波非鈣劑 具有溫和的黏膜粘著傾向，該傾向可能潛在地干預(yù)伴隨攝取其它食品、營養(yǎng)物、藥物或其它 產(chǎn)品，其將合理地由本發(fā)明的尋求減輕或管理他們體重的超重用戶加以消費。先前的填充劑已遇到的其它問題包括在SAPH材料中過多存在發(fā)生在它們的制造 過程中的不期望的、有毒的或致癌的副產(chǎn)物或污染物，即，殘留溶劑(Scheurer專注于苯的 去除)，以及通過進一步提及殘留單體、或殘留低分子量低聚物、或殘留重金屬，其將使上 述材料完全不適合于主要用作可攝入產(chǎn)品。此外，過量濃度的有害污染物甚至是更不期望 的，這是由于需要攝入相對大量的SAPH材料，以提供有效的臨時餐前胃填充劑指征。相對于目前已知的填充劑，本發(fā)明提供了許多令人驚奇的和意想不到的優(yōu)點。例 如，可攝入材料必須不斷滿足關(guān)于毒性、安全性、致癌性、可制造性、純度以及環(huán)境標準的嚴 格的監(jiān)管要求。此外，SAPH材料必須由監(jiān)管機構(gòu)認可用作胃填充劑，用作體重減輕/體重 管理工具(物質(zhì))。關(guān)于一般水凝膠的制造和關(guān)于本發(fā)明的SAPH組合物，必須記住在最終 產(chǎn)品用作可攝入劑的情況下各自選擇a)用于聚合和交聯(lián)的原料；b)溶劑；以及c)制造劑 和方法，如本發(fā)明已完成的。通常，必須進行另外的或輔助的操作以除去在所期望的最終產(chǎn) 品中的三類有害污染物中的每一種a)殘留單體和低分子量低聚物；b)殘留溶劑；或c)殘 留重金屬污染物。然而，本發(fā)明包括單一的、統(tǒng)一的方法，該方法包括同時去除所有三種形
7式不期望的雜質(zhì)至足夠低的水平以滿足監(jiān)管審查并因而滿足商業(yè)上的可行性。此外，為了所述目的，必須以方便攝入的形式來提供SAPH材料；S卩，當用作具有快 速吸收SAPH的未結(jié)合的體重減輕或體重管理工具(物質(zhì))時，理想地快速溶解膠囊劑或凝 膠膠囊劑(凝膠帽，gel cap)，其中快速吸收的SAPH將吸附與膠囊劑或凝膠膠囊劑同時攝 入的自由水?？焖倌z囊劑溶解和SAPH吸收是必要的，使得在它的胃吸收或運輸?shù)叫∧c(對 于本發(fā)明的目的來說，在此處它失去了其有效性)以前，SAPH吸收在胃中的自由水。接著，為了有效用于饑餓控制/體重管理，SAPH材料應(yīng)當提供足夠的體積填充以 促進早期飽感。在一些實施方式中，本發(fā)明的SAPH組合物的體積填充至少大于吸水率的 200倍克/克；至少大于吸水率的350倍克/克；或至少大于吸水率的500倍克/克。在一些實施方式中，本發(fā)明的SAPH或填充組合物具有約IOOnm至約Imm的平均前 溶脹顆?；蚣毩４笮?。已意外地發(fā)現(xiàn)，在膳食補充劑/體重管理組合物中包括SAPH材料的 一些微粉或“細粉”對于增強體積填充和/或溶脹率中的至少一個是有利的。然而，必須小 心控制微粉的量，以避免不必要的腫脹效應(yīng)。換句話說，如果微粉的重量百分比太高，則體 積性輕瀉作用可以隨之發(fā)生，這是由于流入腸的凈水而引起的。因此，在一些實施方式中， 本發(fā)明的SAPH或填充組合物包含按重量計約0. 5%至約25%的細粉。在本文描述的任何 實施方式中，細粉可以具有約0. 5微米至約50微米的平均前溶脹顆?；蚣毩４笮　Ｔ谝恍?另外的實施方式中，SAPH組合物包含按重量計約至約5%的細粉。在本文描述的任何 實施方式中，細粉可以具有約1微米至約25微米的平均顆粒大小。在又進一步的實施方式 中，本發(fā)明的SAPH組合物包含具有多種平均前溶脹顆粒大小的聚合物顆粒或細粒。將取決 于許多要考慮的因素(包括期望的體積填充、溶脹率、和/或單位劑量大小)來選擇特定的 顆粒大小數(shù)目和分布?？梢杂萌魏嗡谕讖降暮Y網(wǎng)，例如，lmm、900 μ m、800 μ m、700 μ m、 600 μ m、500 μ m、400 μ m、300 μ m、200 μ mUOO μ m或更小，來分離顆?；蚣毩！Ｃ鞔_地設(shè)想在 示例的大小之間的所有篩目大小。在一些實施方式中，本發(fā)明的SAPH材料包含(按SAPH 材料總量的重量計)約0%至約5%的用850微米篩網(wǎng)分離的顆粒、約5%至約20%的用 500微米篩網(wǎng)分離的顆粒、約25%至約90%的用180微米篩網(wǎng)分離的顆粒、以及約至約 15%的用106微米篩網(wǎng)分離的顆粒，以及約0. 5%至約5%的具有約1微米至25微米的平 均粒徑的細粉。此外，為了對于饑餓控制/體重管理是有效的，SAPH材料必須能夠在胃環(huán)境中提 供它的作用，其中胃環(huán)境包括在生理溫度下獨特的和廣泛可變的PH、以及鹽度范圍。此外， SAPH材料必須是不易消化的，使得水凝膠在它經(jīng)過身體的胃腸道的整個過程中仍然是生物 惰性的。類似地，身體將需要認出SAPH作為微粒，以便該材料保留在胃腔中一段時間，其足 以實現(xiàn)有效的臨時餐前胃填充劑的目的。本發(fā)明的SAPH組合物的一種或多種實施方式可 以滿足上述特點。在一些實施方式中，本發(fā)明的SAPH組合物在SAPH的最終水溶脹形式中 顯示約0. 5mm至2mm的平均溶脹顆粒大小。在本發(fā)明的SAPH組合物的一種或多種實施方式中，SAPH材料是保水聚電解質(zhì)水 凝膠，而不僅是水凝膠海綿，使得吸收的水將不會在胃腸通過期間被釋放；SAPH材料既不 是可吸收的也不吸收來自胃腸(GI)道的其它材料；是足夠堅固的以承受蠕動作用以保持 較大的粒徑，從而防止在經(jīng)過期間的腫脹壓力變化(膠體滲透壓力變化，oncotic change)；能夠沒有困難地從GI道消除并且不能粘附于口腔或胃腸內(nèi)層；是生物相容的或更優(yōu)選是生物惰性的并且在GI通過期間保持如此。本發(fā)明提供的另外的優(yōu)點包括以下一種或多種a)不具有生態(tài)或環(huán)境危害；b)可 以低成本制造并且可容易地流動；尤其是在膠囊化實施方式中，其中在產(chǎn)品貯存期間被其 它賦形劑降解或氧化的可能性必須降低到最小程度；c)快速作用；以及d)提供方便的和非 侵入性的作用機制。因此，在一個方面，本發(fā)明涉及組合物，該組合物產(chǎn)生或模擬餐前胃容積以便促進 對胃受體的突觸前機械刺激。本發(fā)明的組合物的消耗會誘發(fā)自然生理反應(yīng)，該自然生理反 應(yīng)控制一種或多種這些激素介質(zhì)的釋放，定時降低對進食的強烈要求，以及在進食以前或 剛開始進食以后制止饑餓的感覺。在另一個方面，本發(fā)明涉及組合物，當隨著時間的推移定 期使用時，該組合物會在這些復(fù)雜的信號通路內(nèi)誘導(dǎo)逐步的生理改變。結(jié)果是隨著時間的 推移身體的正常能量管理穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的改變或忽略，以便通過重新設(shè)定由中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體 控制的“飽感閥值”而獲得體重減輕的持續(xù)狀態(tài)，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體回應(yīng)于由胃感覺機 制釋放的循環(huán)激素。在一些方面，本發(fā)明的SAPH材料包含一種或多種配制用于由個體口服給予或攝 取的形成水凝膠的聚羧酸化合物。在本文描述的任何SAPH或胃填充組合物中，組合物可以 包含按重量計約至約99%的交聯(lián)聚羧酸。在另外的實施方式中，胃填充組合物包含按 重量計約10 %、或20 %、或30 %、或40 %、或50 %至約99 %的交聯(lián)聚羧酸。本發(fā)明包括在 確定范圍之間的所有量。在另一種實施方式中，SAPH材料或填充劑包含聚丙烯酸或聚丙烯 酰胺的交聯(lián)均聚物；聚丙烯酸和聚丙烯酰胺的交聯(lián)共聚物；這些材料的堿金屬鹽或它們的 組合中的至少一種。在本文描述的任何實施方式中，SAPH材料的聚合物可以由一種或多種烯鍵式不飽 和羧酸；烯鍵式不飽和羧酸酐；或它們的酸式或堿式鹽制備。