專利名稱：治療手術(shù)疼痛的麻醉乳液制劑的制作方法
治療手術(shù)疼痛的麻醉乳液制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用按照35U. S.C. § 119(e)，本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列61/053，571 (2008年 5月15日申請(qǐng))的申請(qǐng)日作為優(yōu)先權(quán)；本文結(jié)合其公開(kāi)內(nèi)容作為參考。簡(jiǎn)介可以將疼痛定義為與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)的、使人不愉快的感覺(jué)和情緒 感受。它是受生理和心理因素影響的復(fù)雜過(guò)程。疼痛典型地是主觀感覺(jué)，并且許多衛(wèi)生保 健專業(yè)人員沒(méi)有受到有效地評(píng)價(jià)或治療疼痛的培訓(xùn)。每年超過(guò)兩千萬(wàn)患者經(jīng)歷手術(shù)過(guò)程。術(shù)后的疼痛(可互換地稱為切口后疼痛)，或 手術(shù)或外傷性損傷之后出現(xiàn)的疼痛，是嚴(yán)重的，并且常常是難控制的醫(yī)學(xué)難題。疼痛通常局限在鄰近手術(shù)位點(diǎn)的范圍內(nèi)。術(shù)后疼痛具有兩個(gè)臨床重要方面，即靜 止痛或當(dāng)患者沒(méi)有移動(dòng)時(shí)出現(xiàn)的疼痛，和機(jī)械性疼痛，這種疼痛由于運(yùn)動(dòng)(咳嗽/打噴嚏， 起床，理療，等等)而加重。對(duì)于大手術(shù)來(lái)說(shuō)，術(shù)后疼痛控制的主要問(wèn)題是目前使用的藥物 具有各種顯著的副作用，這種副作用可以使康復(fù)延遲、延長(zhǎng)住院治療時(shí)間和使某些脆弱患 者面臨嚴(yán)重的并發(fā)癥的危險(xiǎn)。治療術(shù)后疼痛所使用的三個(gè)主要類別的藥學(xué)藥物是阿片類鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑和 非甾族抗炎藥(NSAID)。在手術(shù)期間，這些類別藥物中的兩類(阿片類鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs)典 型地全身性給予，而局部麻醉劑(例如通道阻斷劑)是非全身性給予的。手術(shù)之后為了止痛而全身性給藥常常是不適宜的。例如，手術(shù)之后全身性給予阿 片類物質(zhì)可以導(dǎo)致惡心、抑制腸功能、尿儲(chǔ)留、抑制肺機(jī)能、心血管性影響和鎮(zhèn)靜作用。已經(jīng)用于術(shù)后疼痛治療的一種阿片類物質(zhì)止痛藥是芬大尼。芬太尼是化合物 N-(-苯乙基-4哌啶基)丙酰替苯胺的通用名，其是有效的可注射的止痛藥。參見(jiàn)美國(guó)專利 US 3，164，600。芬太尼是阿片類激動(dòng)劑，并且具有阿片類物質(zhì)例如嗎啡和哌替啶的許多藥 效。然而，與這些阿片類物質(zhì)相比，芬太尼顯示出很小的安眠活性，很少引起組胺釋放，并且 呼吸抑制更短暫。芬太尼是可商購(gòu)的，可以靜脈內(nèi)、頰內(nèi)(糖錠_透粘膜)和透皮給藥。迄今為止，已經(jīng)研制了各種可注射的芬太尼制劑。一種這樣的制劑是枸櫞酸芬太 尼組合物(在美國(guó)銷售，商品名SUBLIMAZE )，其包含枸櫞酸芬太尼、USP注射用水和能夠?qū)?PH值提高至6. 5的足夠的氫氧化鈉。不同的枸櫞酸芬太尼組合物已經(jīng)在歐洲銷售(商品名 FENTANEST )，其僅僅由芬太尼和USP注射用水組成，完全沒(méi)有考慮pH值調(diào)節(jié)問(wèn)題。 雖然可注射的芬太尼制劑具有應(yīng)用性，但這種制劑確實(shí)還存在某些缺點(diǎn)。例如，可 注射的芬太尼制劑可以導(dǎo)致不希望有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用，例如，呼吸抑制、鎮(zhèn)靜 作用和眩暈。因此，還需要研制與現(xiàn)行注射制劑效果一樣、但具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)所介導(dǎo)副作用 的低發(fā)生率的注射制劑。概述本發(fā)明提供了治療患者術(shù)后疼痛的方法和組合物。在本方法中，通過(guò)給予患者有 效量的麻醉乳液制劑，例如，芬太尼乳液制劑，治療患者的術(shù)后疼痛。在某些實(shí)施方案中，乳液制劑包括麻醉活性劑、油、水和表面活性劑。本發(fā)明還提供了制備本乳液制劑的方法以及 包含本乳液制劑的藥劑盒。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1說(shuō)明了 Fentanest 對(duì)疼痛相關(guān)的分?jǐn)?shù)的影響(相對(duì)于時(shí)間，在小鼠中)。圖2說(shuō)明了芬太尼乳液A對(duì)疼痛相關(guān)的分?jǐn)?shù)的影響(相對(duì)于時(shí)間，在小鼠中)。圖3顯示了 Fentanest 和芬太尼乳液A對(duì)疼痛的抑制。效果用曲線下面的面積 來(lái)表示(％ Fentanest )。圖4顯示了由Fentanest 和芬太尼乳液A引起的斯特勞布舉尾反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。 靜脈內(nèi)給予0. IOml體積的制劑。給藥之后觀察斯特勞布舉尾反應(yīng)1小時(shí)，并將反應(yīng)的持續(xù) 時(shí)間進(jìn)行合計(jì)。