專利名稱：口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服制劑。
背景技術(shù)：
作為含有藥物而從口中服用的口服制劑，例如有固體狀的固體制劑、膠狀(凝膠 狀)的半固體制劑等。一般來說，因?yàn)楣腆w制劑(例如，丸劑、膠囊等)難以以原狀吞下，通 常要與大量的水一起服用。特別是在高齡者和幼兒中，難以吞下固體制劑的情況較多。此 外，存在固體制劑吞咽不當(dāng)堵塞氣管的危險(xiǎn)性，或者附著于食道的危險(xiǎn)性。另一方面，因?yàn)榘牍腆w制劑為膠狀，所以容易咽下。因此，高齡者和幼兒能夠容易 地服用半固體制劑。但是，因?yàn)榘牍腆w制劑含有大量水分，所以，具有含在半固體制劑中的 藥物容易分解/變質(zhì)的缺點(diǎn)。此外，在半固體制劑的制造時(shí)以及保存時(shí)，因?yàn)榘牍腆w制劑有 必要防止雜菌的侵入，所以，其操作變得繁雜。由上可見，這樣的缺點(diǎn)阻礙了半固體制劑在 市場上的普及。因此，近年來，正在研究薄片狀(薄膜狀)的薄膜制劑(例如，專利文獻(xiàn)1)。因?yàn)?薄膜制劑在口腔內(nèi)通過唾液溶解其表面，或者吸水而使薄膜制劑成為凝膠狀，所以，咽下薄 膜制劑比較容易。此外，因?yàn)闆]有必要使水分含于薄膜制劑，所以，在薄膜制劑的制造以及 保管時(shí)，薄膜制劑的處置容易。但是，因?yàn)楸∧ぶ苿楸容^薄的薄片狀，所以，含于薄膜制劑中的藥物通過唾液等 體液易流出。因此，在使用這種薄膜制劑的情況下，在體內(nèi)的作為目的地的器官(例如，腸、 胃)釋放藥物，在這些器官中使藥物吸收是較難的。此外，在薄膜制劑含有的藥物通過唾液 流出到口腔內(nèi)的情況下，由于藥物本身的味道(例如，苦味、澀味)、藥物所引起的口腔內(nèi)的 感覺(麻木感)、藥物的氣味等，服用者有感覺不適的情況。因此，存在有關(guān)患者特別是幼兒 不易遵守服藥守則的問題。專利文獻(xiàn)1 日本特開平11-116469號公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
(發(fā)明要解決的問題)本發(fā)明的目的在于提供一種容易咽下，并且能夠在胃內(nèi)釋放藥物的口服制劑。(解決技術(shù)問題的技術(shù)方案)通過以下(1)-(7)的本發(fā)明來達(dá)到這樣的目的。(1) 一種口服制劑，其特征在于，包括含有藥物的藥物含有層；崩解控制層，分別設(shè)置在所述藥物含有層的兩表面上；以及凝膠形成層，設(shè)置在所述各崩解控制層上，并且通過吸水而膨潤，從而形成凝膠，所述各崩解控制層由含有通過接觸胃液而溶解的胃溶性材料的材料構(gòu)成。(2)上述⑴所述的口服制劑，其中所述胃溶性材料為胃溶性高分子。
(3)上述⑵所述的口服制劑，其中所述胃溶性高分子為胃溶性丙烯酸系共聚物。(4)上述⑴至(3)任一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中所述藥物含有層由所述崩解控
制層所覆蓋。(5)上述(1)至(4)任一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中所述凝膠形成層含有陰離子性 高分子。(6)上述⑴至(5)任一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中在所述口服制劑中，作為構(gòu)成 其表面的表面層，具有附著防止層，所述附著防止層通過溶解于水，從而防止所述口服制劑附著于口腔內(nèi)壁。(7)上述(1)至(6)任一項(xiàng)中所述的口服制劑，其中在所述凝膠形成層的表面上設(shè) 置有多個(gè)凸部。(發(fā)明的效果)根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種容易咽下，并且能夠在胃內(nèi)釋放藥物的口服制劑。


圖1為表示本發(fā)明的口服制劑的第一具體實(shí)施方式
的剖面圖。圖2為表示本發(fā)明的口服制劑的第二具體實(shí)施方式
的剖面圖。符號說明la、Ib 口 服制劑11藥物含有層12a、12b崩解控制層13a、13b、13c、13d 凝膠形成層131 凸部14a、14b附著防止層
具體實(shí)施例方式下面，根據(jù)優(yōu)選具體實(shí)施方式
對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。另外，本發(fā)明的口服制劑也可以為任何形狀的制劑，但是，下面以呈薄膜狀的薄膜 狀制劑(薄片狀制劑)進(jìn)行說明。下面，根據(jù)附圖對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行說明。另外，在下面的說明中，因說明的關(guān)系，圖中的上側(cè)以“上”、下側(cè)以“下”進(jìn)行說明。(第一具體實(shí)施方式
)首先，對本發(fā)明的口服制劑的第一具體實(shí)施例進(jìn)行說明。圖1為表示本發(fā)明的口服制劑的第一具體實(shí)施方式
的剖面圖。如圖1所示，口服制劑Ia以具有含有藥物的藥物含有層11、層疊在藥物含有層11 的上表面的崩解控制層12a、層疊在藥物含有層11下表面的崩解控制層12b、設(shè)在崩解控制 層12a的上表面的凝膠形成層13a、設(shè)在崩解控制層12b的下表面的凝膠形成層13b的層壓 體構(gòu)成。即，藥物含有層11成為由崩解控制層12a、12b覆蓋的狀態(tài)。另外，如圖1所示，作 為口服制劑Ia的表面層，優(yōu)選包括設(shè)于凝膠形成層13a的上表面的附著防止層14a、以及設(shè) 于凝膠形成層13b的下表面的附著防止層14b。
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口服制劑Ia為其整體形狀呈薄膜狀的薄膜狀制劑(薄片狀制劑)。因?yàn)榭诜?劑Ia為薄膜狀制劑，所以，能夠?qū)⒈∧钪苿┲械乃趾靠刂频幂^低。此外，與大量含有 水分的膠狀制劑相比，能夠提高藥物含有層11中所含有的藥物(特別是易于加水分解的藥 物)的穩(wěn)定性。此外，在薄膜狀制劑的處理變得容易的同時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)降低薄膜狀制劑的包 裝成本。此外，構(gòu)成口服制劑Ia的表面的凝膠形成層13a和13b，在患者的口腔內(nèi)通過唾 液等水分膨潤而進(jìn)行凝膠化。由此，口服制劑Ia可改變成具有患者易于吞咽的大小、形狀、 彈性、粘度等的口服制劑。因此，患者能夠容易地服用口服制劑la。此外，在服用口服制劑 Ia時(shí)，降低了 口服制劑Ia堵塞患者的氣管的危險(xiǎn)性。因此，即使患者是老人和嬰幼兒的情 況下，也能夠安全地服用口服制劑la。此外，口服制劑Ia在凝膠形成層13a、13b與藥物含有層11之間分別具有崩解控 制層12a、12b。崩解控制層12a、12b含有通過與胃內(nèi)的胃液接觸而溶解的胃溶性材料。為 此，可防止崩解控制層12a、12b在口腔內(nèi)被溶解。因此，可防止口服制劑Ia中所含有的藥物 在口腔內(nèi)釋放。另一方面，崩解控制層12a、12b通過在胃內(nèi)與胃液接觸從而發(fā)生崩解。其 結(jié)果是，在胃內(nèi)藥物含有層11能夠與胃液接觸而溶解，藥物含有層11中所含有的藥物在胃 內(nèi)釋放。由上可見，口服制劑Ia吞咽性好，而且，能夠在體內(nèi)的目的部位(特別是胃內(nèi))釋 放藥物。另外，在本發(fā)明中，所謂的崩解控制層的崩解是指崩解層的構(gòu)成成分通過溶解、分 解、以及流出崩解層外等，從而崩解控制層崩解。下面，對構(gòu)成口服制劑Ia的各層進(jìn)行詳細(xì)說明。(藥物含有層)藥物含有層11為含有應(yīng)該在體內(nèi)的目的部位進(jìn)行投藥的藥物的層。藥物含有層11中所含有的藥物是應(yīng)該在患者等的體內(nèi)的目的部位進(jìn)行投藥的藥 物，只要是可以口服的藥物，并沒有特別限制。