另外，聚合物可以包括本技術(shù) 領(lǐng)域已知的用于接枝到SAPH材料上的共聚單體，包括共聚單體如丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯 基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其鹽、纖維素單體、改性纖維素單體、聚乙烯醇或淀粉水解產(chǎn)物。 在一些實施方式中，本發(fā)明的SAPH材料包括包含按重量計大于約5%的單體混合物的共聚 單體。在其它實施方式中，SAPH材料包括包含按重量計大于約10%的單體混合物的共聚單 體。在其它實施方式中，本發(fā)明的SAPH材料包括包含按重量計約25%的單體混合物的共聚 單體。在本文描述的任何實施方式中，不飽和羧酸和羧酸酐單體可以包括至少一種丙烯 酸，如，例如但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸以及乙基丙烯酸。在其它實施方式中，接枝或共聚 物的實例可以包括可以選擇使用丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其鹽、 纖維素單體、改性纖維素單體、聚乙烯醇或淀粉水解產(chǎn)物。在一種實施方式中，起始單體是 丙烯酸、甲基丙烯酸、或其鹽，例如，丙烯酸的鈉鹽。在一些方面，本發(fā)明的SAPH材料進一步包括至少一種(聚)乙烯基或非乙烯基 交聯(lián)劑。可以用作用于本發(fā)明的SAPH的交聯(lián)劑的許多具有至少兩個可聚合雙鍵的乙烯 基化合物是已知的，并且包括，例如，i)非乙烯基交聯(lián)劑具有至少兩個能夠與聚合物的 羧基基團起反應(yīng)的官能團的制劑，如甘油、聚二醇類、乙二醇、二縮水甘油醚(二環(huán)氧甘油 醚，digylcidyl ether)、以及叔胺(阿拉明叔胺，三辛胺至三癸胺的混合物，三烷基胺， aliamines)0這些化合物的另外的實例示出于美國專利號4，666，983、5，145，906、以及4，734，478中，將其披露的全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于此。在另一個方面，本發(fā)明包括生產(chǎn)SAPH材料的方法。在一些實施方式中，本發(fā)明的 方法包括在進程開始時在引入流體溶劑以前將非乙烯基交聯(lián)劑均勻地加入到聚合混合物 中。在本文描述的任何實施方式中，非乙烯基交聯(lián)劑包括己二胺、甘油、乙二醇二縮水甘油 醚、乙二醇二乙酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000或它們的組合中的至少一 種。在另一種實施方式中，非乙烯基交聯(lián)劑包含聚乙二醇400、聚乙二醇600或列為通常確 認為安全的或可以由FDA或這種類似監(jiān)管機構(gòu)另外批準為可接受用于人攝取用途的其它 PEG材料中的至少一種。存在的所有交聯(lián)劑的總量必須足以為SAPH材料提供良好的吸收能力、良好的在 負載下的吸收、以及所期望SAPH材料的高產(chǎn)率，該SAPH材料具有極低濃度的來自最終反應(yīng) 產(chǎn)物的可提取材料；包括極低濃度的殘留單體、低分子量低聚物、溶劑和/或其它揮發(fā)性有 機物質(zhì)。如本文所描述的，期望的SAPH的單體、共聚單體、交聯(lián)劑等可優(yōu)先溶于本發(fā)明的優(yōu) 選制備方法的超臨界二氧化碳相中，而聚合物和水凝膠將是不可溶的。對于少許交聯(lián)用途， 基于存在的可聚合單體的量，交聯(lián)劑的存在量可以為按重量計至少約500份/百萬、約2500 份/百萬、或約5000份/百萬。對于更加大量的交聯(lián)用途，基于存在的可聚合單體的量，交 聯(lián)劑的存在量可以為按重量計約50，000份/百萬或更少、按重量計約25，000份/百萬或 更少、或按重量計約10，000份/百萬或更少。在本發(fā)明的那些使用(聚)乙烯基交聯(lián)劑與非乙烯基和/或雙峰交聯(lián)劑(dimodal crosslinker)的摻合物的實施方式中，所有三種類型的交聯(lián)劑的溶劑化在性質(zhì)上是相加 的。也就是說，如果一種交聯(lián)劑的量增加，則另一種交聯(lián)劑的量必須降低，以保持在超臨界 流體相中的相同的總?cè)軇┗?。此外，可以變化摻合物中交?lián)劑組分的比例以獲得不同的 SAPH性能和加工特性。對于在胃環(huán)境內(nèi)將發(fā)揮其作用的可攝入材料來說，這是特別重要的。 如果太少的總交聯(lián)劑摻合物由聚乙烯基交聯(lián)劑構(gòu)成，則聚合的水凝膠可能不會具有容易被 研碎、加工和干燥的足夠的韌性。為此，在總交聯(lián)劑摻合物中聚乙烯基交聯(lián)劑的比例優(yōu)選至 少足以產(chǎn)生一種水凝膠，該水凝膠具有足夠的韌性以容易被研碎、加工、以及干燥。在干燥 以后但在熱處理以前，這種韌性與SAPH材料的離心能力成反比。在摻合物中為實現(xiàn)這種水 平的韌性所需要的交聯(lián)劑的確切量將是可變的，這取決于SAPH材料優(yōu)選的最終想要的用 途。取決于所使用的SAPH的溶脹率，以非組合形式和一些組合形式，本發(fā)明攝入的 SAPH的實際容積將優(yōu)選為至少250毫克/劑量，更優(yōu)選為至少500毫克/劑量，以及最優(yōu)選 為至少750毫克/劑量，在進餐以前30至60分鐘連同6至12盎司水一起給予。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于在個體中控制食欲的方法，該方法包括以單位劑 量給予或消耗有效量的本發(fā)明的SAPH組合物，其中SAPH可有效地控制食欲。在另一種實 施方式中，本發(fā)明包括一種用于在個體中減少重量的方法，該方法包括以單位劑型給予或 攝取有效量的本發(fā)明的SAPH組合物作為臨時餐前胃填充劑以抑制食欲，因此，有助于體重 減輕和/或體重管理和/或促進個體中的早期飽感。在其它方面，本發(fā)明涉及用于在個體 中減少熱量攝入的方法，該方法包括給予個體或由個體攝取或消耗有效量的本發(fā)明的聚羧 酸酯組合物?！坝行Я俊薄ⅰ坝行┝俊?、“治療有效量”、或“藥學(xué)上有效量”是所需要的劑量，以在
10生物體中防止、抑制發(fā)生、治療(在一定程度上緩和癥狀，優(yōu)選所有癥狀)或引起或促進所 期望的生理變化。有效量取決于病癥或疾病的類型、所使用的組合物、給予途徑、待治療的 哺乳動物的類型、所考慮的具體哺乳動物的物理特性、同時用藥、以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員 將明了的其它因素。通常，給予/攝入在0. lmg/kg和1000mg/kg體重/天之間的量的聲稱 成分，這取決于SAPH的效力。此外，本發(fā)明的組合物的有效量包括在實施例中為促進想要 的或期望的生物效應(yīng)所采用的那些量。上述化合物的毒性和療效可以通過在細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏械臉藴手扑幉襟E來 確定，例如，用于確定LD50(使50%的群體致死的劑量)和ED50(在50%的群體中治療有 效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，它可以表示為比率LD50/ED50。在本文描述的任何方面或?qū)嵤┓绞街校梢灾辽倜咳找淮魏鸵砸阎幕蛲ㄟ^本領(lǐng) 域技術(shù)人員變得已知的任何藥用劑型，給予或攝入有效量的本發(fā)明的膳食補充劑組合物。 此外，SAPH可以提供作為食品添加劑或膳食補充劑，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員確認的任何 藥用途徑，例如，口服途徑、腸途徑、胃腸道外途徑、靜脈內(nèi)途徑、透皮途徑、鼻腔途徑、直腸 途徑、局部途徑、陰道途徑等，來給予該食品添加劑或膳食補充劑。