顯示的結(jié)果是說(shuō)明反應(yīng)的動(dòng)物的平均值士SEM。柱中的數(shù)值表示顯現(xiàn)了斯 特勞布舉尾反應(yīng)的動(dòng)物的數(shù)目。每組六個(gè)動(dòng)物給予Fentanest 或芬太尼乳液A。附圖5顯示了由Fentanest 引起的一個(gè)方向運(yùn)動(dòng)(locomotor)行為(例如，環(huán)形 (round)運(yùn)動(dòng)行為的持續(xù)時(shí)間)。靜脈內(nèi)給予0. IOml體積的Fentanest 和賦形劑。顯示 的結(jié)果是六個(gè)動(dòng)物的平均值士SEM。*p < 0. 05(Dunnett' s多重比較)。圖6顯示了由芬太尼乳液A引起的一個(gè)方向運(yùn)動(dòng)行為(例如，環(huán)形運(yùn)動(dòng)行為的持 續(xù)時(shí)間)。靜脈內(nèi)給予0. IOml體積的芬太尼乳液A和賦形劑。顯示的結(jié)果是六個(gè)動(dòng)物的平 均值士 SEM。*p < 0. 05 (Dunnett' s 多重比較)。圖7顯示了由Fentanest 和芬太尼乳液A引起的一個(gè)方向運(yùn)動(dòng)行為(例 如，環(huán)形運(yùn)動(dòng)行為的持續(xù)時(shí)間)的比較。顯示的結(jié)果是六個(gè)動(dòng)物的平均值士SEM。*p < 0. 05(Dunnett' s 多重比較)。詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了治療患者術(shù)后疼痛的方法和組合物。在本方法中，通過(guò)給予患者有 效量的麻醉乳液制劑，例如，芬太尼乳液制劑，治療患者的術(shù)后疼痛。在某些實(shí)施方案中，乳 液制劑包括麻醉活性劑、油、水和表面活性劑。本發(fā)明還提供了制備本乳液制劑的方法以及 包含本乳液制劑的藥劑盒。在更詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解，本發(fā)明不局限于所描述的具體實(shí)施方案， 并且當(dāng)然可以有變化。還應(yīng)該理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述具體實(shí)施方案的目的， 并不是用來(lái)加以限制，這是由于本發(fā)明的范圍僅僅由附加的權(quán)利要求來(lái)限定。在提供數(shù)值范圍的情況下，應(yīng)該理解，除非上下文清楚地另外規(guī)定，否則在該范圍 的上下限之間的每個(gè)居中值(到該下限單位的十分之一)和該宣稱范圍中的任何其它確定 的或居中的值都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些較小范圍的上下限可以被獨(dú)立地包括在較小 的范圍內(nèi)，并且還包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，以在所宣稱的范圍內(nèi)的任何具體排除限制為條 件。如果所宣稱的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)限制，排除所包括限制的任何一個(gè)或兩個(gè)的范圍也 包括在本發(fā)明中。本文用數(shù)值提供某些范圍，在數(shù)值之前使用術(shù)語(yǔ)“大約”。本文使用術(shù)語(yǔ)“大約”來(lái) 對(duì)它后面的精確數(shù)值提供字面支持，以及對(duì)接近或近似于該術(shù)語(yǔ)后面數(shù)值的數(shù)值提供字面 支持。在確定數(shù)值是否接近或近似于具體列舉的數(shù)值時(shí)，接近或近似于未列舉的數(shù)值可以 是上下文中所提供的數(shù)值，只要基本上等同于具體列舉的數(shù)值即可。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)名詞具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。雖然還可以在本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中使用與本文所 描述那些相似或等效的任何方法和物質(zhì)，但現(xiàn)在描述代表性的說(shuō)明性方法和物質(zhì)。將該說(shuō)明書中引用的所有出版物和專利通過(guò)引證結(jié)合到本文，如同每個(gè)單一出版 物或?qū)＠蔷唧w和單獨(dú)地指明被引證結(jié)合那樣，并且通過(guò)引證結(jié)合以披露和描述與所引用 的出版物有關(guān)的方法和/或材料。任何出版物的引用是指為申請(qǐng)日之前公開(kāi)的內(nèi)容，不應(yīng) 該理解為對(duì)于由于先前的發(fā)明而使本發(fā)明不享有居先于這種出版物的權(quán)利的承認(rèn)。進(jìn)一步 的，所提供的出版日期可能不同于實(shí)際出版日期，其可能需要獨(dú)立地確定。應(yīng)該注意到，本文和附加權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一種(a) ”、“一個(gè)(an) ”和 “該(the)”包括多個(gè)對(duì)象，除非上下文另外清楚地規(guī)定范圍。應(yīng)該進(jìn)一步注意的是，權(quán)利要 求可能撰寫成為排除任何任選的要素。