作為可以口服的藥物，可以列舉如下例如， 作為作用于中樞神經(jīng)的藥物，異戊巴比妥、艾司唑侖、三唑侖、硝西泮、戊巴比妥等安眠藥、 鹽酸阿米替林、鹽酸丙咪嗪、奧沙唑侖、甲氨二氮卓、氯丙嗪、地西泮、硫苯酰胺、氟派啶醇等 精神活性藥物、苯海索、左旋多巴等抗帕金森病藥、阿司匹林、異丙安替比林、吲哚美辛、雙 氯芬酸鈉、甲芬那酸、鏈激酶、鏈脫酶、舍雷肽酶、鏈霉蛋白酶等止痛藥以及抗炎癥藥、ATP、 長春西汀等中樞神經(jīng)代謝激活藥；作為作用于呼吸器官的藥物，羧甲司坦、必嗽平等祛痰 藥、鹽酸氮卓斯汀、奧沙米特、茶堿、硫酸叔丁喘寧、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅、富馬酸酮替芬 等抗哮喘藥；作為作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物，氨茶堿、洋地黃毒苷、地高辛等強(qiáng)心藥、阿義馬 林、丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸美西律等抗心律不齊藥、亞硝酸戊酯、鹽酸阿普洛爾、硝 酸異山梨酯、尼可地爾、麻黃苯丙酮、雙嘧達(dá)莫、鹽酸地拉卓、鹽酸地爾硫卓、硝化甘油、硝苯 地平、鹽酸維拉帕米等抗心絞痛藥、卡里定I緩激肽原酶等末梢血管擴(kuò)張藥、阿替洛爾、甲 巰丙脯酸、鹽酸可樂定、酒石酸美托洛爾、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、三氯噻嗪、尼卡地平、鹽酸胼苯 噠嗪、氫氯噻嗪、鹽酸哌唑嗪、呋塞米、鹽酸普萘洛爾、馬來酸依那普利、甲基多巴、鹽酸拉貝 洛爾、蛇根堿等抗高血壓藥、氯貝特、硫酸葡聚糖、煙酸環(huán)己醇酯、煙酸戊四醇酯等抗動(dòng)脈硬 化藥；作為作用于血液和造血的藥物，卡絡(luò)磺鈉、氨甲環(huán)酸等止血藥、鹽酸噻氯匹定、芐丙酮香豆素鉀等抗凝血藥、硫酸鐵等治療貧血藥；作為作用于消化系統(tǒng)的藥物，甘菊藍(lán)、尿囊素 鋁、西米替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮、雷巴米特等抗?jié)兯?、多潘立酮、甲氧?普胺等止吐藥、番瀉苷等止瀉藥、消化酶制劑、甘草酸、肝精制劑等肝病治療藥；作為作用于 代謝性疾病的藥物，格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥、別嘌醇、秋水仙堿等治 痛風(fēng)藥；作為眼科領(lǐng)域的藥物，乙酰唑胺；作為耳鼻科領(lǐng)域的藥物，鹽酸地芬尼多、甲磺酸 倍他司丁等抗頭暈藥；作為化療藥和抗生素，異煙胼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、紅霉素硬脂 酸鹽、頭孢克洛、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸二甲胺四環(huán)素、利福平、羅他霉素等；作為抗惡性 腫瘤藥，環(huán)磷酰胺、替加氟等；作為免疫抑制劑，硫唑嘌呤等；作為激素類和內(nèi)分泌治療藥， 黃體激素、唾液腺激素、甲巰咪唑、潑尼松龍、倍他米松、三碘甲狀腺氨酸、左甲狀腺素等；作 為生物體內(nèi)活性物質(zhì)(自體有效物質(zhì))，鹽酸苯海拉明、富馬酸氯馬斯汀、D-馬來酸氯苯那 敏等抗組胺藥、α-骨化醇、腺苷鈷胺、煙酸維生素E、甲鈷胺等維生素等。這些藥物根據(jù)疾 病的治療和預(yù)防等目的，能夠使用其中的一種或者將兩種以上組合使用。特別是，在本發(fā)明中，口服制劑Ia能夠在胃內(nèi)釋放藥物。因此，作為藥物含有層11 所含有的藥物優(yōu)選采用通過胃吸收而見效的藥物。此外，可以使藥物含有層11中含有從劑量為微量的藥物到多量的藥物的各種種 類的藥物。這里，劑量為微量是指一次的劑量為Img以下，劑量為大量是指一次的劑量為 300mg以上。藥物含有層11中的藥物的含有量并沒有特別限定，可以根據(jù)藥物的種類、藥物含 有層11的體積來適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)節(jié)。優(yōu)選是0.01-70重量％，更優(yōu)選是0.01-40重量％，最 優(yōu)選是0. 01-35重量％。由此，口服制劑Ia的物理強(qiáng)度很高的同時(shí)，能夠使口服制劑Ia含 有充足的量的藥物。此外，口服制劑Ia即使在使藥物含有層11含有上述的比較多量的藥物的情況，或 者相對于容易使藥物含有層11的物理強(qiáng)度降低的水，含有不溶性并且體積大的藥物的情 況，也具有足夠的物理強(qiáng)度。其理由可以認(rèn)為是由于口服制劑Ia在藥物含有層11的上表 面具有崩解控制層12a，在下表面具有崩解控制層12b，這些崩解控制層12a、12b賦予口服 制劑Ia足夠的物理強(qiáng)度。藥物含有層11也可以含有基劑(藥物含有層用基劑)?；鶆?藥物含有層用基 劑)在藥物含有層11以所期望的狀態(tài)保持應(yīng)該在體內(nèi)的作為目的部位進(jìn)行投藥的藥物，具 有調(diào)節(jié)藥物含有層11的形狀、物理強(qiáng)度的機(jī)能。作為藥物含有層11可以使用的基劑，并 沒有特別限定，可以列舉如下例如，結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙 基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素等纖維素及其衍生物、或 者它們的藥學(xué)上可接受的鹽類(例如鈉鹽)、α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀 粉、糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、綿白糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普魯蘭多糖、黃原 膠、環(huán)糊精、木糖醇、甘露醇、山梨醇等糖類、(甲基)丙烯酸二甲氨乙酯_(甲基)丙烯酸共 聚物、(甲基)丙烯酸_(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸_(甲基)丙烯酸甲酯 共聚物、(甲基)丙烯酸乙酯_(甲基)丙烯酸三甲基氯化銨共聚物、(甲基)丙烯酸二甲 氨乙酯_(甲基)丙烯酸氯甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸_(甲基)丙烯酸氯乙酯共聚物等 丙烯酸衍生物、蟲膠、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿拉伯膠、黃蓍膠等天然橡膠類、甲殼質(zhì)、 殼聚糖等的聚葡糖胺類、明膠、酪蛋白、大豆蛋白等的蛋白質(zhì)、氧化鈦、磷酸氫鈣、碳酸鈣、云 母、硬脂酸鹽、硅鋁酸鎂、硅酸鎂、無水硅酸等。根據(jù)藥物含有層11含有基劑的目的，能夠使 用其中的一種或者將兩種以上組合使用。藥物含有層11中的基劑的含有量并沒有特別限定，優(yōu)選是30-99. 99重量％，更優(yōu) 選是60-99. 99重量％，最優(yōu)選是65-99. 99重量％。由此，在使藥物含有層11中含有充足 的量的藥物的同時(shí)，可以很容易地使藥物含有層11的物理強(qiáng)度做到足夠大。藥物含有層11的厚度能夠在口服制劑Ia的能夠口服的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜地調(diào)節(jié)。 藥物含有層11的厚度并沒有特別限定，優(yōu)選是0. 5-5000 μ m,更優(yōu)選是10-3000 μ m,最優(yōu)選 是50-1000μπι。由此，藥物含有層11可以使藥物含有層11的各個(gè)位置中的藥物含有量或 厚度的偏差做到很小。此外，可以使得作為口服制劑Ia整體具有足夠的柔軟性，使口服制 劑Ia很容易服用。(崩解控制層)崩解控制層12a設(shè)置在藥物含有層11與凝膠形成層13a之間。