在一種優(yōu)選的實施方式 中，SAPH提供作為本發(fā)明的食品添加劑或膳食補充劑并且是適合于由個體每天至少一次口 服給予或消耗的單位劑型，例如，以膠囊劑、片劑、膠囊形片劑、軟膠囊、控釋片劑、散劑、液 體、填充液體或凝膠的膠囊劑等。在本文描述的任何實施方式中，可以連同任何數(shù)量的藥用賦形劑一起給予本發(fā)明 的組合物。在本文描述的任何SAPH或填充組合物實施方式中，組合物可以包含按重量計 約0. 01%至約80%的賦形劑。在一些實施方式中，SAPH或填充劑組合物包含按重量計約 0.01%至約 5%、或 10%、或 15%、或 20%、或 25%、或 30%、或 40%、或 50%、或 60%、或 70%的賦形劑。本發(fā)明設(shè)想在確定范圍之間存在的所有量?？梢耘c一種或多種非毒性藥用 載體和/或稀釋劑和/或佐劑、以及如果需要的話其它活性組分結(jié)合來給出本發(fā)明的一種 或多種組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以以適合于口服使用的形式，例如，作為片劑、藥片、 錠劑、水性或油性混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。在任何優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的組合物還包含以下至少一種穩(wěn)定劑或載體， 例如，纖維素、硬脂酸鎂、二氧化硅；脂質(zhì)；油；鹽；酸M ；乳化劑；賦形劑；增香劑；或它們 的組合。本發(fā)明的惰性基質(zhì)包含以下至少一種纖維素纖維(作為BH 200)、鎂(作為硬脂 酸鎂)、以及二氧化硅。在一些實施方式中，本發(fā)明的組合物包含約0. Olmg至約IOOOmg的 纖維素纖維。在其它實施方式中，本發(fā)明的組合物包含約0. Olmg至約IOOOmg的L-亮氨酸。打算用于口服使用的組合物可以按照本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任何 方法進行制備并且上述組合物可以包含一種或多種這樣的甜味劑、增香劑、著色劑或防腐 劑，以便提供藥學(xué)上美味的(elegant)和可口的制劑。膠囊劑、片劑或凝膠膠囊劑包含與非 毒性藥用賦形劑混合的活性組分，其中非毒性藥用賦形劑適合于制備膠囊劑、片劑或凝膠 膠囊劑(即，軟膠囊劑)。這些賦形劑可以是例如，稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣 或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如，玉米淀粉、或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠； 以及潤滑劑，例如L-亮氨酸、硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。在一些實施方式中，SAPH或填充組合物包含按重量計約0. 01%至約20. 00%的硬 脂酸。在另外的實施方式中，SAPH或填充組合物包含按重量計約0. 01%至約10. 00%的硬脂酸鎂。在又另外的實施方式中，SAPH或填充組合物包含按重量計約0. 01%至約20. 00% 的硅酸鎂(即，滑石)。在一些情況下，疏水性賦形劑，例如，表面活性劑、乳化劑、脂質(zhì)、洗滌劑、潤滑劑等 可以延遲SAPH或填充組合物的溶脹速率。因此，本發(fā)明還設(shè)想這樣的實施方式，其中賦形 劑是親水的。認為，親水性賦形劑允許在胃環(huán)境中SAPH水凝膠的更快速的流體吸收(S卩，允 許更快速溶脹)。因此，在一些另外的實施方式中，SAPH或填充組合物包含親水性賦形劑， 例如，氨基酸賦形劑，如例如，亮氨酸、或L-亮氨酸。亮氨酸(縮寫為Leu或L)是一種化學(xué)式為HO2CCH(NH2)CH2CH(CH3)2的α -氨基 酸。它是一種必需的(提煉的)氨基酸，這是指人類不能合成它。根據(jù)烴側(cè)鏈，亮氨酸歸類 為疏水性氨基酸。它具有異丁基R基團。亮氨酸是在鐵蛋白、蝦紅素以及其它'緩和'蛋 白質(zhì)中的亞單位的主要成分。作為必需的氨基酸，亮氨酸不能在動物中合成，因此它必須被 攝入，通常作為蛋白質(zhì)的成分。它是在植物和微生物中開始于丙酮酸經(jīng)由若干步驟合成的。 已發(fā)現(xiàn)，通過增加肌肉蛋白質(zhì)的合成，亮氨酸可以放慢肌肉組織的降解。亮氨酸用于肝臟、 脂肪組織、以及肌肉組織中。在脂肪和肌肉組織中，亮氨酸用于留醇的形成，并且在這兩種 組織中亮氨酸的結(jié)合使用大于它在肝臟中使用的7倍。作為食品添加劑，L-亮氨酸具有E 數(shù)Ε641并且歸類為增味劑。在其中將亮氨酸直接注射到大鼠的腦中的研究中，大鼠的食欲 降低。來自用大鼠進行的若干研究的證據(jù)表明，亮氨酸與骨骼肌中的蛋白質(zhì)合成有關(guān)，并且 放慢肌肉降解。此外，亮氨酸可快速溶于水環(huán)境如那些在胃中存在的環(huán)境。尤其是，微粉化 亮氨酸是一種已知的由健身人士(body builder)獲取的膳食補充劑以改善肌肉的發(fā)育，并 且?guī)缀趿⒓纯扇苡谒?。微粉化亮氨酸是一種粉末，其對于觸摸顯示出光滑或“滑溜”的感 覺，并且可以表現(xiàn)為類似于本發(fā)明的組合物劑型中的潤滑劑。當配制和給予本發(fā)明的組合物時，在本發(fā)明的SAPH或填充組合物中添加亮氨酸 會導(dǎo)致令人驚奇的和意想不到的協(xié)同作用，因為它允許聚合物水凝膠的更快速溶脹，并且 進一步增強食欲調(diào)節(jié)和肌肉質(zhì)量。使用亮氨酸的另外的優(yōu)點包括它的低成本、可用性、安全 性和GRAS狀態(tài)(作為食品添加劑)、以及純度。尤其是，微粉化L-亮氨酸的使用是容易得 到的并且適合用于本發(fā)明的劑型。在本文描述的任何實施方式中，本發(fā)明的SAPH或填充組 合物包含約0. 5%至約50%的亮氨酸、或L-亮氨酸、或微粉化L-亮氨酸、或它們的組合中 的至少一種。在一些另外的實施方式中，本發(fā)明的SAPH或填充組合物包含約至約15% 的亮氨酸、或L-亮氨酸、或微粉化L-亮氨酸、或它們的組合中的至少一種。在一種另外的實 施方式中，本發(fā)明的SAPH或填充組合物包含約5%的亮氨酸、或L-亮氨酸、或微粉化L-亮 氨酸、或它們的組合中的至少一種。膠囊劑、片劑或凝膠膠囊劑可以是未包裹的或它們可以通過已知的技術(shù)進行包 裹。在一些情況下，可以通過已知的技術(shù)來制備這樣的涂層以延遲在胃腸道中的崩解和吸 收，從而在較長時期內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，可以采用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或 雙硬脂酸甘油酯。用于口服使用的劑型還可以表現(xiàn)為硬膠囊，其中有效組分與賦形劑或惰性固體稀 釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或表現(xiàn)為軟膠囊，其中活性組分與水或油介質(zhì)， 例如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合。此外，在任何實施方式中，本發(fā)明的組合物可以進 一步包含稀釋劑、或其它添加劑，如粘合劑、填料、載體、增稠劑、增香劑、膠質(zhì)、著色劑、防
12腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、流動劑、潤滑劑、吸收劑等或它們的組合。在又一種實施方 式中，本發(fā)明的組合物可以包含膳食纖維補充劑，例如纖維素、葡甘露聚糖、燕麥麩或其它 天然纖維源。本發(fā)明包括制備用于儲存或給予的組合物，該組合物包括在藥用載體或稀 釋劑中的藥學(xué)上有效量的期望的化合物。用于治療應(yīng)用的可接受的載體或稀釋劑在制藥 領(lǐng)域中是眾所周知的，并且描述在，例如，Remington' s PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)中，將其以引用方式結(jié)合于此。例如，可以提供 防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及增香劑。這些包括苯甲酸鈉、山梨酸以及對羥基苯甲酸的酯。此 外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。水懸浮液包含與適合用于制備水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這樣的賦形 劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、黃芪樹膠以及阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，例如，卵磷脂， 或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮 合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六醇(h印tadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與來 源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與來源 于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水懸浮液還 可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯、或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種 著色劑，一種或多種增香劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精或其它天然甜味劑如 Stevia ?？梢酝ㄟ^在植物油，例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油，或在礦物油如液狀石蠟 中，懸浮活性組分，來配制油性懸浮液。油性懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或 十六醇?？梢蕴砑犹鹞秳┖驮鱿銊┮蕴峁┛煽诘目诜苿？梢酝ㄟ^添加抗氧化劑如抗壞 血酸或α-生育酚來保存這些組合物。通過添加水，適合用于制備水懸浮液的可分散散劑和顆粒劑提供了與分散或潤濕 劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性組分。適合的分散或潤濕劑或懸浮劑通過已 經(jīng)在上文提及的那些來舉例說明。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、增香劑以及著色 劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以以水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或這些 的混合物。適合的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃芪樹膠，天然產(chǎn)生的 磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及來源于脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單 油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑還 可以包含甜味劑和增香劑?？梢杂锰鹞秳?，例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖，來配制糖漿劑和酏劑。 上述劑型還可以包含緩和劑、以及防腐劑和增香劑和著色劑。藥物組合物可以以無菌可注 射水或油質(zhì)懸浮液的形式。這種懸浮液可以按照已知技術(shù)使用已經(jīng)在上文提及的那些適 合的分散或潤濕劑以及懸浮劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在非毒性胃腸道可接受 (parentally)稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3_ 丁二醇中的 溶液。在可以采用的可接受的載體和溶劑是水、林格氏溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無 菌的固定油(不揮發(fā)性油)常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可以采用任何溫和 的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射劑的制備。開始于1953年8月授權(quán)給Brown的美國專利號2，649，439，現(xiàn)有技術(shù)中的許多實施例，如由上述申請人廣泛披露的，已描述了 SAPH聚合材料的制造。在美國專利號 4，654，039和Re. 32，649中，Brandt披露了一種用于制備SAPH樹脂的方法以及已知交聯(lián)劑 在上述材料中的應(yīng)用。在GB專利2，119，384中教導(dǎo)了基本過程的變化，該專利2，119，384 披露了后聚合表面交聯(lián)方法，其中先前聚合的吸收性樹脂粉末與交聯(lián)劑(優(yōu)選多元醇)、溶 劑以及水混合，以涂布樹脂表面，然后加熱至在90至300°C范圍內(nèi)的溫度以交聯(lián)該表面。美 國專利號5，506，324披露了包含聚合物的聚合樹脂顆粒，其中該聚合物包含羧基部分，該 羧基部分利用C2-10多羥基烴而交聯(lián)，其中該多羥基烴利用2至8個環(huán)氧乙烷單元/環(huán)氧 乙烷鏈的羥基部分而乙氧基化，其中在每個鏈末端的羥基部分利用C2-10不飽和羧酸或其 酯而酯化。在一種優(yōu)選的實施方式中，SAPH樹脂顆粒在干燥和定型(上膠，sizing)以后經(jīng) 受熱處理。在現(xiàn)有技術(shù)中列舉了制備SAPH材料的類似方式的許多其它實施例。然而，每個實 施例受到以下問題的困擾存在過量的雜質(zhì)，該雜質(zhì)以殘留重金屬、和/或殘留單體、和/或 殘留低分子量低聚物、和/或殘留溶劑的形式；該雜質(zhì)使得最后的材料具有太大的毒性、太 大的致癌性或在其它方面不能被監(jiān)管者接受以構(gòu)成如本發(fā)明要求的合適SAPH所必需的預(yù) 計量用于人攝取和消耗。因此，期望具有用于制備具有減少的殘留單體和低分子量低聚物濃度；減小的殘 留溶劑濃度；以及減小的重金屬濃度的SAPH材料的方法，該SAPH材料將不是有毒性的或致 癌的并且將是科學(xué)和醫(yī)學(xué)上可接受的在SAPH材料的推薦劑量范圍內(nèi)用于人攝取和消耗， 其中SAPH材料要求用于以下目的提供臨時的餐前胃填充以有助于食欲抑制和體重管理。因此，在另一個方面，本發(fā)明涉及一種方法，通過該方法可以制備SAPH材料，使得 SAPH材料具有a)低殘留單體和低分子量低聚物濃度；b)低殘留溶劑濃度，包括低殘留有 機揮發(fā)物濃度；以及c)低重金屬濃度，從而最后材料是非毒性的、非致癌的以及可被監(jiān)管 者接受用于人攝取和消耗，為了提供臨時的餐前胃填充以有助于食欲抑制和體重管理。在本發(fā)明的此方面的一種實施方式中，該方法包括(i)使聚合混合物中的單體或 單體混合物聚合，其中聚合混合物包含(a) —種或多種烯鍵式不飽和含羧基單體、(b) — 種或多種交聯(lián)劑、以及(c)由超臨界流體溶劑組成的聚合介質(zhì)，以形成交聯(lián)水凝膠；(ii)排 去包含不期望的或過高濃度的反應(yīng)產(chǎn)物的超臨界流體溶劑；(iii)將水凝膠粉碎成樹脂顆 粒；(iv)干燥水凝膠以形成樹脂晶體；(ν)將樹脂晶體篩分成優(yōu)選的粒徑；以及(vi)熱處 理樹脂晶體。