因此，這種聲明用來(lái)充當(dāng)在前的基礎(chǔ)，針對(duì)的是使用 與權(quán)利要求要素的敘述有關(guān)的排它性術(shù)語(yǔ)例如“只”、“僅僅”等等，或使用“否定的”限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀本公開(kāi)可以明確的是，本文描述和舉例說(shuō)明的每個(gè)單獨(dú)的實(shí) 施方案具有獨(dú)立的組成部分和特征，其可以容易地與沒(méi)有背離本發(fā)明的范圍或精神的任何 其它一些實(shí)施方案的特征區(qū)分開(kāi)，或容易與這些特征相結(jié)合。任何列舉的方法可以按照所 列舉事件的次序，或按照邏輯上可能的任何其它次序進(jìn)行。在以后幾節(jié)里，首先更詳細(xì)地描述乳液制劑和使用乳液制劑的方法，而后對(duì)制備 制劑的方法和可包含該制劑的藥劑盒進(jìn)行綜述。麻醉乳液制劑本麻醉乳液制劑包含麻醉活性劑。使人感興趣的麻醉活性劑是阿片類物質(zhì)受體 激動(dòng)劑。阿片類物質(zhì)受體激動(dòng)劑包括阿片劑和阿片類物質(zhì)。“阿片劑”和“阿片類物質(zhì)”是 大致同義的術(shù)語(yǔ)，一般表示麻醉化合物的類別，以成癮或持續(xù)成癮性能為特征(與嗎啡相 似)，或能夠轉(zhuǎn)化為具有這種成癮性或持續(xù)成癮性能的藥物。具體地說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“阿片劑”表 示含有基本嗎啡或蒂巴因結(jié)構(gòu)的化合物，并且對(duì)任何或所有的阿片類物質(zhì)受體亞型具有一 些親合性。阿片劑的例子是海洛英、丁丙諾啡和納曲酮?！鞍⑵愇镔|(zhì)”是任何化合物、肽， 或者當(dāng)不含有基本嗎啡或蒂巴因結(jié)構(gòu)的時(shí)候，其對(duì)任何或所有的阿片類物質(zhì)受體亞型具有 一些親合性。阿片劑和阿片類物質(zhì)的非排它性例子包括嗎啡，海洛英，罌粟，可卡因，芬太 尼，芽子堿，蒂巴因，等等。商業(yè)上可得到的阿片劑和阿片類物質(zhì)(和可獲得的示范性的 注冊(cè)商標(biāo)名稱)包括阿芬太尼(“Alfenta”)，丁丙諾啡(“Temgesic”，或“Subutex”)， 卡芬太尼(“Carfenta”)，可待因，雙氫可待因，二丙諾啡，埃托啡(“Immobilon”)， 芬太尼(“Sublimaze”或“Fentanest”)，海洛英，氫可酮(“Vicodin”)，氫化嗎啡酮 ("Dilaudid”)，LAAM( “Orlaam，，)，利富吩(“ Levo-Dromoran，，)，哌替啶(“Demerol”)，美 沙酮(“Dolophine”)，嗎啡，納洛酮(“Narcan”)，納曲酮(“Trexan”)，β -羥基3-甲基 芬太尼，氧可酮(“Percodan”)，氧嗎啡酮(“Numorphan”)，達(dá)爾豐(“Darvon”)，瑞芬太尼 (“Ultiva”)，舒芬太尼(“Sufenta”)，痛立停("Valeron")和反胺苯環(huán)醇(“Ultram，，)。 該定義包括任何渠道的所有阿片劑和阿片類物質(zhì)，包括天然衍生的化合物、合成化合物和 半合成的化合物。該定義還包括所有異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，酯，醚，鹽和這種異構(gòu)體、立體異 構(gòu)體、酯和醚的鹽，在具體化學(xué)名稱之內(nèi)，不論何時(shí)，這種異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酯和醚的存 在都是可能的。本文所描述的麻醉制劑是乳液制劑，該制劑是液體藥劑，其是一種液體的小液滴在第二種液體中的懸浮液，其中第一種液體不會(huì)與第二種液體混合。在某些實(shí)施方案中，本 乳液制劑包括麻醉活性劑、油、水和表面活性劑。麻醉活性劑可以包括如上所述的阿片類物 質(zhì)，其中在某些情況下，阿片類物質(zhì)包括芬太尼，即N-(l-苯乙基-4哌啶基)丙酰替苯胺。本乳液制劑的一個(gè)方面是包含有效量的麻醉活性劑的乳液制劑。有效量是指足夠 提供所需要效果的劑量。例如，如果活性劑是麻醉藥，則有效量是提供所需要的麻醉效果的 劑量。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，有效量可以根據(jù)所使用的具體活性劑、所治療的 具體傷口等等而變化。在本乳液制劑中，麻醉活性劑的數(shù)量可以變化，在某些實(shí)施方案中， 數(shù)量在0. 01至100mg/ml的范圍，例如，0. 1至50mg/ml，并且包括0. 1至10mg/ml。在某些 實(shí)施方案中，乳液制劑包含有效量的芬太尼。芬太尼可以以游離堿或其生理學(xué)可接受的鹽 或其水合物形式存在于乳液制劑中。在某些實(shí)施方案中，組合物中存在的芬太尼的濃度是 0. 05mg/ml或更高，包括0. lmg/ml或更高，在某些實(shí)施方案中，濃度在0. 1至10mg/ml的范 圍，例如0. 1至2mg/ml，包括0. 1至lmg/ml。在某些實(shí)施方案中，乳液制劑是水和油的乳液制劑。因?yàn)橹苿┦侨橐褐苿?，所以?們是兩種不混溶(例如，不能混合)液體的混合物，其中一種液體(例如油或水)(分散相) 分散在另一種液體(例如，另一種油或水)(連續(xù)相)中。存在于乳液制劑中的水可以是任 何合適的水，包括去離子水、USP注射用水(WFI)，等等。在本乳液制劑的某些實(shí)施方案中，還存在油。使人感興趣的油是生理學(xué)可接受的 油，并且包括但不局限于單純脂質(zhì)，衍生脂類，衍生自天然植物油和油脂、動(dòng)物油脂和礦物 油的復(fù)脂，或其混合物。在某些實(shí)施方案中，油包括但不局限于大豆油，橄欖油，芝麻油， 蓖麻油，玉米油，花生油，紅花油，葡萄子油，桉葉油，中鏈脂肪酸酯，低鏈脂肪酸酯，等等。