專利名稱：含血管抑制劑及其增效劑的緩釋注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含血管抑制劑和/或其增效劑的緩釋注射劑及其制備方法，屬于 藥物技術領域。
背景技術：
作為一種常用的化療藥物，血管抑制劑已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，而且 作用效果較為明顯。然而，其出人意料的神經毒性極大地限制了該藥的應用。腫瘤間質中的 血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必 不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提 等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503))。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間 質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化 療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉬加系統(tǒng)卡莫司汀治療大 鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol. 1998 0ct;69(2) :76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種 程度上解決藥物濃度的問題(中國專利)，然而藥物植入等手術操作較復雜，創(chuàng)傷性大，除 易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此 之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。另外，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在化療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細 胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可 促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及 體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的 制劑和方法便成為一個重要研究課題。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種含血管抑制劑和其增效劑的緩釋注射劑。血管抑制劑作為一種新的抗癌藥物，國外主要用于治療腸癌、肝癌等實體腫瘤。然 而在應用過程中明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，有的藥物與血管抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強，以下將能使 血管抑制劑抗癌作用相互增加的藥物稱之為血管抑制劑增效劑；除此之外，將血管抑制劑 或血管抑制劑與其增效劑的組合物制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入 劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低 藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。以上意外發(fā)現(xiàn)構成本發(fā)明的主要內容。本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射 劑由以下成分組成緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成
生物有效成分緩釋輔料助懸劑
0. 5-60% 41-99. 9% 0. 0-30%溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖 液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、 丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。 當緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時，溶媒⑶為特殊溶媒。本發(fā)明所述之緩釋微粒由藥用有效成分與緩釋輔料和/或助懸劑組成，其中，有 效成分可為血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑，而血管抑制劑增效劑選自拓撲酶抑制劑 和/或四嗪類藥物。有效成分在藥物緩釋微球中的重量百分比為0. 5% -60%，以2% -40%為佳，以 5% -30%為最佳。緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0. 1 0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消 旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚 乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物 (PLGA-C00H)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸) [P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸 (PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)已酮(PD0)、聚三亞甲基碳酸酯 (PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合; 助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面 活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。血管抑制劑選自下列之一或組合吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮 胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)_7_甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine, N- (3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、 厄 洛 替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7_雙(2-甲氧基乙基)_ 一氫氯化物 [4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)_6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohy drochlo ride, Tarceva, 0SI-774, erlotinib, CP-358774, 0SI-774, R-1415], ( ^ ),4-(4-(((lR)-l-苯乙基)氨基)-lH-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol, 4-(4-(((lR)-l-phenylethyl)amino)-lH-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-6-yl)-, PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉 帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲 基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine， N-[3-chloro_4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2~[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4~methy1benzenesulfonate)monohydrate、 lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N_(4_ 氯苯 基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N- (4-chlorophenyl) ~4~ (pyridin-4-ylm ethyl)phtalazin-l-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E) _N_ [4- [ (3-氯_4_氟代苯基)胺]-3-氰_7_乙氧喹 啉-6-基]-4-( 二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)ami no]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]~4~(dimethy 1amino)but_2_enamide、EKB~569> pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole, CAT)、反應停(thalidomide,沙禾丨J 度胺)、雷諾胺(linomide, inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、內皮抑 素(endostatin)、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、血管內皮抑素(endostar，恩 度)、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛(wèi)，Glivec)、4_[ (4-甲基-1-哌 嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)_2_嘧啶]氨基]苯基]_苯胺甲磺酸鹽 (4-((Methyl-l-piperazinyl)methyl)_N_[4-methyl_3-[[4_(3-pyridinyl)-2-pyrimid inyl]amino]-phenyl]benzamide me thane sulfonate, ST I 571, CGP-57148B, STI-571A, CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1,2- 二 氫吲哚 _(3Z)_ 亞甲基]_2，4_ 二甲基-1H-吡 咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-l，2-dihydroindol-(3Z)-yli denemethyl]-2,4-dimethyl-lH-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl) amide, Sutent, SU11248, SU011248)、3，3-二氯-5_(4_ 甲基磺?