在一些實施方式中，按照本發(fā)明的方法生產(chǎn)的SAPH材料，基于固體聚合物的重 量，包含小于約50ppm、小于約IOppmjn /或小于約2ppm的累積殘留單體和低分子量低聚 物含量。殘留量顯著小于對任何上述特定單體的最大濃度所強制實行的監(jiān)管標準，該最大 濃度如針對如在本發(fā)明的實施方式中所使用的每天暴露限制所調(diào)節(jié)的。在一些實施方式中，按照本發(fā)明的方法生產(chǎn)的SAPH材料，基于固體聚合物的重 量，包含小于約50ppm、小于約IOppmjn /或小于約Ippm的殘留有機揮發(fā)物和/或溶劑含 量。殘留量將顯著小于對任何上述特定溶劑或有機揮發(fā)物的最大濃度所強制實行的監(jiān)管標 準，該最大濃度如針對如在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中所使用的每天暴露限制所調(diào)節(jié)的。在一些實施方式中，按照本發(fā)明的方法生產(chǎn)的SAPH材料，基于固體聚合物的重 量，包含小于約lOppm、小于約5ppm、和/或小于約Ippm的殘留重金屬含量。殘留量將顯著小于對任何上述特定金屬的最大濃度所強制實行的監(jiān)管標準，該最大濃度如針對如在本發(fā) 明的優(yōu)選實施方式中所使用的每天暴露限制所調(diào)節(jié)的。各種方法已用來嘗試從SAP材料中除去不需要的制造副產(chǎn)物和毒性污染物。例 如，在過去的流化床中，干燥器已用來減少殘留溶劑。不幸地，這些方法不能將殘留溶劑減 少至低于約IOppm并且上述干燥方法可能需要數(shù)天來消除足夠的殘留溶劑以滿足目前的 監(jiān)管要求。另外，干燥方法是昂貴的和費時的。此外，干燥方法僅可用于揮發(fā)性物質(zhì)而不能 夠消除以殘留單體、低分子量低聚物或毒性重金屬形式的非揮發(fā)性物質(zhì)；因此單獨地使用 干燥方法將被排除作為用來將SAPH制備成可接受的可攝入形式的適當選擇。第二，共沸蒸餾(AD)技術(shù)已被不同地進行描述并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知 的。使用AD以從聚合物的水懸浮液中除去有機溶劑。然而，AD方法只有在有機溶劑具有 一定程度的水溶性時才起作用，當純化其中溶劑被截留在交聯(lián)水凝膠基質(zhì)材料的多孔區(qū)域 內(nèi)的SAPH材料時其經(jīng)常不是這種情況。重要的是，AD技術(shù)也不能用于除去不需要的殘留 單體、低分子量低聚物或重金屬。因此，AD方法將不適用于除去在如本發(fā)明的優(yōu)選應(yīng)用所 需要的商用SAP材料中發(fā)現(xiàn)的有害污染物。第三，可以通過其它有機溶劑來提取有機溶劑。如果提取劑不是水溶性的，它又必 須在另外的步驟中被除去。如果它是水溶性的，則它可以通過用水洗滌材料來除去。然而， 副產(chǎn)物是大量的必須除去的污染廢水，其會顯著增加處理成本。此外，AD無助于除去不需 要的殘留單體、低分子量低聚物、或重金屬。第四，還可以經(jīng)由蒸汽處理來除去有機溶劑。然而，蒸汽的使用會提出技術(shù)問題， 因為如果超過聚合物網(wǎng)絡(luò)的軟化點，則蒸汽的強烈的熱應(yīng)力可以崩潰SAPH材料的孔結(jié)構(gòu)。第五，超臨界流體提取(SFE)方法以及其變型已用作聚合物純化中的分離步驟并 且在現(xiàn)有技術(shù)中披露了這樣的方法。然而，對本發(fā)明重要的是，沒有現(xiàn)有技術(shù)披露的內(nèi)容提 供被加入的超臨界流體介質(zhì)作為在制備SAPH材料中的有機相溶劑化步驟的應(yīng)用，尤其因 此涉及本文想要的用途。在本發(fā)明中披露的方法的節(jié)省成本的優(yōu)勢、產(chǎn)物產(chǎn)率、以及簡單性 提供了在制備超純SAPH材料領(lǐng)域中的引人注目的改善和有創(chuàng)造力的進步。第六，歐洲專利公開505163涉及一種減少在聚丙烯酸SAPH凝膠聚合物中存在的 殘留(甲基)丙烯酸的方法，該方法包括用具有一定的HLB的表面活性劑與可以與乙烯雙 鍵反應(yīng)的乙烯基加成化合物的組合來處理聚合物。乙烯基加成化合物的實例包括亞硫酸鹽 (或酯)和亞硫酸氫鹽(或酯)。然而，該方法并不會除去過量的溶劑或重金屬。美國專利號5，629，377披露了具有高吸收值和低殘留單體水平的SAPH材料。通 過在有含氯或含溴的氧化劑存在的條件下聚合不飽和的含羧基的單體以形成水凝膠，然后 將水凝膠加熱到優(yōu)選210°C至235°C的溫度，來制備該材料。雖然該方法對于改善吸收性是 有效的，但為激活含氯或含溴氧化劑所需要的高熱處理溫度，由于包括能源成本和水分損 失的各種原因，是有害的。該方法既沒有將殘留溶劑也沒有將其它揮發(fā)物的濃度降低至可 接受水平。美國專利號6，914，099披露了 SAPH聚合物，該SAPH聚合物具有降低水平的在 制造過程中使用過二硫酸鹽添加劑而產(chǎn)生的殘留單體。這樣的添加劑有毒、昂貴并且不 能除去低分子量的低聚物、殘留溶劑或重金屬。Rebre等人在美國專利號5，373，066、 5，408，006,5, 442，014、以及5，563，218中披露了吸水性聚合物，該吸水性聚合物具有降低水平的在制造過程中使用過氧化氫作為添加劑而產(chǎn)生的殘留單體。類似地，上述披露內(nèi)容 未能描述將溶劑和其它揮發(fā)物、以及重金屬降低到對本文描述的目的來說可接受的水平。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，根據(jù)所附非限制性實施例的述評，另外的方面和實施 方式將是顯而易見的。被加入并形成本說明書的一部分的伴隨實施例，示出了本發(fā)明的若 干實施方式并連同描述一起用來解釋本發(fā)明的原理。該實施例僅是為了示出本發(fā)明的實施 方式而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。SAPH材料的典型的聚合方法本發(fā)明披露了使用超臨界流體環(huán)境以便形成為聚合介質(zhì)選擇的溶劑。聚合介質(zhì)的 選擇和超臨界溶劑的選擇將是有益的，其中單體和其它起始原料以及制造材料可溶于所述 溶劑并且所期望的最終聚合物是不溶的。另外，超臨界溶劑相對于單體和聚合物必須是惰 性的，并且將優(yōu)選具有與如在現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的這種聚合反應(yīng)的有機相中通常使用的 芳香族或脂肪族烴或鹵代烴相同的溶劑化特性。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了，其它超臨界流體對于本文描述的應(yīng)用將是有效的， 但本發(fā)明的最優(yōu)選的超臨界流體聚合介質(zhì)將由二氧化碳(CO2)構(gòu)成。CO2被表征為具有與 己烷類似的溶解度參數(shù)的非極性溶劑。然而，由于其分子四極，CO2確實與稍微極性分子具 有一些親和力。在本文披露的超臨界流體方法中，還選擇二氧化碳作為最優(yōu)選的溶劑，這是 由于它的方便的臨界溫度(31. 3°C )和壓力(7. 4MPa)、低成本、低毒性、容易蒸餾和回收、以 及非爆炸性特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了，在聚合介質(zhì)中使用超臨界流體作為溶劑可以通過將其它 液體或可液化溶劑加入到反應(yīng)室中而進一步增強。還可以將這些稱為改性劑的溶劑加入到 超臨界二氧化碳介質(zhì)中以便增加溶解度或增強所期望的提取劑從SAPH基質(zhì)的轉(zhuǎn)移，同時 仍然限定在加壓的反應(yīng)容器中?？捎糜诒景l(fā)明的方法的普通改性劑包括甲醇、苯、己烷、氯 仿等。期望所選擇的改性劑通過溶脹聚合物以增加擴散和提取率以及具有適當水平的可接 受性(如由本發(fā)明可獲得的處于降低的殘留水平的可攝入材料)來起作用?？