此外，崩解控制層 12b設(shè)置在藥物含有層11與凝膠形成層13b之間。此外，崩解控制層12a和崩解控制層12b以覆蓋藥物含有層11的方式相互接合。 因此，藥物含有層11的周圍由崩解控制層12a、12b覆蓋。由此，可以防止藥物含有層11因 不注意地接觸到體液，而導(dǎo)致含有的藥物意外地溶出而變質(zhì)。 崩解控制層12a、12b為通過與胃液接觸從而能夠發(fā)生崩解的層。因此，在胃內(nèi)，通 過崩解控制層12a和崩解控制層12b發(fā)生崩解，從而藥物含有層11能夠與胃液接觸而進(jìn)行 溶解。其結(jié)果是，藥物在胃內(nèi)進(jìn)行釋放。此外，口服制劑Ia的崩解控制層12a和12b具有防止藥物含有層11與唾液接觸 的機(jī)能。因此，能夠防止藥物含有層11中所含有的藥物在口腔內(nèi)溶解，掩蔽藥物味(例如 苦味、澀味)、由于藥物產(chǎn)生的口腔感覺(麻木感)、藥物的氣味等。與此相反，在口服制劑不具有這種崩解控制層12a、12b的情況下，會(huì)擔(dān)心唾液等 水分從凝膠形成層滲透到藥物含有層，藥物流出到口腔內(nèi)。因?yàn)楸澜饪刂茖?2a和崩解控制層12b為同樣的構(gòu)成，所以，下面，代表性地對崩 解控制層12a進(jìn)行說明。在本發(fā)明中，崩解控制層12a含有通過與胃液接觸而進(jìn)行溶解的胃溶性材料。崩 解控制層12a由于含有這種胃溶性材料，因此在胃內(nèi)與胃液接觸而發(fā)生崩解。作為能夠用于崩解控制層12a的胃溶性材料，并沒有特別限定，例如，能夠使用在 酸性條件下溶解，在中性以及堿性條件下不易溶解的材料。具體地說，胃溶性材料能夠使用 碳酸鈣、碳酸氫鈉等各種無機(jī)化合物，或各種胃溶性高分子等。能夠使用其中的一種或者將 兩種以上組合使用。作為胃溶性高分子可以列舉如下聚乙烯氨基縮醛、聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙 酸酯等胃溶性聚乙烯衍生物、(甲基)丙烯酸甲酯_(甲基)丙烯酸丁酯_(甲基)丙烯酸 二甲氨乙酯共聚物、氨烷基(甲基)丙烯酸共聚物等胃溶性丙烯酸系共聚物等。在上述中，胃溶性材料優(yōu)選胃溶性丙烯酸系共聚物，更優(yōu)先(甲基)丙烯酸甲 酯_(甲基)丙烯酸丁酯_(甲基)丙烯酸二甲氨乙酯共聚物。由此，能夠作為穩(wěn)定崩解控
7制層12a的形狀的材料。此外，在胃內(nèi)崩解控制層12a通過與胃液接觸從而能夠迅速溶解。 此外，能夠作為使與崩解控制層12a所鄰接的層(藥物含有層11、凝膠形成層13a)的密合 性特別好的材料。此外，胃溶性高分子的重均分子量并沒有特別限定。但是，優(yōu)選是1萬-100萬，更 優(yōu)選是3萬-30萬。由此，能夠作為穩(wěn)定崩解控制層12a的形狀的材料。此外，在胃內(nèi)崩解 控制層12a通過與胃液接觸從而能夠迅速溶解。此外，能夠作為使與崩解控制層12a所鄰 接的層(藥物含有層11、凝膠形成層13a)的密合性特別好的材料。此外，崩解控制層12a中的胃溶性材料的含有量優(yōu)選是1-90重量％，更優(yōu)選是 3-80重量％。由此，作為使各層之間的密合性好的材料的同時(shí)，在胃內(nèi)崩解控制材料12a能 夠切實(shí)地發(fā)生崩解。此外，崩解控制層12a也可以含有基劑(崩解控制層用基劑)。由此，在更切實(shí)地 保持崩解控制層12a的形狀的同時(shí)，能夠提高凝膠形成層13a與藥物含有層11的密合性。 此外，在咽下口服制劑Ia時(shí)，能夠切實(shí)地防止凝膠形成層13a與崩解控制層12a之間，或者 藥物含有層11與崩解控制層12a之間發(fā)生剝離。作為能夠用作崩解控制層12a的基劑的材料，并沒有特別限定，可以列舉如下例 如，α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及其衍生物、綿白 糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、普魯蘭多糖、黃原膠、環(huán)糊精、木糖醇、甘露醇、山梨醇等糖 類、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、阿 拉伯膠、黃蓍膠等天然橡膠類、甲殼質(zhì)、殼聚糖等的聚葡糖胺類、明膠、酪蛋白、大豆蛋白等 的蛋白質(zhì)、氧化鈦、磷酸氫鈣、碳酸鈣、云母、硬脂酸鹽、硅鋁酸鎂、硅酸鎂、無水硅酸等。根據(jù) 目的，能夠使用其中的一種或者將兩種以上組合使用。此外，崩解控制層12a也可以含有上述以外的成分。例如，崩解控制層12a也可以 含有羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀著色劑等的著色劑、檸檬酸三乙 酯、甘油、丙二醇等的可塑劑、糖類等的掩蔽劑等。此外，崩解控制層12a優(yōu)選為在胃以外的體腔不易崩解的材料。具體地說，崩解控 制層12a優(yōu)選為在口腔中不易崩解的材料。由此，能夠切實(shí)地防止在胃以外的體腔由于崩 解控制層12a發(fā)生崩解而引起藥物含有層11中的藥物在體腔內(nèi)釋放。結(jié)果，口服制劑Ia 可以將藥物更加可靠地釋放在胃內(nèi)。更具體地說，崩解控制層12a相對于37°C的人工唾液(對于純水，添加了 NaCl 0. 08 重量 ％、KCl 0. 12 重量％、MgCl2 0. 01 重量％、CaCl2 0. 01 重量％、K2HPO4 0. 03 重 量％:0. 01重量％、CMC-Na 0. 10重量％的液體)，優(yōu)選3分鐘內(nèi)不崩解的材料，更優(yōu)選5分 鐘內(nèi)不崩解的材料，最優(yōu)選10分鐘內(nèi)不崩解的材料。此外，更具體地說，崩解控制層12a相對于日本藥局規(guī)定的崩解試驗(yàn)法的37°C的 試驗(yàn)液的第一液(PH 1. 2)優(yōu)選未滿20分鐘崩解的材料，更優(yōu)選未滿10分鐘崩解的材料， 最優(yōu)選未滿3分鐘崩解的材料。由此，在胃內(nèi)通過胃液(鹽酸水溶液)崩解控制層12a能 夠發(fā)生崩解。因此，在胃內(nèi)藥物含有層11中所含有的藥物更好的溶解，而釋放胃中。由此，在口腔內(nèi)可切實(shí)地防止由于唾液崩解控制層12a發(fā)生崩解。因此，在口腔內(nèi) 可切實(shí)地防止藥物含有層11中所含有的藥物溶解，而釋放于口腔內(nèi)。此外，崩解控制層12a的厚度并沒有特別限定，但是，優(yōu)選是1_200 μ m，更優(yōu)選是
85-100 μ m。由此，口服制劑Ia能夠在胃內(nèi)更切實(shí)地釋放藥物。(凝膠形成層)凝膠形成層13a設(shè)在崩解控制層12a的上表面。此外，凝膠形成層13b設(shè)在崩解 控制層12b的下表面。因?yàn)槟z形成層13a和凝膠形成層13b為幾乎相同的構(gòu)成，所以，下面，代表性地 對凝膠形成層13a進(jìn)行說明。凝膠形成層13a為能夠通過吸收水分膨潤而形成凝膠的層。這樣，通過凝膠形成 層13a迅速吸收口腔內(nèi)的唾液中的水分而形成凝膠，從而在口腔內(nèi)迅速地賦予口服制劑Ia 柔軟性，吞咽口服制劑Ia變得容易。此外，由于凝膠形成層13a位于口服制劑Ia的崩解控制層12a的上表面(外側(cè))， 即使為崩解控制層12a含有易于附著于體腔的材料的情況，也能夠防止崩解控制層12a接 觸體腔的內(nèi)壁。即，能夠防止口服制劑Ia附著于體腔的內(nèi)壁。一般來說，在口服制劑附著 于體腔的內(nèi)壁的情況下，口服制劑到達(dá)體內(nèi)的目的部位(胃)較難。即，將藥物在體內(nèi)的目 的部位(胃內(nèi))釋放較難。但是，口服制劑Ia由于具有凝膠形成層13a，從而可適當(dāng)?shù)胤乐?這樣的問題。此外，凝膠形成層13a能夠調(diào)整與崩解控制層12a接觸的水分的量。S卩，在口腔內(nèi) 通過凝膠形成層13a從而可防止水分過分地接觸崩解控制層12a。由此，防止崩解控制層 12a發(fā)生崩解。另一方面，凝膠形成層13a在胃內(nèi)發(fā)生崩解，適宜地從口服制劑Ia上被除 去。