使 人感興趣的動(dòng)物油和油脂包括但不局限于魚肝油，海豹油，沙丁魚油，二十二碳六烯酸和 二十碳五烯酸。使人感興趣的礦物油包括但不局限于液體石蠟(例如，衍生自正烷烴的 油)，萘油(例如，基于環(huán)烷的油)和芳香族油(例如，基于芳香烴的油)?？梢允褂眠@類油 的一種類別或一種以上的類別組合。例如，本乳液制劑的一些實(shí)施方案包含大豆油、橄欖 油、芝麻油或其組合。另一個(gè)實(shí)施方案包含大豆油、橄欖油或其組合。在某些實(shí)施方案中， 使用高度精制的油和脂肪。在有些情況下，乳液制劑中油的數(shù)量在0. 05至200mg/ml的范 圍，例如，1至200mg/ml，并且包括10至100mg/ml。在本乳液制劑的某些實(shí)施方案中，還存在表面活性劑。表面活性劑可以包括藥學(xué) 制劑所使用的任何類型的表面活性劑，包括但不局限于磷脂，精煉的磷脂，非離子型表面 活性劑，或其混合物。精煉的磷脂可以包括磷脂酰肌醇(phosphatidylinocytol)，磷脂酰乙 醇胺，磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂，其中卵磷脂作為主要組份。例如，精煉磷脂包括蛋黃卵磷脂 和大豆磷脂。使人感興趣的非離子表面活性劑包括但不局限于聚乙二醇，聚氧化烯共聚物 和山梨糖醇酐脂肪酸酯?？梢允褂眠@些表面活性劑中的一種或一種以上的這些表面活性劑 的組合。在某些實(shí)施方案中，乳液制劑包含表面活性劑，例如，使用精煉的磷脂。在某些情 況下，乳液制劑包含衍生自蛋黃或大豆的精煉或氫化磷脂(卵磷脂作為主要組份)。在本乳 液制劑中，對(duì)油和表面活性劑的組合比例沒(méi)有特別限制，只要可以獲得脂質(zhì)乳液制劑即可。 因此，表面活性劑的數(shù)量可以變化，在某些實(shí)施方案中，范圍從0. 1至50mg/ml，例如0. 1至 25mg/ml，包括 1 至 20mg/ml。在本乳液制劑的某些實(shí)施方案中，還包含一或多種乳化增強(qiáng)劑。藥學(xué)制劑可以使用的任何類型的脂肪酸可以用作乳化增強(qiáng)劑。使人感興趣的是包含6至22個(gè)碳的脂肪酸。 可以使用天然或合成的和飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，包括但不局限于硬脂酸，油酸，亞 油酸，棕櫚酸，亞麻酸，肉豆蔻酸，等等。在某些實(shí)施方案中，乳液制劑包含精煉脂肪酸，例 如，油酸。包含在乳液制劑中的乳化增強(qiáng)劑的數(shù)量可以在0. 1至10mg/ml的范圍，例如1至 5mg/mlο另外，乳液制劑可以具有生理學(xué)可接受的pH值。在某些實(shí)施方案中，乳液制劑的 PH值在3至8的范圍，例如5至7. 5，包括6至7。在有些情況下，乳液制劑包含pH值調(diào)節(jié) 劑。使人感興趣的PH值調(diào)節(jié)劑包括但不局限于氫氧化鈉，鹽酸，磷酸緩沖溶液，枸櫞酸緩 沖溶液，等等。例如，可以通過(guò)加入合適數(shù)量的PH值調(diào)節(jié)劑，將乳液制劑的pH值調(diào)節(jié)至所 需要的范圍?？梢源嬖谟谥苿┲械钠渌砑觿┌ǚ€(wěn)定劑，例如但不局限于丙三醇，丙二醇， 聚乙二醇(例如，具有400或更小的平均分子量)，D-葡萄糖和麥芽糖。這種試劑可以包含 在本乳液制劑中，數(shù)量從0. 1至50mg/ml，例如1至25mg/ml。與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑(0. lmg/2ml，得自于 Sankyo Corporation, Tokyo, Japan)相比較，含有芬太尼的乳液制劑可以顯示出提高的效果。使人感興趣的是 乳液制劑，例如芬太尼乳液A，其比Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑顯示出更大的效果， 正如在下面的實(shí)驗(yàn)部分中所說(shuō)明的那樣。通過(guò)在給藥之后的各個(gè)時(shí)點(diǎn)將Fentanest 枸 櫞酸芬太尼注射制劑和本文所描述的乳液制劑(例如，芬太尼乳液A)對(duì)疼痛強(qiáng)度的抑制 (例如，疼痛相關(guān)的分?jǐn)?shù))進(jìn)行比較，可以測(cè)定效果。在某些實(shí)施方案中，與Fentanest 枸 櫞酸芬太尼注射制劑相比較，本文所描述的乳液制劑至少顯示出可比較的效果。例如，與 Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比，本乳液制劑可以顯示出效力提高5%或更大，例 如10 %或更大，包括15 %或更大。在某些實(shí)施方案中，給藥之后15分鐘，F(xiàn)entanest 枸櫞酸 芬太尼注射制劑和芬太尼乳液A分別抑制疼痛強(qiáng)度(例如疼痛相關(guān)的分?jǐn)?shù))61%和78%， 給藥之后30分鐘，分別抑制35%和49%，如圖1和2中所舉例說(shuō)明。另外，在某些情況下， 與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑的曲線下的面積相比，芬太尼乳液A可以使疼痛強(qiáng)度 (例如，疼痛相關(guān)的分?jǐn)?shù))降低(表示為曲線下的面積)50%或更大，例如75%或更大，包 括100%或更大。在某些情況下，本乳液制劑降低的疼痛強(qiáng)度(表示為曲線下的面積)是 Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑所降低疼痛強(qiáng)度的兩倍，如圖3所舉例說(shuō)明。