捎糜诒景l(fā)明 的方法的改性劑包括非極性改性劑或芳香族改性劑以及極性改性劑。因此，期望，甚至當溶 解度不是限制因素時，所選擇的改性劑將增強提取。還期望，所選擇的改性劑是可攝入的和 非毒性的，以及另外可以由監(jiān)管機構(gòu)接受為用于本發(fā)明披露的預(yù)期用途。在本發(fā)明方法的 一些實施方式中，改性劑包含環(huán)己烷、己烷、甲醇、或它們的組合中的至少一種。甲醇是有用 的，這是由于它的低毒性和在超臨界相中在本發(fā)明的SAPH材料中引起顯著溶脹的能力、它 在蒸餾以后的揮發(fā)性、以及在制造過程中易于回收。除了加入改性劑之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了，伴隨使用如在現(xiàn)有技術(shù)中所披露 的超聲或微波加熱方法可以進一步改善SAPH基質(zhì)的純化效率。通常，SAPH材料的制造過程的聚合階段涉及在一定條件下引入自由基或氧化還原 (氧化還原作用)催化劑體系(通常為含氯或含溴的氧化劑)，使得可以制備交聯(lián)親水性物 質(zhì)。自由基引發(fā)劑可以是任何常規(guī)水溶性自由基聚合引發(fā)劑，包括，例如，過氧化合物如過 硫酸鈉、過硫酸鉀以及過硫酸銨、辛酰過氧化物、過氧化苯甲酰、過氧化氫、氫過氧化枯烯、 二過鄰苯二甲酸叔丁酯(tertiary butyldiperphthalate)、過苯甲酸叔丁酯、過乙酸鈉以 及過碳酸鈉。在本發(fā)明的方法的一些實施方式中，氧化還原催化劑是過氧化氫，其具有較低 的可攝入毒性。
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還可以采用常規(guī)氧化還原引發(fā)劑體系。通過將上述過氧化合物與還原劑(如，例 如，亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、L-或異-抗壞血酸或它們的鹽、或亞鐵鹽)結(jié)合可以形成這 些體系。在一些實施方式中，基于存在的可聚合單體的總摩爾，可以采用約5摩爾百分比或 更少的引發(fā)劑。在其它實施方式中，基于在超臨界流體介質(zhì)中待聚合的可聚合單體的總摩 爾，采用約0. 001至約0. 25摩爾百分比、或約0. 25至約1. 0摩爾百分比的引發(fā)劑。在本發(fā) 明的一些實施方式中，還原劑是硫酸氫鈉，其具有較低的可攝入毒性。在其中干水凝膠經(jīng)受熱處理的一種實施方式中，可以在有含氯或含溴氧化劑存在 的條件下進行該過程。含氯或含溴氧化劑(如果使用的話)的選擇將需要與如本文陳述的 可接受的攝取標準相容。含氯或含溴氧化劑以一定的量存在使得在熱處理以后實現(xiàn)樹脂性 能所期望的平衡。在一些實施方式中，該方法包括，基于單體的總重量，包含按重量計至少 約IOppm的含氯或含溴氧化劑、至少約50ppm、至少約lOOppm、或至少約200ppm。期望，基 于存在的單體的總重量，采用含氯或含溴氧化劑的量按重量計為約2000ppm或更少、為約 IOOOppm或更少、為約SOOppm或更少、或為約500ppm或更少。在引發(fā)聚合作用之前，優(yōu)選將 含氯或含溴氧化劑溶解或分散在聚合混合物中。然而，還可以作為水溶液，將它施加于水凝 膠中。反相懸浮聚合的改進方法本發(fā)明的SAPH材料如交聯(lián)聚(丙烯酸)可以通過反相懸浮聚合技術(shù)來合成，該反 相懸浮聚合技術(shù)被加以改進以接受超臨界流體代替有機相溶劑。在本發(fā)明的此方法的一 種實施方式中，將包含優(yōu)選的部分中和的丙烯酸、交聯(lián)劑、以及引發(fā)劑的水相分散在超臨界 流體相中并通過表面活性劑加以穩(wěn)定?？梢岳贸R界CO2作為有機相溶劑來進行反相懸 浮。在一種實施方式中，可以通過過硫酸鈉或過硫酸鉀來引發(fā)聚合作用，其中PEG 400或 PEG 600作為優(yōu)選的交聯(lián)劑、使用甲醇作為改性劑、以及使用脫水山梨醇單油酸酯作為表面 活性劑。在一些實施方式中，單體的中和度為約25%至約50%、或約75%。在本發(fā)明的此方法的一種實施方式中，以分批方式來實施該方法，其中使所有反 應(yīng)物質(zhì)接觸并在間歇或持續(xù)添加一種或多種成分的情況下進行反應(yīng)，包括作為溶劑的超臨 界CO2流體間歇地脈沖或連續(xù)地循環(huán)通過聚合介質(zhì)，用于同步和/或同時去除溶解的和/ 或懸浮的副產(chǎn)物、污染物以及要除去的其它不需要的殘留物。在反應(yīng)期間過程中，使聚合混 合物持續(xù)經(jīng)受聚合條件，該聚合條件通過排去、蒸餾以及再循環(huán)CO2足以產(chǎn)生以超純形式的 SAPH的樹脂顆粒，以便不斷除去任何不期望的污染物和過高濃度的未使用的原料以及不期 望的反應(yīng)副產(chǎn)物。如在Obayashi等人的美國專利號4，340，706，以及在Flesher等人的美國專利 號4，506，052中更詳細描述的傳統(tǒng)的反相懸浮聚合步驟，提供了添加其它組分如表面活性 劑、乳化劑以及聚合穩(wěn)定劑，然而，當采用如為形成本發(fā)明的SAPH材料所必要的有機溶劑 時，這些傳統(tǒng)的方法需要從上述過程回收形成水凝膠的聚合物材料并且分開處理形成水凝 膠的聚合物材料，以基本上除去所有過量的有機溶劑、重金屬、殘留單體以及低分子量低聚 物。另外，在該過程期間，上述材料通常吸收整個含水反應(yīng)介質(zhì)，需要1)通過攪拌器來成 形；2)通過共沸蒸餾和/或過濾接著干燥從反應(yīng)介質(zhì)進行回收。如果通過過濾進行回收，那 么必須使用一些方式來除去存在于水凝膠中的溶劑。這樣的方式在本領(lǐng)域通常是已知的。 通過本發(fā)明的使用超臨界流體反應(yīng)(最優(yōu)選使用CO2或其它適合的材料)，可以避免這些另
17外的步驟。反應(yīng)溫度_循環(huán)方法聚(丙烯酸)，作為本發(fā)明包括的SAPH材料，具有大約102°C的相對較高的玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度?？梢栽诎l(fā)生聚合的任何溫度下進行其制備，從而認識到，在超臨界流體條件下， 可以降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。超臨界相需要足以維持超臨界相的增加的壓力環(huán)境。還必須升 高溫度，優(yōu)選至至少約25°C、至少約50°C、或至少約75°C。然而，根據(jù)本發(fā)明的方法，間歇性 地摻假摻加(spike)聚合介質(zhì)至這樣的溫度，其同時a)低于在超臨界條件下產(chǎn)生的SAPH 材料的表觀玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，b)高于所添加的優(yōu)選的溶劑、表面活性劑以及改性劑的沸點， 以及c)高于用于反應(yīng)并隨后除去的單體的溶劑化溫度和熔點。使用本發(fā)明的超臨界環(huán)境的另外的好處是便于降低聚合反應(yīng)的最佳工作溫度。超 臨界環(huán)境不僅改善了聚合效率和反應(yīng)產(chǎn)率，而且溫度降低會顯著降低制造成本和節(jié)省能 源。反應(yīng)壓力_循環(huán)方法可以在高于二氧化碳的超臨界流體壓力(7.4MPa)以及發(fā)生聚合的任何壓力下 進行反應(yīng)。在本發(fā)明的方法的一些實施方式中，在至少約lOMPa、至少約15MPa、或至少約 25MPa的壓力下進行反應(yīng)。然而，在任何情況下，反應(yīng)壓力將不會具有降低反應(yīng)產(chǎn)率的足夠 的大小，如例如通過將反應(yīng)溫度降低至亞閾值玻璃化轉(zhuǎn)變點，其將引起有效的聚合。在另一 種實施方式中，該方法采用壓力循環(huán)以降低和升高反應(yīng)容器中的溫度。在一定壓力下添加 CO2的再循環(huán)的純化蒸餾進料會可控地提高反應(yīng)溫度并提供沒有目標殘留物的溶劑介質(zhì)， 從而驅(qū)使平衡向著從聚合介質(zhì)最大限度地迅速吸收新形成的溶劑合物。