因此，在胃內(nèi)，崩解控制層12a能夠充分地與胃液接觸，而能夠發(fā)生崩解。其結(jié)果是，口 服制劑Ia能夠切實(shí)地在胃內(nèi)釋放藥物。凝膠形成層13a含有通過吸收水分膨潤而形成凝膠的凝膠形成劑。由于含有這種 凝膠形成劑，因此凝膠形成層13a能夠容易并且迅速地吸收位于凝膠形成層13a周圍的水 分，而形成凝膠。此外，凝膠形成劑能夠調(diào)整與崩解控制層12a接觸的水分的量、水分的性 質(zhì)(PH等)，崩解控制層12a能夠切實(shí)地在作為目的地的體腔內(nèi)的部位發(fā)生崩解。作為凝膠形成劑，可以列舉如下例如，陰離子性高分子、多糖類(淀粉等)、蛋白 質(zhì)(膠原蛋白、酪蛋白等)。所謂陰離子性高分子是具有陰離子性基的高分子或者其鹽。所述陰離子性基包括 羧基、磺酸基、磷酸基等。所述陰離子性基優(yōu)選是羧基。此外，其中陰離子性基也可以含有 由鹽形成性陽離子中和的中和鹽基。具體地說，作為陰離子性高分子，可以列舉如下例如， 聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲叉丁二酸、羧基乙烯聚合物、羧基甲基纖維素、羧基甲基羥甲 基纖維素、海藻酸、肝素、透明質(zhì)酸、鹿角菜膠、果膠酸等含有羧基的高分子或者其鹽、聚苯 乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚乙烯硫酸等的含有磺酸基的高分子或者其鹽等。另外，作為上述 鹽形成性陽離子，可以列舉如下例如，鈉陽離子、鉀陽離子、一乙醇胺陽離子、二乙醇胺陽 離子、三乙醇胺陽離子、氨陽離子等。這些能夠單獨(dú)使用，或者兩種以上組合起來使用。即使在這些物質(zhì)中，凝膠形成劑優(yōu)選含有陰離子性高分子。陰離子性高分子能夠 特別迅速地吸收水分，能夠快速地形成凝膠。此外，陰離子性高分子在形成凝膠后為比較難 溶解的成分。因此，在陰離子性高分子作為凝膠形成劑使用的情況下，即使形成凝膠后，在 口腔內(nèi)凝膠形成層13a的形狀也被更切實(shí)地保持。此外，能夠更切實(shí)地控制崩解控制層12a 的崩解時(shí)間、藥物應(yīng)該釋放的體腔內(nèi)的部位。此外，在陰離子性高分子中使用含有磺酸基的高分子的情況下，上述的效果也變得更顯著。此外，在這種情況下，優(yōu)選陰離子性高分子的0. 2重量％水溶液在20°C的粘度是 1500-50000mPa · s，更優(yōu)選是10000-20000mPa · s。由此，凝膠形成層13a能夠特別迅速地 吸收水分，能夠快速地形成凝膠。此外，凝膠形成層13a更切實(shí)地保持凝膠形成后的形狀。此外，在使用陰離子性高分子作為凝膠形成劑的情況下，也可以使用交聯(lián)劑使陰 離子性高分子交聯(lián)。由此，形成凝膠的凝膠形成層13a更切實(shí)地防止在口腔內(nèi)發(fā)生溶解。交聯(lián)可以通過與被交聯(lián)的分子的種類相對應(yīng)的交聯(lián)劑來進(jìn)行。在使用含有磺酸基 的高分子作為陰離子性高分子的情況下，作為用于對含有磺酸基的高分子進(jìn)行交聯(lián)的交聯(lián) 劑，能夠使用例如多價(jià)金屬化合物。如下所述，多價(jià)金屬化合物對含有磺酸基的高分子進(jìn)行 交聯(lián)。凝膠形成層13a中含有的凝膠形成劑，S卩，含有磺酸基的高分子在患者的口腔內(nèi)通過 唾液等水分膨潤而進(jìn)行凝膠化時(shí)，多價(jià)金屬化合物進(jìn)行電離而產(chǎn)生多價(jià)金屬離子。然后，通 過該多價(jià)金屬離子，凝膠形成層13a中含有的含有磺酸基的高分子被交聯(lián)。因此，即使凝膠 形成層13a中沒有預(yù)先含有被充分交聯(lián)的凝膠形成劑，凝膠形成層13a也能夠充分地形成 強(qiáng)度大的凝膠。另一方面，在胃內(nèi)多價(jià)金屬離子通過胃液從凝膠形成層13a中易于溶出，凝 膠能夠適宜地發(fā)生崩解。其結(jié)果是，在胃內(nèi)崩解控制層12a適宜地與胃液接觸而變得易于 崩解。當(dāng)崩解控制層12a發(fā)生崩解時(shí)，藥物含有層11與胃液接觸，而其中所含有的藥物適 宜地在胃內(nèi)釋放。作為多價(jià)金屬化合物的具體例，并沒有特別限定。但是，可以列舉如下氯化鈣、 氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬、氯化鐵明礬、銨明礬、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、 檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等，可以使用這些化合物中的一種或者將兩種以 上組合使用。這些化合物中，當(dāng)使用三價(jià)的金屬化合物時(shí)，含有磺酸基的高分子的交聯(lián)度提 高，凝膠形成層13a能夠?yàn)槲锢韽?qiáng)度較好。此外，能夠切實(shí)地防止含有磺酸基的高分子在口 腔內(nèi)發(fā)生溶解。即使在通過交聯(lián)劑這樣交聯(lián)的含有磺酸基的高分子中，因?yàn)槟z形成能力 好，所以最優(yōu)選被交聯(lián)的聚丙烯酸。凝膠形成層13a中的凝膠形成劑的含有量能夠隨凝膠形成劑的種類等進(jìn)行適宜 地調(diào)節(jié)。但是，優(yōu)選是5-90重量％，更優(yōu)選是15-70重量％。由此，凝膠形成層13a能夠更 迅速地吸收水分。此外，凝膠形成劑在形成凝膠之后，更切實(shí)地防止凝膠形成劑在口腔內(nèi)發(fā) 生溶解。此外，在凝膠形成層13a中含有交聯(lián)劑的情況下，凝膠形成層13a中含有的交聯(lián)劑 的含有量優(yōu)選是0. 1-2. 5重量％，更優(yōu)選0. 5-1. 2重量％。由此，能夠更切實(shí)地防止在口腔 內(nèi)的凝膠形成層13a的溶解，能夠更容易地保持凝膠形成劑凝膠化后的凝膠形成層13a的 形狀。此外，在制造后述的口服制劑Ia時(shí)，能夠使作為凝膠形成層13a的原料的涂液的粘 度比較低，能夠更高效地形成凝膠形成層13a。此外，凝膠形成層13a也可以含有基劑(凝膠形成層用基劑)?；鶆?凝膠形成層 用基劑)為賦予使凝膠形成層13a的形狀穩(wěn)定化的成分。即，由于基劑的存在賦予通過水 分而膨潤之前的凝膠形成層13a適當(dāng)?shù)目蓳闲?。因此，凝膠形成層13a含有基劑可以防止 由于外力等口服制劑Ia發(fā)生裂開或破損。此外，在凝膠形成層13a吸收水分之后，基劑具 有更切實(shí)地保持形成的凝膠的形狀的機(jī)能，具有防止形成的凝膠驟然發(fā)生崩解的機(jī)能。作為可用于凝膠形成層13a的基劑，并沒有特別限定，可以列舉如下例如，聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥烷基纖維素(例如， 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如，甲 基纖維素、乙基纖維素)、(甲基)丙烯酸酯等。能夠使用這些物質(zhì)中的一種或者將兩種以 上組合使用。此外，在凝膠形成層13a中含有基劑的情況下，凝膠形成層13a中的基劑的含有量 優(yōu)選是20-85重量％，更優(yōu)選是30-80重量％。優(yōu)選凝膠形成層13a中含有的基劑為水溶性。當(dāng)基劑為水溶性時(shí)，水分容易浸入 凝膠形成層13a。因此，在口腔內(nèi)，凝膠形成層13a迅速膨潤，由此能夠快速形成凝膠。作為水溶性基劑，可以列舉如下例如，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素等的羥烷基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。特別是，在凝膠形成層13a含有的基劑中含有聚乙烯醇的情況下，可抑制藥物含 有層11中含有的藥物在口腔內(nèi)溶出。聚乙烯醇能夠抑制藥物含有層含有的藥物的味道、氣 味等向口腔內(nèi)釋放。