在某些實(shí)施方案中，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，本文所描述 的乳液制劑顯示出可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用。通過(guò)將本文所描述乳液制劑和 Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑之間的斯特勞布舉尾反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行比較，可以觀 察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)所介導(dǎo)的副作用的降低。小鼠的斯特勞布舉尾反應(yīng)是小鼠尾部的S形 狀向背彎曲，其可以用作對(duì)阿片類物質(zhì)的敏感性和特異性生物測(cè)試。斯特勞布舉尾反應(yīng)是 在阿片類物質(zhì)以腰骶脊髓的水平對(duì)骶尾背側(cè)肌肉的作用下所介導(dǎo)的。在某些情況中，與 Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，本文所描述的乳液制劑顯示出可以降低斯特勞 布舉尾反應(yīng)的發(fā)生率。例如，在給予30 μ g/ml劑量的芬太尼乳液A之后，如下面表5所說(shuō) 明，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，小鼠中的斯特勞布舉尾反應(yīng)的發(fā)生率是 50%或更小，例如33%或更小(使用下面實(shí)驗(yàn)部分中所報(bào)道的試驗(yàn)方案進(jìn)行測(cè)定)。在某 些情況下，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比，對(duì)于芬太尼乳液來(lái)說(shuō)，斯特勞布舉尾反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間是80%或更小，例如75%或更小，包括36%或更小(如圖4所說(shuō)明)。本文所公開(kāi)的乳液制劑的方面還包括顯示出可以降低腦介導(dǎo)的副作用(例如， 一個(gè)方向運(yùn)動(dòng)行為增加，例如，環(huán)繞行為)的乳液制劑(與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射 制劑相比較)。例如，在給予30 μ g/ml劑量的Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑或芬太 尼乳液A之后，環(huán)繞行為的持續(xù)時(shí)間分別是40和27分鐘(如圖5和6所說(shuō)明，是使用下面 實(shí)驗(yàn)部分中報(bào)道的試驗(yàn)方案來(lái)測(cè)定的)。在某些實(shí)施方案中，在給予本乳液制劑之后，環(huán)繞 行為的持續(xù)時(shí)間是40分鐘或更少，例如35分鐘或更少，包括30分鐘或更少。本乳液制劑的其它方面包括可穩(wěn)定儲(chǔ)存的乳液制劑。穩(wěn)定儲(chǔ)存是指組合物可以保 存更長(zhǎng)時(shí)間，不會(huì)出現(xiàn)顯著的相分離和/或活性劑的活性顯著降低的現(xiàn)象。在某些實(shí)施方 案中，當(dāng)保持在25°C時(shí)，本組合物可穩(wěn)定儲(chǔ)存6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，例如1年或更長(zhǎng)時(shí)間，包括 3年或更長(zhǎng)時(shí)間，等等。短語(yǔ)“活性劑的活性沒(méi)有顯著降低”是指與存儲(chǔ)期開(kāi)始時(shí)的活性劑 的活性相比，在存儲(chǔ)期的最后，活性劑的活性降低10%或更少，例如5%或更少，包括3%或 更少。用麻醉乳液制劑治療術(shù)后疼痛的方法正如上面所概括的那樣，本發(fā)明提供了治療患者術(shù)后疼痛的方法。“術(shù)后疼痛”(可 互換地稱為“切口后”或“外傷后疼痛”)是指對(duì)個(gè)體的組織造成外部損傷(例如，切割、刺、 切口、撕裂或傷害)所引起或產(chǎn)生的疼痛(包括由所有的手術(shù)過(guò)程引起的疼痛，不論是否是 攻擊性的或非攻擊性的)。本文使用的“術(shù)后疼痛”不包括沒(méi)有外部實(shí)際損傷所出現(xiàn)的疼 痛。在一些實(shí)施方案中，術(shù)后疼痛是內(nèi)部或外部疼痛，并且傷口、切割、損傷、撕裂或切口可 以意外地(就象外傷性傷口一樣)或有意地(如同手術(shù)切口一樣)出現(xiàn)。本文使用的“疼 痛”包括傷害感受和痛覺(jué)，并且可以使用疼痛分?jǐn)?shù)及其它方法(例如，本領(lǐng)域眾所周知的方 案)來(lái)客觀和主觀地評(píng)價(jià)疼痛。本文使用的術(shù)后疼痛包括觸摸痛(即，由于通常不會(huì)引起疼 痛的刺激所造成的疼痛)和痛覺(jué)過(guò)敏(即，對(duì)普通疼痛的刺激的反應(yīng)提高)，其在性質(zhì)上也 可以是熱或機(jī)械性疼痛(有觸覺(jué)的疼痛)。在一些實(shí)施方案中，疼痛的特點(diǎn)在于熱靈敏性、 機(jī)械靈敏性和/或靜止痛(例如，在沒(méi)有外界刺激情況下的持久性疼痛)。在一些實(shí)施方案 中，術(shù)后疼痛包括機(jī)械引起的疼痛或靜止痛。在其它實(shí)施方案中，術(shù)后疼痛包括靜止痛。疼 痛可以是原發(fā)性疼痛(例如，直接由引起疼痛的活動(dòng)所導(dǎo)致)或繼發(fā)性疼痛(例如，與導(dǎo)致 疼痛的活動(dòng)有關(guān)、但不是其直接導(dǎo)致的疼痛)。