排去(除去)超臨 界CO2會可控地促進反應(yīng)容器中的溫度下降。因此，壓力、溫度、CO2和反應(yīng)物質(zhì)的新引入進 料的同步循環(huán)提供了最大限度有效的聚合/溶劑化環(huán)境，同時最大程度地除去不需要的雜 質(zhì)和目標污染物，從而產(chǎn)生本發(fā)明的超純SAPH材料。反應(yīng)時間進行反應(yīng)足夠的時間，以產(chǎn)生單體到交聯(lián)親水性樹脂的期望的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地，轉(zhuǎn)化 率為至少約95%、至少約98%、或至少99. 99%?；赟APH材料的商業(yè)化制造所期望的純 度和生產(chǎn)量，為了確定總體時間要求，遞減收益成本分析是必不可少的。在一些實施方式 中，最大反應(yīng)時間不大于約6小時、不大于約3小時、或不大于約1小時。中和在本文所描述的方法的任何實施方式中，使用堿中和至少約25摩爾百分比、至少 約50摩爾百分比、或至少約65摩爾百分比的SAPH材料的羧酸單元?？梢栽谕瓿删酆弦郧?或以后進行這種中和。在一種實施方式中，起始單體混合物具有羧酸部分，在聚合以前將該 羧酸部分中和到所期望的水平?？梢酝ㄟ^使其與形成鹽的陽離子接觸來中和最終聚合物或 起始單體。在本文描述的任何實施方式中，形成鹽的陽離子包括堿金屬；銨、取代的銨、或 基于胺的陽離子；堿金屬氫氧化物如，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀；或堿金屬碳酸鹽如，例 如，碳酸鈉或碳酸鉀。在又一種實施方式中，使用氫氧化鈉將起始單體中和至75摩爾百分 比。細粉摻加方法還可以通過將再循環(huán)的“細粉”加入到聚合混合物中來制備本發(fā)明的SAPH。通常認為，“細粉”包括但不限于SAPH樹脂顆粒部分，當在熱處理以前篩選干燥的和研磨的產(chǎn)物 時，其穿過140目篩網(wǎng)。基于總固體，加入到聚合混合物中的微粉的量優(yōu)選小于約12重量 百分比、小于約10重量百分比、或小于約8重量百分比。該方法可以改善反應(yīng)產(chǎn)率并減少 所制得樹脂的制造損失以及伴隨地降低最終SAPH材料的制造成本。粉碎方法在從反應(yīng)器移出以后，通過粒徑減小的方便的機械手段，如研磨、切碎、切割或擠 壓(如本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的)，對SAPH材料進行粉碎。在粒徑減小以后，最終顆粒的 尺寸應(yīng)是如此，以致可以發(fā)生顆粒的均勻干燥。取決于本發(fā)明的SAPH想要的用途，所期望 的粒徑將從對于最細粉末的大約100至250微米的最小方便大小(例如用于一些混合物和 營養(yǎng)棒(nutrition bar)中)至高達大約750至1，000微米的最大方便大小(用于一些布 丁中)而變化。因此，未干燥材料的優(yōu)選粒徑從0.05到0.5mm變化，或為其它這樣的大小， 如在干燥以后提供所期望粒徑的精細樹脂晶體或粉末。可以通過本領(lǐng)域已知的給出所期望 結(jié)果的任何手段來實施該粒徑減小。優(yōu)選地，通過切碎來完成粒徑減小。最優(yōu)選地，通過研 磨來完成粒徑減小。通過如在本領(lǐng)域中眾所周知的連續(xù)網(wǎng)篩技術(shù)來完成最終尺寸選擇，其 中如上文所述的，收集的“細粉”用于再利用。期望減少在最終SAPH混合物中細粉末形式 的量，以減少在進一步加工成膠囊劑或其它產(chǎn)品中所使用的可吸入粉塵，作為會潛在暴露 于這些粉塵的工人的職業(yè)安全性和環(huán)境安全性的因素。典型的熱處理方法為了改善高分子量交聯(lián)聚羧酸的溶脹效率，通常對交聯(lián)SAPH材料進行熱處理?？?以在80至130°C下處理以在聚合反應(yīng)中獲得的懸浮液形式的這些SAPH材料。通常，如果已 利用沸點高于80°C的懸浮劑進行聚合，則在高壓釜中在超大氣壓下加熱聚合物懸浮液。然 而，通過本發(fā)明可以避免這種分開的步驟，其中聚合在超臨界條件下進行并且是它的一種 益處。在加熱本發(fā)明的SAPH期間，在此加熱步驟期間，隨著超臨界流體被排出，SAPH被緩 慢分離為固體，并且在穩(wěn)定干燥期間，在加熱過程中，緩慢降低反應(yīng)器的溫度和壓力，以變 成環(huán)境溫度和大氣壓力。當超臨界CO2被排出時，它被氮氣氣氛代替，以便避免由于氧化作 用而損害SAPH。傳統(tǒng)的熱處理通常需要引入另一種溶劑以幫助提取苯或其它不需要的聚合 溶劑。由于本發(fā)明的實施，此步驟是不必要的，并且是本發(fā)明的又一個益處。在一些實施方 式中，將本發(fā)明的交聯(lián)SAPH暴露于在約80°C至約130°C、或約90°C至約120°C下的反應(yīng)室 中的熱。期望將處理溫度維持在低于SAPH的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使得在加熱期間SAPH不會 附聚，在本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方式的情況下，其應(yīng)是不超過102°C的溫度。本發(fā)明的SAPH 的熱處理的持續(xù)時間為2分鐘至5小時，在80°C下適宜為相對較長的處理時間，并且在不高 于102°C下為非常短的處理時間。如果加熱交聯(lián)的SAPH太長時間，則它在含水體系中的溶 脹率會減小，并且可以下降到幾乎為0，這是因為那時聚合物不再是可溶脹的。典型的干燥方法在熱處理以后，使水凝膠顆粒經(jīng)受干燥條件以除去任何殘留的聚合介質(zhì)、二氧化 碳、揮發(fā)性單體和低分子量低聚物、分散液、表面活性劑、殘留溶劑以及基本上所有未消耗 的水。優(yōu)選的干燥機是流化床或帶式干燥機?？商鎿Q地，可以使用鼓式干燥機。這樣的技 術(shù)，尤其是由真空系統(tǒng)輔助的那些技術(shù)，在本領(lǐng)域中是眾所周知的。進行干燥的最佳溫度 是這樣的溫度，該溫度足夠高使得可以在合理的時間期限除去任何殘留的聚合介質(zhì)和液體(包括水)、改性劑、表面活性劑以及任何可選的溶劑。干燥溫度應(yīng)該足夠高以除去任何及 所有預(yù)計的揮發(fā)物，但不應(yīng)如此高以致引起SAPH材料的降解；S卩，理想地不超過SAPH材料 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。期望地，在干燥過程中，本發(fā)明的SAPH顆粒的環(huán)境溫度總是維持在約 50°C或更高、約75°C或更高、約90°C或更高、約100°C下。然而，本發(fā)明的最優(yōu)選實施方式的 SAPH的干燥溫度應(yīng)總是保持僅低于它的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(低于102°C)。干燥時間應(yīng)該足 以基本上除去所有殘留的不需要的反應(yīng)成分、水以及任何不期望的揮發(fā)性雜質(zhì)。優(yōu)選地，用 于干燥的最短時間為至少10分鐘，優(yōu)選至少15分鐘。優(yōu)選地，干燥時間為60分鐘或更短， 更優(yōu)選25分鐘或更短。在一些實施方式中，在一定條件下進行干燥，使得最大限度地除去 從吸收性樹脂顆粒揮發(fā)出的水、以及可選的溶劑。可以通過真空技術(shù)或通過在樹脂顆粒的 層上或樹脂顆粒的層中通過惰性氣體如氮氣或除濕熱空氣來最大限度地實現(xiàn)這樣的去除。 在一些實施方式中，在干燥機中進行干燥，其中在約70至90°C下被加熱的空氣在真空下在 樹脂顆粒的層上或樹脂顆粒的層中吹過?？捎糜诒景l(fā)明的方法的典型的干燥機包括，例如， 流化床、帶式干燥機、或鼓式干燥機。在任何情況下，干燥時間應(yīng)該足以將任何殘留揮發(fā)物 除去至低于作為可攝入材料的可接受暴露限制(如由司法監(jiān)管機構(gòu)確定的)的水平。