即，聚乙烯醇能夠作為后述的掩蔽劑發(fā)揮作用。此外，凝膠形成層13a也可以含有促進(jìn)凝膠形成層13a吸水的吸水促進(jìn)劑。凝膠 形成層13a通過含有吸水促進(jìn)劑，從而在口腔內(nèi)的凝膠形成層13a的吸水速度變得非?？?。 因此，口服制劑Ia的吞咽性特別好。作為吸水促進(jìn)劑，例如，能夠使用對水溶解性比較高的成分。為了溶解于水，對水 溶解性比較高的成分能夠?qū)⑺斔偷侥z形成層13a內(nèi)，其結(jié)果是凝膠形成層13a能夠迅 速吸收水分。調(diào)制5重量％的吸水促進(jìn)劑的水溶液時(shí)，該水溶液在37 °C的粘度優(yōu)選是 0. 3-5. OmPa · s，更優(yōu)選是0. 5-3. 5Pa · s，最優(yōu)選是0. 6-1. 8Pa · s。作為吸水促進(jìn)劑對水溶 解性的指標(biāo)，例如，可以使用溶解了吸水促進(jìn)劑的水溶液的粘度?？梢哉J(rèn)為水溶液的粘度越 低，吸水促進(jìn)劑對水的溶解性越高。即，由于5重量％的吸水促進(jìn)劑的水溶液的粘度在上述 的范圍內(nèi)，因此，在口腔中，吸水促進(jìn)劑作為對水的溶解性適度高的物質(zhì)，也可以使含有吸 水促進(jìn)劑的凝膠形成層13a的吸水速度適度提高。此外，能夠切實(shí)地防止吸水促進(jìn)劑驟然 溶解，而擴(kuò)散到唾液中。作為吸水促進(jìn)劑，并沒有特別限定，可以列舉如下例如，丙二醇、聚乙二醇、聚丙 二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油等二醇類、甘油、 赤蘚醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖左旋 糖、半乳糖、蔗糖、果糖、綿白糖等的糖類等。能夠使用這些物質(zhì)中的一種或者將兩種以上組 合使用。吸水促進(jìn)劑在上述物質(zhì)中優(yōu)選含有甘油。甘油具有促進(jìn)凝膠形成層13a的吸水的 機(jī)能的同時(shí)，還具有能夠賦予凝膠形成層13a柔軟性機(jī)能的成分。因此，在將口服制劑Ia 給患者投藥之前，口服制劑Ia具有適宜的可撓性，不易因外力斷裂或者破損。此外，因?yàn)楦?油具有上述機(jī)能，在給患者投藥口服制劑Ia后的口腔內(nèi)，凝膠形成層13a在保持形狀的同 時(shí)，變得更柔軟。因此，口服制劑Ia更容易咽下。此外，即使藥物含有層11中含有的藥物 從藥物含有層11在口腔內(nèi)溶出，因?yàn)楦视途哂刑鹞?，所以，在口腔?nèi)為能夠消除由藥物含 有層11中含有的藥物的苦味、氣味等所引起的不適感的成分。所述吸水促進(jìn)劑中甘油的含有量優(yōu)選是35-95重量％，更優(yōu)選是40-90重量％。由此，能夠使凝膠形成層13a的吸水速度更高。此外，口服制劑Ia變得更柔軟，變得更易于咽 下。此外，吸水促進(jìn)劑優(yōu)選含有在25°C、latm的環(huán)境下為固體狀的化合物。吸水促進(jìn) 劑為比較易溶解于水的成分，由于含有在這種環(huán)境下為固體狀的化合物，從而能夠防止口 服制劑Ia在保存時(shí)的口服制劑Ia的吸潮。因此，能夠切實(shí)地防止口服制劑Ia在保存時(shí)， 口服制劑Ia發(fā)生變質(zhì)，或者凝膠形成層13a意外地進(jìn)行凝膠化。此外，特別是在吸水促進(jìn) 劑中含有甘油的情況下，通過這種固體狀化合物能夠防止口服制劑Ia在保存時(shí)的甘油流 出(擴(kuò)散)。作為這種固體狀化合物，可列舉有除如上所述的乙二醇類、甘油以外的糖類等。此外，在吸水促進(jìn)劑含有糖類的情況下，可以得到以下的效果。即，糖類促進(jìn)凝膠 形成層13a吸水的機(jī)能特別好的同時(shí)，因?yàn)榫哂刑鹞?，可以作為后述的掩蔽劑發(fā)揮作用。此 外，由于患者在口腔內(nèi)感覺糖類的甜味，因此促進(jìn)唾液分泌。其結(jié)果是，特別是口服制劑Ia 的吞咽性很好。此外，因?yàn)樘穷惡透视偷幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似，所以，親和性非常好。因此，在吸水 促進(jìn)劑含有糖類和甘油的情況下，口服制劑Ia在保存時(shí)，糖類能夠?qū)⒏视颓袑?shí)地保持在凝 膠形成層13a內(nèi)，能夠更切實(shí)地防止甘油從口服制劑Ia中流出(擴(kuò)散)。在上述物質(zhì)中吸水促進(jìn)劑含有乙二醇類的情況下，可以得到下面的效果。乙二醇 類與水的親和性好，同時(shí)，因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為鏈狀，所以，為與乙二醇類分子本身或者凝膠形 成層13a含有的乙二醇類以外的其他分子易于結(jié)合的成分。因此，乙二醇類在凝膠形成層 13a中與其他分子結(jié)合，保持凝膠形成層13a的形狀。因此，凝膠形成層13a保持其層的形 狀不變，能夠特別容易地進(jìn)行凝膠化。其結(jié)果是，口服制劑Ia的吞咽性特別好。此外，凝膠形成層13a中的所述吸水促進(jìn)劑的含有量優(yōu)選是1-20重量％，更優(yōu)選 是3-17重量％。由此，在適當(dāng)?shù)乇３挚谇粌?nèi)的凝膠形成層13a的凝膠的形狀的同時(shí)，可以 使凝膠形成層13a的吸水速度特別好。此外，凝膠形成層13a也可以含有可塑劑。凝膠形成層13a由于含有可塑劑，因此 被賦予了適當(dāng)?shù)娜彳浶?。作為可塑劑可以列舉如下例如，甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙 酯、檸檬酸三乙酯、月桂酸等。能夠使用其中的一種或者將兩種以上組合使用。凝膠形成層13a也可以含有能夠消除藥物含有層11中含有的藥物的味道、氣味等 所引起的不適感的掩蔽劑。由于凝膠形成層13a含有掩蔽劑，因此，即使在藥物含有層11 含有的藥物從藥物含有層11在口腔內(nèi)溶出的情況下，也能夠提高消除藥物含有層11含有 的藥物的味道、氣味所引起的不適感的效果(所謂掩蔽效果)。作為掩蔽劑可以列舉如下 例如，檸檬酸、酒石酸、富馬酸等酸味劑、糖精、甘草酸等甜味劑、薄荷醇、薄荷油、薄荷、留蘭 香等清涼劑、天然或者合成的香料等。能夠使用其中的一種或者將兩種以上組合使用。另 外，作為上述的吸水促進(jìn)劑的糖類具有甜味，能夠發(fā)揮作為掩蔽劑的機(jī)能。此外，凝膠形成層13a也可以含有上述以外的成分。例如，凝膠形成層13a也可以 含有羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀著色劑等的著色劑等。凝膠形成層13a的厚度能夠在口服制劑Ia能夠口服的范圍內(nèi)進(jìn)行適宜地調(diào)節(jié)，但 是，優(yōu)選是10-1000 μ m,更優(yōu)選15-500 μ m。(附著防止層)附著防止層14a根據(jù)要求層疊于凝膠形成層13a的上表面，作為構(gòu)成口服制劑Ia表面的表面層而設(shè)置。此外，附著防止層14b根據(jù)要求層疊于凝膠形成層13b的下表面，作 為構(gòu)成口服制劑Ia表面的表面層而設(shè)置。此外，附著防止層14a、14b在口腔內(nèi)通過唾液等水分迅速溶解，具有防止口服制 劑Ia附著于口腔內(nèi)的內(nèi)壁的機(jī)能。即，口服制劑Ia投藥于口腔內(nèi)時(shí)，通過附著防止層14a、 14b的表面部分迅速溶解于唾液，附著防止層14a、14b和口腔內(nèi)的內(nèi)壁之間迅速形成液體 的膜，口服制劑Ia相對于內(nèi)壁易于滑動(dòng)。因此，防止口服制劑Ia接觸口腔內(nèi)壁(特別是上 顎)，使其不易附著口腔內(nèi)壁。此外，即使在口服制劑Ia的一部分附著于內(nèi)壁的情況下，口 服制劑Ia易于從口腔內(nèi)壁剝離。由此，能夠防止口服制劑Ia附著于口腔內(nèi)壁而產(chǎn)生的不 適感的同時(shí)，變得易于咽下口服制劑la。此外，能夠確保將藥物含有層11中含有的藥物輸 送到作為目的地的體內(nèi)部位。