相應(yīng)地，在一方面，本發(fā)明提供了治療患者術(shù)后疼痛的方法，該方法包括給予有 效量的麻醉活性劑的乳液制劑。在一些實(shí)施方案中，術(shù)后疼痛包括下列中的一或多種觸摸 痛，痛覺(jué)過(guò)敏，熱引起的疼痛，機(jī)械引起的疼痛或靜止痛。例如，術(shù)后疼痛可以包括機(jī)械引起 的疼痛和/或靜止痛。在某些情況下，術(shù)后疼痛包括靜止痛?！爸委煛被颉搬t(yī)治”是指至少 抑制或改善與折磨患者的病癥有關(guān)的癥狀，其中廣義上使用抑制和改善，指的是與所治療 病癥(例如疼痛)有關(guān)的參數(shù)(例如癥狀)的幅度得到降低。因此，治療還包括癥狀完全 得到抑制的狀況，例如，防止發(fā)生或中止，例如，結(jié)束，以使患者不再經(jīng)受到癥狀。因此，治療 包括預(yù)防和控制癥狀。在某些實(shí)施方案中，抑制、改善和/或預(yù)防觸摸痛，在一些實(shí)施方案 中，抑制、改善和/或預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏。在有些情況下，疼痛是慢性疼痛。在其它情況下，疼痛 是在外部損傷、傷口或切口的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)處，或大約在這些位點(diǎn)，和/或在這些位點(diǎn)附 近。
本方法的其它方面包括，通過(guò)給予本乳液制劑，改善和/或預(yù)防術(shù)后疼痛的發(fā)展 或進(jìn)展的方法。在某些實(shí)施方案中，本乳液制劑可以在可能導(dǎo)致外部損傷、傷害或切口的活 動(dòng)(例如手術(shù))之前給予。例如，本乳液制劑可以在可能導(dǎo)致外部損傷、傷害或切口的活動(dòng) 之前(例如在手術(shù)之前)30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、5小時(shí)、10小時(shí)、15小時(shí)、24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí) 間(例如1天、幾天或甚至1周、2周、3周或更長(zhǎng)時(shí)間)給予。在其它實(shí)施方案中，本乳液 制劑可以在導(dǎo)致外部損傷、傷害或切口的手術(shù)或活動(dòng)期間和/或之后給予。在有些情況下， 本乳液制劑在導(dǎo)致外部損傷、傷害或切口的手術(shù)或活動(dòng)之后1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、 6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間給予。在實(shí)踐本方法的過(guò)程中，可以胃腸外給予患者本文公開(kāi)的乳液制劑?！澳c胃外給 藥”是指通過(guò)不同于消化道的途徑、利用給患者(例如，遭受后疼痛的患者)遞送一定量的 乳液制劑的方案來(lái)給藥。腸胃外給藥的例子包括但不局限于肌內(nèi)注射，靜脈注射，透皮吸 收，吸入，等等。在某些實(shí)施方案中，腸胃外給藥使用注射遞送裝置來(lái)進(jìn)行注射。給予患者的 乳液制劑數(shù)量可以根據(jù)許多因素變化，例如，患者特性、先前的阿片劑治療、疼痛的性質(zhì)，等 等。在某些實(shí)施方案中，每次給藥所給予的活性劑的劑量在10至250yg/劑量的范圍，例 如10至150 μ g/劑量，包括25至100 μ g/劑量。對(duì)于本乳液制劑，可以使用已經(jīng)形成的、 并且被本領(lǐng)域技術(shù)人員遵循的乳液制劑的劑量準(zhǔn)則。本方法的進(jìn)一步方面包括提高痛覺(jué)閾的方法。本文使用的“提高痛覺(jué)閾”是指使 與手術(shù)、切口、損傷或傷害有關(guān)的疼痛減輕、降低和/或最小化(包括使疼痛的主觀感覺(jué)降 低、削弱和/或最小化)。在又一個(gè)方面，本方法提可以提高手術(shù)康復(fù)，以及提高傷口、外傷 性損傷和/或切口的康復(fù)。應(yīng)該理解，雖然本文一般地指明了治療或預(yù)防術(shù)后疼痛，但本乳液制劑可以在外 部損傷(例如碰撞)、創(chuàng)傷或傷害的危險(xiǎn)提高的活動(dòng)之前給予。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解 的那樣，外部損傷、創(chuàng)傷或傷害的危險(xiǎn)提高的活動(dòng)包括危險(xiǎn)職業(yè)、格斗和/或運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。在某些實(shí)施方案中，本方法包括診斷步驟?？梢允褂萌魏畏奖愕姆桨竵?lái)診斷個(gè)體 確實(shí)需要本方法。另外，在實(shí)踐本方法之前，個(gè)體可以是知道需要本方法的，例如，他們患有 靶向疾病癥狀，或已經(jīng)確定處于靶向疾病癥狀的危險(xiǎn)之中。疼痛的診斷或評(píng)價(jià)在本領(lǐng)域是已完善設(shè)定的。評(píng)價(jià)可以基于客觀測(cè)度來(lái)進(jìn)行， 例如，行為的觀察，例如對(duì)刺激的反應(yīng)，面部表情，等等。評(píng)價(jià)還可以基于主觀測(cè)定，例如， 使用各種疼痛等級(jí)的患者的疼痛特征認(rèn)定。參見(jiàn)，例如，Katz等人，Surg. Clin. North Am. (1999)79(2) 231-52 ；Caraceni 等人, J. Pain Symptom Manage (2002) 23 (3) :239_55。疼痛減輕的特點(diǎn)還在于減輕的時(shí)程。