水分含量在干燥以后，在本發(fā)明的一些實施方式中，SAPH材料的水分含量為在0至約20重 量百分比之間、小于約20重量百分比、小于約10重量百分比、或小于約5重量百分比。因 此，在干燥和冷卻至室溫以后，基于SQL協(xié)議，立即從批次移走質(zhì)量保證樣品，然后以防潮 方法包裹本發(fā)明的SAPH材料，優(yōu)選雙內(nèi)襯容器，并連同無水防潮包裝一起密封(如本領(lǐng)域 技術(shù)人員常用的)，以防止?jié)穸仍龃?。不?yīng)重新打開容器，直到準備好用于進一步的制造加 工應(yīng)用。典型的SAPH組合物在本發(fā)明的聚合介質(zhì)中利用超臨界條件按照所描述的改進的反相聚合方法產(chǎn)生 的SAPH顆粒具有特別低水平的a)殘留單體、殘留低分子量低聚物(參見表3殘留單體)， b)殘留溶劑(參見表4殘留溶劑和揮發(fā)物)，以及c)重金屬_尤其是最精密調(diào)節(jié)的四種毒 性重金屬，是砷、鎘、鉛以及汞(參見表5殘留金屬)。本發(fā)明制造過程的相當大的優(yōu)勢在 于，當過量單體、揮發(fā)物以及重金屬被優(yōu)先和選擇性地懸浮在超臨界二氧化碳相中時，同時 進行溶劑化和純化；以及隨后被吸收并在排去二氧化碳以后被除去。另外，此方法便于容易 蒸餾和回收溶劑材料，這可以降低成本并且將有害的環(huán)境廢物降低至最小程度。最終的干 燥步驟完成將任何及所有的殘留揮發(fā)物除去，通常至低于可獲得的最敏感的分析設(shè)備的檢 出限的水平。純度分析的方法本發(fā)明的SAPH的純度通過現(xiàn)有技術(shù)的方法和協(xié)議來分析，該方法和協(xié)議由 Bodycote Testing Group (設(shè)置于他們的 Health Scienceand Analytical Division, 9240Santa Fe Springs Road, Santa Fe Springs, CA,90670)來進行。對三類副產(chǎn)物中的 每一種的測試進行如下(這些測試的結(jié)果參見表3、4、以及5)表2.測試總結(jié)
權(quán)利要求
一種用于口服遞送的胃填充組合物，包含交聯(lián)聚羧酸酯均聚物、交聯(lián)聚羧酸酯共聚物或它們的組合中的至少一種；以及藥用賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃填充組合物，其中，所述聚羧酸酯均聚物或共聚物包括烯 鍵式不飽和羧酸、烯鍵式不飽和羧酸酐、或它們的酸式或堿式鹽中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃填充組合物，其中，所述交聯(lián)聚羧酸酯均聚物或共聚物包 括聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、或它們的堿金屬的鹽中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的胃填充組合物，其中，所述均聚物包括聚丙烯酸的鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃填充組合物，其中，所述組合物包含按重量計約50%至約 99%的交聯(lián)聚羧酸酯、以及按重量計約至約10%的L-亮氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胃填充組合物，其中，所述組合物包含按重量計約95%的交 聯(lián)聚羧酸酯、以及按重量計約5%的L-亮氨酸。
7.一種聚合物水凝膠組合物，包含交聯(lián)聚羧酸、硬脂酸、以及硬脂酸鎂的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物水凝膠，其中，所述組合物進一步包含硅酸鎂、明膠、 甘油或它們的組合中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物水凝膠，其中，所述硬脂酸、硬脂酸鎂、以及滑石以分 別為3 2 3的相對比率存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物水凝膠，其中，所述組合物包含按重量計約50%至約 99%的所述交聯(lián)聚羧酸、按重量計約0. 01%至約20. 00%的硬脂酸、按重量計約0. 01%至 約10. 00%的硬脂酸鎂、以及按重量計約0. 01%至約20. 00%的硅酸鎂。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的聚合物水凝膠，其中，所述交聯(lián)聚羧酸包含具有多個粒度 分布的顆粒。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的聚合物水凝膠，其中，所述聚羧酸進一步包含至少一種共聚單體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的聚合物水凝膠，其中，所述共聚單體包括丙烯酰胺、丙烯 腈、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其鹽、纖維素單體、改性纖維素單體、聚乙烯醇、淀粉水 解產(chǎn)物或它們的組合中的至少一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的聚合物水凝膠，其中，所述共聚單體包含按重量計大于約 5%的單體混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的聚合物水凝膠，其中，所述共聚單體包含按重量計大于約 10%的單體混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物水凝膠，其中，所述組合物進一步包含(聚)乙烯基 或非乙烯基交聯(lián)劑中的至少一種。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的聚合物水凝膠，其中，所述(聚)乙烯基或非乙烯基交聯(lián)劑 選自由甘油、聚二醇類、乙二醇、二縮水甘油醚、以及叔胺(aliamines)組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃填充組合物，其中，所述共聚物選自由丙烯酰胺、丙烯腈、 乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磺酸或其鹽、纖維素單體、改性纖維素單體、聚乙烯醇、淀粉水解產(chǎn) 物、以及它們的組合組成的組。
19.一種在個體中調(diào)節(jié)食欲的方法，包括在進餐以前以單位劑型給予有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1所述的組合物，其中，所述組合物在促進早期飽感方面是有效的。
20. 一種形成填充劑的方法，包括(i)使聚合混合物中的單體或單體混合物聚合，所述聚合混合物包含(a)至少一種烯鍵式不飽和含羧基單體，(b)至少一種交聯(lián)劑，以及(c)由超臨界流體溶劑組成的聚合介質(zhì)，其中，所述混合物形成交聯(lián)水凝膠； ( )排去所述超臨界流體溶劑；(iii)將所述水凝膠粉碎成樹脂顆粒；(iv)干燥所述水凝膠以形成樹脂晶體； (ν)分選所述樹脂晶體；以及(vi)加熱所述樹脂晶體。
全文摘要
本發(fā)明描述了通過餐前攝入以超吸收性聚合物水凝膠(SAPH)形式的臨時胃填充劑來實現(xiàn)食欲抑制和體重管理，其中超吸收性聚合物水凝膠選自由交聯(lián)聚羧酸部分組成的組。本發(fā)明還描述了可攝入形式的超純制劑的優(yōu)選組合物和制備方法；以及優(yōu)選的使用方法、劑量和給予；以及SAPH材料的分布和遞送。
文檔編號A61K47/34GK101983064SQ200980111876
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月5日
發(fā)明者理查德·戴維斯 申請人:威爾洛索菲公司