特別是，口服制劑Ia具有凝膠形成層13a和凝膠形成層13b。因此，口服制劑Ia 在口腔內(nèi)成為柔軟的物質(zhì)。由此，即使在口服制劑Ia的一部分附著于口腔內(nèi)壁的情況下， 由于口服制劑Ia通過微小的力而發(fā)生變形，從而能夠特別容易地從口腔內(nèi)壁剝離。因?yàn)楦街乐箤?4a和附著防止層14b為幾乎相同的構(gòu)成，所以，下面，代表性地 對附著防止層14a進(jìn)行說明。附著防止層14a主要由在口腔內(nèi)迅速溶解于唾液等水分、能夠在口服制劑Ia的周 圍形成水溶液的膜的附著防止劑構(gòu)成。此外，上述的附著防止劑優(yōu)選5重量％的附著防止劑水溶液在37°C的粘度 為50mPa · s以下的成分所構(gòu)成，更優(yōu)選5重量％的附著防止劑水溶液在37°C的粘度為 40mPa · s以下的成分所構(gòu)成。作為相對于口腔內(nèi)的內(nèi)壁的附著防止層14a的附著性的指 標(biāo)，能夠使用溶解了構(gòu)成附著防止層14a的成分(附著防止劑)的水溶液的粘度。即，在口 腔內(nèi)，水溶液的粘度越低，構(gòu)成附著防止層14a的成分越快溶于水，粘度低的水溶液的膜越 容易在口服制劑Ia的周圍形成。另外，在附著防止層14a中，所謂主要由附著防止劑構(gòu)成是指，附著防止層14a中 含有50重量％以上的附著防止劑。此外，在附著防止層14a中的附著防止劑優(yōu)選含有50 重量％以上，更優(yōu)選含有70重量％以上。由此，能夠更顯著地得到上述的效果。作為附著防止劑，上述的粘度特性，S卩，在5重量％的附著防止劑水溶液在37°C時(shí) 的粘度為上述的值時(shí)，并不特別限定，可以列舉如下例如，羥烷基纖維素、聚乙二醇、聚丙 二醇、聚乙烯醇、聚氧乙烯單硬酯酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、阿拉 伯膠、明膠等水溶性高分子材料、赤蘚醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、 葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖左旋糖、半乳糖、蔗糖、果糖、綿白糖等的糖類、丙二醇、甘油等。 可以使用其中的一種或者將兩種以上組合使用。此外，作為羥烷基纖維素可以列舉羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。在上述附著防止劑中，對于附著防止層14a，作為附著防止劑優(yōu)選含有水溶性高分 子材料。水溶性高分子材料可以適宜溶解于水分的同時(shí)，在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有適當(dāng)長度的 分子鏈。因此，水溶性高分子本身的分子鏈能夠結(jié)合。此外，在附著防止層14a含有多種溶 解性不同的水溶性高分子材料的情況下，對于水溶性高分子材料，溶解性不同的水溶性高 分子的分子鏈彼此之間能夠適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合。因此，在水溶性高分子材料從附著防止層14a溶 解時(shí)，水溶性高分子材料在水溶液狀態(tài)能夠更切實(shí)地位于口服制劑Ia的周圍。因此，可持續(xù)更長時(shí)間切實(shí)地防止口服制劑Ia附著于口腔內(nèi)壁。此外，上述的水溶性高分子材料能夠 作為附著層14a的基劑發(fā)揮作用，并且能夠容易地進(jìn)行口服制劑Ia的制造。此外，能夠使制 造后的口服制劑Ia在保存中的耐久性特別好。此外，特別是在上述水溶性高分子材料中， 在至少使用聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙基纖維素中的一種的情況下，能夠更顯著地得到上述 的效果。此外，上述的水溶性高分子材料的質(zhì)量平均分子量優(yōu)選是5000-150000，更優(yōu)選是 10000-100000。由此，水溶性高分子材料成為對水的溶解性非常高的材料。并且，水溶性高 分子材料溶解后，在水溶性高分子材料的水溶液的狀態(tài)下，水溶性高分子材料能夠更切實(shí) 地位于口服制劑Ia的周圍。因此，持續(xù)更長時(shí)間、更切實(shí)地防止口服制劑Ia牢固地附著于 口腔內(nèi)壁。此外，在上述附著防止劑中，對于附著防止層14a，作為附著防止劑也可以含有糖 類。糖類能夠發(fā)揮作為掩蓋藥劑的味道或氣味的掩蔽劑的作用。此外，糖類在口腔中為促 進(jìn)唾液分泌的成分。此外，糖類因?yàn)閷λ娜芙庑蕴貏e好，所以，不僅作為附著防止劑發(fā)揮 作用，而且，具有凝膠形成層13a接觸水的中介作用。此外，附著防止層14a也可以含有上述以外的成分。例如，附著防止層14a也可以 含有所述可塑劑、掩蔽劑、防腐劑、著色劑等。此外，附著防止層14a其每單位面積的重量優(yōu)選是3_20g/m2，更優(yōu)選是5_18g/m2。 由此，附著防止層14a( 口服制劑la)的厚度為充分薄的同時(shí)，從附著防止層14a溶出的成 分形成的水溶液，能夠更長期地位于口服制劑Ia的周圍?？诜苿㊣a能夠根據(jù)例如以下的制造方法進(jìn)行制造。(附著防止層制作工序)首先，準(zhǔn)備含有附著防止層14a的構(gòu)成材料的涂液(附著防止層用涂液)。附著防止層用涂液能夠通過使上述的附著防止層14a的構(gòu)成材料分散或者溶解 于純水、乙醇等液態(tài)介質(zhì)中進(jìn)行調(diào)制。接著，將附著防止層用涂液涂布或者噴射在支持基材上之后，使其干燥。由此，成 為附著防止層14a的附著防止層形成在支持基材上。另外，成為附著防止層14b的附著防 止層也使用與成為附著防止層14a的附著防止層同樣的方法形成。作為支持基材，并沒有特別限定，但是，可以使用例如玻璃板、塑料膜、剝離片等。(凝膠形成層制作工序)首先，準(zhǔn)備含有凝膠形成層13a的構(gòu)成材料的涂液(凝膠形成層用涂液)。凝膠形成層用涂液能夠通過使上述的凝膠形成層13a的構(gòu)成材料分散或者溶解 于純水、乙醇等液態(tài)介質(zhì)中進(jìn)行調(diào)制。接著，將凝膠形成層用涂液涂布或者噴射在支持基材的附著防止層上之后，使其 干燥。由此，在附著防止層上形成成為凝膠形成層13a的凝膠形成層。另外，成為凝膠形成 層13b的凝膠形成層也使用與成為凝膠形成層13a的凝膠形成層同樣的方法形成。(崩解控制層制作工序)首先，準(zhǔn)備含有崩解控制層12a的構(gòu)成材料的涂液(崩解控制層用涂液)。崩解控制層用涂液能夠通過使上述的崩解控制層12a的構(gòu)成材料分散或者溶解 于純水、乙醇等液態(tài)介質(zhì)中進(jìn)行調(diào)制。
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接著，將崩解控制層用涂液涂布或者噴射在形成于支持基材的附著防止層上的凝 膠形成層上之后，使其干燥。由此，形成成為崩解控制層12a的崩解控制層。另外，成為崩 解控制層12b的崩解控制層也使用與成為崩解控制層12a的崩解控制層同樣的方法形成。(中間體制作工序)接著，準(zhǔn)備含有藥物含有層11的構(gòu)成材料的涂液(藥物含有層用涂液)。藥物含有層用涂液可以通過使上述的藥物含有層11的構(gòu)成材料分散或者溶解于 純水、乙醇等液態(tài)介質(zhì)中進(jìn)行調(diào)制。接著，將藥物含有層用涂液涂布或者噴射在崩解控制層上之后，使其干燥。由此， 在崩解控制層上形成藥物含有層前體(藥物含有層前體)。換言之，形成由藥物含有層前 體、崩解控制層、凝膠形成層以及附著防止層構(gòu)成的口服制劑的中間體(也可以只稱作中 間體)。另外，藥物含有層用涂液僅對崩解控制層上的應(yīng)該設(shè)有藥物含有層的部分進(jìn)行涂 布，藥物含有層用涂液對崩解控制層上的其他部分不進(jìn)行涂布。另外，另一個(gè)中間體采用與 上述方法相同的方法形成。(熱壓接工序)接著，在加壓的同時(shí)，使在中間體制作工序中形成的兩個(gè)中間體熱膠合，以便使中 間體的藥物含有層前體彼此之間接合。由此，兩層藥物含有層前體進(jìn)行膠合而成為一層藥 物含有層11。此外，藥物含有層11由崩解控制層12a、12b覆蓋。由此，得到由兩層附著防 止層14a、14b、兩層凝膠形成層13a、13b，兩層崩解控制層12a、12b、以及藥物含有層11構(gòu) 成的層壓體構(gòu)成的口服制劑la。另外，雖然可以將該層壓體直接作為口服制劑Ia使用，也 可以通過沖壓等方法將層壓體加工成圓形、橢圓形、多邊形等的任意的形狀，得到口服制劑 Ia0此外，口服制劑Ia也可以是將例如上述的附著防止層用涂液、凝膠形成層用涂 液、崩解控制層用涂液以及藥物含有層用涂液進(jìn)行反復(fù)涂布、或者干燥而形成的物質(zhì)。(第二具體實(shí)施方式