相應(yīng)地，在一些實(shí)施方案中，在1、2或幾個(gè)小 時(shí)之后主觀或客觀地觀察到疼痛減輕(在一些實(shí)施方案中，在大約12-18小時(shí)達(dá)到峰值)。 在其它實(shí)施方案中，在手術(shù)(或與傷害或損傷有關(guān)的活動(dòng))之后24、36、48、60、72或更多小 時(shí)，主觀或客觀地觀察到疼痛減輕。制備方法本乳液制劑可以使用任何方便的乳化方案來(lái)制備。在某些實(shí)施方案中，制備方法 包括將活性劑、水和油混合，并使混合物乳化。例如，可以將注射溶劑(例如，WFI)加入到 合適油的均勻混合物中。開(kāi)始時(shí)，可以使混合物大致乳化。例如，為了大致乳化，可以使用 均質(zhì)混勻機(jī)(Mizuho Industrial Co.，Ltd.)或高撓性分散器(SMT)。將混合物大致乳化之后，可以使混合物精細(xì)地乳化，例如，使用高壓乳化機(jī)械進(jìn)行乳化。為了精細(xì)乳化，可以使用 高壓均化器，例如Gaulin均化器(APV-SMT)和微流控器(Microfluidics，Newton，MA)。另 外，為了精細(xì)乳化，可以不止一次地利用乳化機(jī)械處理乳液制劑，例如2至50次，例如5至 20次，壓力在500至850kg/cm2的范圍。制備方法可以在室溫下或在比室溫低的溫度下進(jìn) 行。在某些實(shí)施方案中，制備方法包括用氮?dú)鉀_洗乳化機(jī)械。實(shí)用性本乳液制劑和方法可以在各種應(yīng)用中使用，包括預(yù)防或治療術(shù)后疼痛。相應(yīng)地，本 乳液制劑和方法可有效用于治療患者的術(shù)后疼痛、延遲其發(fā)展和/或?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防，患者 包括所有的哺乳動(dòng)物(人類和非人類)，包括食肉動(dòng)物(例如，狗和貓)，嚙齒目(例如，小 鼠、豚鼠和大鼠)，兔形目(例如兔子)和靈長(zhǎng)類(例如，人、黑猩猩和猴子)。在某些實(shí)施 方案中，受治療者(例如患者)是人。此外，本乳液制劑和方法可用于具有組織切口傷口的 個(gè)體，不論切割、刺或撕裂，不論內(nèi)部或外部。這種切口傷口可以意外地出現(xiàn)(如同外傷性 傷口一樣)，或有意地出現(xiàn)(如同手術(shù)傷口一樣)。藥劑盒本發(fā)明還提供了藥劑盒，其可以在實(shí)踐本方法中獲得應(yīng)用，如上所述。例如，實(shí)踐 本方法的藥劑盒可以包括一些乳液制劑(以單位劑量形式存在，例如，安瓿，或以多劑量形 式存在)。因此，在某些實(shí)施方案中，藥劑盒可以包括一個(gè)或多個(gè)單位劑量(例如，安瓿)的 乳液制劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“單位劑量”是指適合作為人和動(dòng)物患者的單元?jiǎng)┝康奈锢黼x 散單位，每個(gè)單位包含預(yù)定數(shù)量的本乳液制劑(以足夠產(chǎn)生預(yù)期效果的數(shù)量計(jì)算)。本乳液 制劑的單位劑量的數(shù)量取決于各種因素，例如，所使用的具體活性劑、要獲得的效果和制劑 中與活性劑有關(guān)的藥效。在其它實(shí)施方案中，藥劑盒可以包括單一多劑量數(shù)量的乳液制劑。除了上述組份之外，本藥劑盒可以進(jìn)一步包括實(shí)踐本方法的說(shuō)明書。這些說(shuō)明書 可以以各種形式存在于本藥劑盒中，其中的一種或多種可以存在于藥劑盒中。這些說(shuō)明書 可以存在的一種形式是印刷在合適介質(zhì)或基質(zhì)上的信息，例如，印刷上信息的一張或多張 紙(在藥劑盒的包裝中，以包裝插頁(yè)形式，等等)。說(shuō)明書可以存在于電腦可讀取的介質(zhì)上， 例如，軟盤、⑶、DVD，等等，在上面記錄信息。說(shuō)明書可以存在在網(wǎng)址上，其可以通過(guò)國(guó)際互 連網(wǎng)使用，從而可以在遠(yuǎn)距離位置獲取信息。其它方便的手段是可能的，并且可以包括在藥 劑盒中。提出下列實(shí)施例，以便給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何進(jìn)行和使用本發(fā)明的完全 公開(kāi)和描述，并且這些實(shí)施例不是用來(lái)限制本發(fā)明人所認(rèn)為的其發(fā)明的范圍，也不是它們 用來(lái)表示下面的實(shí)驗(yàn)是進(jìn)行的所有或唯一實(shí)驗(yàn)。雖然已經(jīng)努力保證所使用數(shù)字(例如數(shù) 量，溫度，等等)的精確性，但還應(yīng)該考慮到一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指明，否則份數(shù) 是重量份數(shù)，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，壓力是常壓或接近常壓。麵I.芬太尼乳液制劑和制備A.制劑(乳液制劑，250ml)表1 油相的組分
權(quán)利要求
治療患者術(shù)后疼痛的方法，所述方法包括給予所述患者可有效治療所述患者術(shù)后疼痛的數(shù)量的麻醉乳液制劑。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述麻醉乳液制劑包括阿片類物質(zhì)。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中所述阿片類物質(zhì)是芬太尼。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中所述麻醉乳液包含 芬太尼；油； 水；和表面活性劑。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述芬太尼以0.1至10mg/ml范圍的數(shù)量存在。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述油以0.05至200mg/ml范圍的數(shù)量存在。