)接著，對本發(fā)明的口服制劑的第二具體實(shí)施方式
進(jìn)行說明。圖2為第二具體實(shí)施方式
涉及的口服制劑的剖面圖。下面，參照圖2對本發(fā)明的口服制劑的第二具體實(shí)施方式
進(jìn)行說明，以與上述具 體實(shí)施方式的不同點(diǎn)為中心進(jìn)行說明，相同的內(nèi)容其說明省略。如圖2所示，本具體實(shí)施方式
的口服制劑Ib與第一具體實(shí)施方式
的不同點(diǎn)在于， 形成口服制劑Ib的外表面的凝膠形成層13c、13d的表面具有多個(gè)凸部131 (下面只稱作 “凸部131”)，不具備附著防止層14a、14b。通過像這樣在作為口服制劑Ib的最外層的凝膠形成層13c、13d的表面上具有凸 部131，從而口服制劑Ib與口腔內(nèi)的內(nèi)壁的接觸面積變小。其結(jié)果是可切實(shí)地防止口服制 劑Ib附著于口腔內(nèi)的內(nèi)壁。因此，容易使藥物到達(dá)體內(nèi)的作為目的地的部位。此外，通過 像這樣在凝膠形成層13c、13d的表面上具有凸部131，從而凝膠形成層13c、13d在口腔內(nèi)從 唾液中吸收水分的速度變得特別高。即，可以認(rèn)為通過設(shè)置凸部131，從而唾液與凝膠形成 層13c、13d的接觸面積增大，其結(jié)果是凝膠形成層13c、13d的溶解速度變得特別高。由上 可知，這樣的口服制劑Ib成為吞咽性特別好的物質(zhì)。像這樣各凝膠形成層13c、13d鄰接的凸部131的間距P并沒有特別限定，但是，優(yōu)
15選是100-1000 μ m，更優(yōu)選250-750 μ m。由此，能夠切實(shí)地防止口服制劑Ib附著于口腔內(nèi) 的內(nèi)壁，能夠使吸水速度特別高。此外，每個(gè)凝膠形成層13c、13d的凸部131的寬度W并沒有特別限定，但是，優(yōu)選 是20-300 μ m，更優(yōu)選50-250 μ m。由此，能夠切實(shí)地防止口服制劑Ib附著于口腔內(nèi)的內(nèi)壁， 能夠使吸水速度特別高。此外，切實(shí)地防止凝膠形成層13c、13b溶解于唾液中。此外，各凝膠形成層13c、13d的凸部131的高度d并沒有特別限定。但是，優(yōu)選是 10-5000 μ m,更優(yōu)選20-1000 μ m。由此，能夠切實(shí)地防止口服制劑Ib附著于口腔內(nèi)的內(nèi)壁， 能夠使吸水速度特別高。此外，切實(shí)地防止凝膠形成層13c、13b溶解于唾液中。此外，具有如上述的凸部131的凝膠形成層13c、13d，例如在凝膠形成層的制造 時(shí)，在保持基材上設(shè)有與將要形成于凝膠形成層上的凸部131的圖形反轉(zhuǎn)的凹部，并且能 夠通過在其上將含有凝膠形成層13c、13d的構(gòu)成材料的涂液進(jìn)行涂布、干燥而形成。此外， 例如，與上述的第一具體實(shí)施方式
一樣，制造口服制劑Ib之后，也可以將具有與將要形成 的凸部的圖形反轉(zhuǎn)的凹部的基材、金屬模、軋輥等在凝膠形成層13c、13d上進(jìn)行壓接，形成 具有凸部131的凝膠形成層13c、13d。上面，通過圖示的具體實(shí)施方式
對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是，本發(fā)明并不限定于 此。例如，本發(fā)明的口服制劑也可以在凝膠形成層與藥物含有層之間具有任意層。此外，例如，藥物含有層也可以由粉體、壓縮丸劑、液體等形成。此外，例如，口服制劑也可以為不具有附著防止層的構(gòu)成。此外，例如，也可以具有提高崩解控制層與藥物含有層的密合性的粘著劑層。此外，例如，口服制劑也可以為其最外層上設(shè)有附著防止層的構(gòu)成，也可以在其附 著防止層上形成凸部。實(shí)施例下面，對本發(fā)明的口服制劑的具體實(shí)施例進(jìn)行說明。1. 口服制劑的制造(實(shí)施例1)(a)附著防止層制作工序首先，調(diào)制含有附著防止層的構(gòu)成成分的涂液A。將作為附著防止劑的聚乙烯醇(gohSenolEG05、日本合成化學(xué)制造)在攪拌的同 時(shí)，慢慢地加入純水中，得到混合液A。將該混合液A加熱至70°C進(jìn)行1小時(shí)的攪拌，得到 涂液A。接著，對涂液A進(jìn)行充分消泡。之后，使用將作為支持基材的聚對苯二甲酸乙二酯 薄膜(SP-PET3811、LINTE制造)與涂膠機(jī)具有的刮膠刀之間的間隙進(jìn)行調(diào)制的涂膠機(jī)，在 支持基材的剝離處理面的反面上延展涂布涂液A，以便使涂布后的涂液A干燥后得到的附 著防止層的量(每單位面積的重量)為15g/m2。其后，通過對涂布后的涂液A在85°C下進(jìn) 行5分鐘干燥，得到附著防止層。(b)凝膠形成層制作工序首先，調(diào)制含有凝膠形成層的構(gòu)成成分的涂液B。在1015重量份純水中添加1.5重量份氯化鈣(日本藥局、氯化鈣、富田制藥制造)，充分?jǐn)嚢瑁蛊淙芙?。由此，得到氯化鈣的水溶液。接著，在攪拌56. 5重量份聚丙烯 酸(卡波普(carbOpOl)974P、0. 2重量％的水溶液的粘度12100mPa*S、CBC社制造)的同 時(shí)，慢慢加入氯化鈣水溶液，得到混合液B。添加聚丙烯酸后，對混合液B進(jìn)行約1小時(shí)的攪 拌。其次，在攪拌混合液B的同時(shí)，慢慢地添加33. 9重量份聚乙烯醇(gohsenolEG05、日本 合成化學(xué)制造)，得到混合液C。添加聚乙烯醇后，將上述各原料加入后的混合液C加熱至 70°C，進(jìn)行約1小時(shí)的攪拌。其次，在混合液C中添加8. 1重量份的作為吸水促進(jìn)劑的甘油 (日本藥局、濃甘油、旭電化工業(yè)制造)，進(jìn)行約10分鐘的攪拌，得到涂液B。接著，對涂液B進(jìn)行充分消泡。并且，使用將聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與涂膠機(jī)具 有的刮膠刀之間的間隙進(jìn)行調(diào)制的涂膠機(jī)，在由(a)制作的附著防止層上延展涂布涂液B， 以便使涂布后的涂液B干燥后得到的凝膠形成層的量為30g/m2。其后，通過對涂布后的涂 液B在80°C下進(jìn)行10分鐘干燥，得到凝膠形成層。(c)崩解控制層制作工序首先，調(diào)制含有崩解控制層的構(gòu)成成分的涂液C。在233重量份乙醇中添加80重量份作為胃溶性材料的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙 烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨乙酯共聚物(> 一 A · 7 7 — 社制造，分子量15萬)得 到混合液D。并且，在攪拌混合液D的同時(shí)，使甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙 烯酸二甲氨乙酯共聚物溶解。其次，將20重量份檸檬酸三乙酯添加至混合液D，進(jìn)行10分 鐘的攪拌，得到涂液C。接著，對涂液C進(jìn)行充分消泡。并且，使用將聚對苯二甲酸乙二酯薄膜與涂膠機(jī)具 有的刮膠刀之間的間隙進(jìn)行調(diào)制的涂膠機(jī)，在由(b)制作的凝膠形成層上延展涂布涂液C， 以便使涂布后的涂液C干燥后得到的崩解控制層的量為50g/m2。其后，通過對涂布后的涂 液C在90°C下進(jìn)行5分鐘干燥，得到崩解控制層。(d)中間體制作工序首先，調(diào)制含有藥物含有層的構(gòu)成成分的涂液D。在53. 7重量份純水中添加2. 5重量份作為胃潰瘍藥的法莫替丁和0. 6重量份氧 化鈦(夕4《一々CR-50、石原產(chǎn)業(yè)制造)，使用勻化器使其充分分散，得到分散液。其后， 在攪拌分散液的同時(shí)，慢慢加入13. 8重量份聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90、ISP日本制造)， 得到混合液E。添加聚乙烯基吡咯烷酮后，對該混合液E攪拌約30分鐘。其次，將4.0重量 份甘油(日本藥局、濃甘油、旭電化工業(yè)制造)加入混合液E中，進(jìn)行約5分鐘的攪拌，得到 涂液D。接著，對涂液D進(jìn)行充分消泡。然后，通過網(wǎng)版印刷在由(C)制作的崩解控制層上 涂布涂液D。在崩解控制層上的多個(gè)部分進(jìn)行反復(fù)涂布，以便使涂布后的涂液D干燥后得到 的藥物含有層前體的量為50g/m2，藥物含有層前體為直徑IOmm的圓狀。其后，通過對涂布 后的涂液D在80°C下進(jìn)行5分鐘干燥，得到藥物含有層前體。由此，得到由藥物含有層前體 /崩解控制層/凝膠形成層/附著防止層構(gòu)成的層壓體(中間體)。另外，采用與(a)附著防止層制作工序、(b)凝膠形成層制作工序、(C)崩解控制層 制作工序、(d)中間體制作工序中的方法相同的方法制作另一個(gè)中間體。(e)熱壓接工序在溫度100°C、壓力lkgf/cm2、時(shí)間1秒鐘的條件下，使由(d)制作的兩個(gè)層壓體熱膠合，以便使藥物含有層前體彼此之間接合。接著，從各附著防止層中剝離聚對苯二甲 酸乙二酯薄膜，形成以附著防止層/凝膠形成層/崩解控制層/藥物含有層/崩解控制層 /凝膠形成層/附著防止層的順序?qū)盈B而成的層壓體(口服制劑)。該層壓體包括藥物含 有層，通過沖壓加工成直徑為15mm的圓狀。由此，得到圖1所示的口服制劑。此外，該口服 制劑接合兩層崩解控制層。由此，藥物含有層由兩層崩解控制層覆蓋。(實(shí)施例2-5)在各實(shí)施例2-5中，如表1、表2所示，除變更了凝膠形成層、崩解控制層、附著防止 層的各構(gòu)成材料的種類、含有量以外，其余與所述實(shí)施例1相同，得到口服制劑。(實(shí)施例6)不進(jìn)行(a)附著防止層制作工序，將涂液B的涂布條件(凝膠形成層的制作條件) 除作了如下變更以外，其余與所述實(shí)施例1相同，得到口服制劑。對涂液B進(jìn)行充分消泡。接著，使用可將作為支持基材的聚對苯二甲酸乙二酯 薄膜與涂膠機(jī)具有的刮膠刀之間的間隙進(jìn)行調(diào)制的涂膠機(jī)，在以凹部(凹部開口尺寸 450X450 μ m、深度30 μ m、凹部底部的尺寸184Χ184μπι)間距550 μ m設(shè)置成棋盤格狀 的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜(支持基體)上延展涂布涂液B，以便將涂布后的涂液B干燥 后得到的凝膠形成層的量為20g/m2。其后，通過對涂布后的涂液B在80°C下進(jìn)行5分鐘干 燥，得到凝膠形成層。形成的凝膠形成層具有與所述凹部的形狀相反的、高度約30μπκ寬 度約450 μ m、間隔約550 μ m的凸部。(實(shí)施例7、8)在各實(shí)施例7和8中，如表1所示，除變更了凝膠形成層、崩解控制層的各構(gòu)成材 料的種類、含有量以外，其余與所述實(shí)施例6相同，得到口服制劑。(比較例1)除沒有設(shè)有附著防止層和凝膠形成層以外，其余與實(shí)施例1相同，得到口服制劑。(比較例2)除沒有設(shè)有凝膠形成層和崩解控制層以外，其余與實(shí)施例1相同，得到口服制劑。關(guān)于由各實(shí)施例和各比較例中所得的口服制劑的各層的構(gòu)成材料及其含有量表 示于表1、表2。另外，表中分別地表示“MMM”為甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯_甲 基丙烯酸二甲氨乙酯共聚物、“PVAA”為聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯、“TC”為檸檬酸 三乙酯、“PAA”為聚丙烯酸(卡波普(carbopol)974P, CBC社制造)、“EG05”為聚乙烯醇 (gohsenolEG05,日本合成化學(xué)制造)、“EG40”為聚乙烯醇(gohsenolEG40、日本合成化學(xué)制 造)、“G”為甘油(日本藥局、濃甘油、旭電化工業(yè)制造)、“Man”為甘露醇、“PEG”為聚乙二 醇#4000 (關(guān)東化學(xué)制造、HLB :20、分子量:4000)、“PEP”為聚氧化乙烯(105)聚氧化丙烯 (5)乙二醇(PEP-101、7 口 ^ >卜產(chǎn)業(yè)制造、HLB :20、分子量4000-5500)、“HPC”為羥丙基 纖維素(HPC(L)、日本曹達(dá)制造、質(zhì)量平均分子量60000)。此外，表1中的吸水促進(jìn)劑、以 及表2中的附著防止劑的粘度為吸水促進(jìn)劑、以及附著防止劑的5重量％水溶液在37°C時(shí) 的粘度。該粘度使用E型粘度計(jì)(tokimec制造)進(jìn)行測定。但是，在表1的吸水促進(jìn)劑的 欄中，實(shí)施例1、5、6、比較例1的吸水促進(jìn)劑的粘度為表示甘油的5重量％水溶液的粘度，其 他實(shí)施例的吸水促進(jìn)劑的粘度為表示除甘油以外的吸水促進(jìn)劑的5重量％水溶液的粘度。(表 1)
權(quán)利要求
一種口服制劑，其特征在于包括含有藥物的藥物含有層；崩解控制層，分別設(shè)置在所述藥物含有層的兩表面上；以及凝膠形成層，設(shè)置在所述各崩解控制層上，并且通過吸水而膨潤，從而形成凝膠；所述各崩解控制層由含有通過接觸胃液而溶解的胃溶性材料的材料構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于，所述胃溶性材料為胃溶性高分子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服制劑，其特征在于，所述胃溶性高分子為胃溶性丙烯酸 系共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述藥物含有層由所述 崩解控制層所覆蓋。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述凝膠形成層含有陰 離子性高分子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，在所述口服制劑中，作 為構(gòu)成其表面的表面層，具有附著防止層，所述附著防止層通過溶解于水，從而防止所述口服制劑附著于口腔內(nèi)壁。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，在所述凝膠形成層的表 面上設(shè)置有多個(gè)凸部。
全文摘要
本發(fā)明提供一種口服制劑。該口服制劑其的特征在于包括含有藥物的藥物含有層；崩解控制層，分別設(shè)置在藥物含有層的兩表面上；以及凝膠形成層，設(shè)置在各崩解控制層的藥物含有層上，并且通過吸水而膨潤，從而形成凝膠。各崩解控制層由含有通過接觸胃液而溶解的胃溶性材料的材料構(gòu)成。本發(fā)明的口服制劑容易咽下，能夠在生物體的目的部位，特別是能夠在胃內(nèi)釋放藥物。
文檔編號A61K47/32GK101980702SQ200980110808
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者加太章生, 廣永麻貴, 杉浦裕作, 鈴木榮次, 高橋瑛 申請人:琳得科株式會(huì)社