7.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述表面活性劑選自蛋黃磷脂或大豆磷脂。
8.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述乳液制劑進(jìn)一步包含乳化增強(qiáng)劑。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述乳化增強(qiáng)劑是油酸。
10.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述乳液制劑進(jìn)一步包含丙三醇或丙二醇。
11.按照權(quán)利要求4的方法，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，其中所述 乳液制劑顯示出類似的效果。
12.按照權(quán)利要求4的方法，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，其中所述 乳液制劑顯示出降低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用。
13.一種乳液制劑，其包含 芬太尼；油； 水；和表面活性劑。
14.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，其中所述芬太尼以0.1至10mg/ml范圍的數(shù)量存在。
15.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，其中所述油以0.05至200mg/ml范圍的數(shù)量存在。
16.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，其中所述表面活性劑選自蛋黃磷脂或大豆磷脂。
17.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，其中所述乳液制劑進(jìn)一步包含乳化增強(qiáng)劑。
18.按照權(quán)利要求17的乳液制劑，其中所述乳化增強(qiáng)劑是油酸。
19.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，其中所述乳液制劑進(jìn)一步包含丙三醇。
20.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，其中 所述乳液制劑顯示出類似的效果。
21.按照權(quán)利要求13的乳液制劑，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，其中 所述乳液制劑顯示出降低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用。
22.包含乳液制劑的藥劑盒，其中乳液制劑包含 芬太尼；油； 水；和表面活性劑。
23.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，其中所述芬大尼以0.1至10mg/ml范圍的數(shù)量存在。
24.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，其中所述油以0.05至200mg/ml范圍的數(shù)量存在。
25.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，其中所述表面活性劑選自蛋黃磷脂或大豆磷脂。
26.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，其中所述乳液制劑進(jìn)一步包含乳化增強(qiáng)劑。
27.按照權(quán)利要求26的藥劑盒，其中所述乳化增強(qiáng)劑是油酸。
28.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，其中所述乳液制劑進(jìn)一步包含丙三醇。
29.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，其中所 述乳液制劑顯示出類似的效果。
30.按照權(quán)利要求22的藥劑盒，與Fentanest 枸櫞酸芬太尼注射制劑相比較，其中所 述乳液制劑顯示出降低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的副作用。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療患者術(shù)后疼痛的方法和組合物。在本方法中，通過(guò)給予患者有效量的麻醉乳液制劑，例如，芬太尼乳液制劑，治療患者的術(shù)后疼痛。在某些實(shí)施方案中，乳液制劑包括麻醉活性劑、油、水和表面活性劑。本發(fā)明還提供了制備本乳液制劑的方法以及包含本乳液制劑的藥劑盒。
文檔編號(hào)A61F13/00GK101938963SQ200980102188
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月15日
發(fā)明者日比徹, 鍋田喜一郎 申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥美國(guó)公司