；拎?_2_ 吲哚滿酮 (3，3-Dichloro_5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone, DCM)、3-[l_(3H_ 咪 唑-4-yl)-甲_(Z)_亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[l-(3H_imidazo l-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-l, 3-dihydro-indol-2_one, SU9516, SU 95 18)、 1H-吡咯-3-丙酸，2-[(l，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]_4_甲基(SU6663, SU-5402,lH-Pyrro1e-3-propanoic acid,2_[ (1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-4-methyl)、2H_ 吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2_one)、司馬斯尼(3-((4，5- 二甲 基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3- 二氫-[CAS] (3- ((4，5-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl) methylene)-l,3-dihydro-[CAS], SU5614, semaxanib, SU-011271, SU-011606, SU-11612))、吡咯內酯吲哚滿酮(pyrrolyllactone indolinones, SU6577)、內酰胺吲 哚滿酮(pyrrolyllactamindolinones，SU6597)、3_(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲 基)-1，3_ 二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-l-ylmethylen e)-l,3-dihydro-indol-2-one, MAZ51)、1，3- 二氫-5，6- 二 甲氧基 _3_[ (4-羥苯基)亞 甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl) methylene]-2H-indol-2-indolinone, RPI_1)、3_[5_ 甲 ^ ~2~ (2~ ft -1,2- 二 氫-吲哚-3-基)-lH-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-l，2-dih ydro-indo1-3-y1idenemethyl)-lH-pyrrol-3-yl]-proprionic acid, SU10944)、 5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]_N-(2_( 二乙胺基)乙 基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene) methyl]_N_[2~(diethylamino)ethyl]~2,4-dimethyl-lH-pyrrole-3-carboxamide, SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧 _1，2_ 二 氫 _3H_ 吲哚-3-亞基)甲基]_2，4_ 二 甲 基-N- (2-吡咯烷基-1-乙基)-lH-吡咯-3-羧酰胺(5- [ (Z) - (5-f luoro-2-oxo-l,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethy l)-lH-pyrrole-3-carboxamide), SUl1654)、5-[(Z) -(5-氯-2-氧-1，2- 二 氫-3H-吲 哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1Η-吡咯-3-羧酰胺 ((5-[(Z) -(5-chIoro-2-oxo-l，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimeth yl-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-lH-pyrrole-3-carboxamide)， SUl1655)、3_[[3_ 苯 基-4 (3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞胼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3
H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono] -ΙΗ-2-indolinones, SUl 165)、3-二 (4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone， TAS-301)、3-[4-甲?；哙?_4yl]_ 亞芐基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(l-formylpiperazin_4y
I)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3_([5_咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮 (3-(5-imidazo)2,1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone, IBMI)、3_1 (2，6- 二 甲基咪 唑[2，l-Bj-__-5-yl]亞甲基-5-甲氧基 _2_ 吲哚滿酮(3-1 (2，6-dimethylimidazo [2， l-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone, DMMI, SU9518]> 味唾[2， Ι-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，l-b]thiazolylmethylene-2-indolinones， ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones, IMI)、(2-氯吲哚) 亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亞芳基 2-吲 哚滿酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氫-5，6-二 甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞 甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(l，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl) methylene]-2H-indol-2-one)，cpd 1)、3_(4_ 二甲胺基-亞芐基)_2_ 吲哚滿酮(3-(4_d imethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone, DMBI)、5_ 氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮 (5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone, cpMI)、3，3- 二甲基吡啶-1-苯基-2- 口引 哚滿酮(3,3-dipyridylmethyl-l-phenyl-2-indolinone, DPMPI)和 E_3_(2-氯-3-亞 甲基吲哚)1，3- 二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3- (2-chloro-3-indolyl methylene) 1，
3-dihydroindol-2-indolinone,CIDI)、達薩替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那 替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奧 斯塔(Telcyta)、帕尼托馬(panitumumab)。以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸 鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述血管抑制劑以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨 基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4_甲 基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2_嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺 酸鹽、5-[5_氟-2-氧-1,2- 二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2,4- 二甲基-IH-吡咯-3-羧酸 (2- 二乙氨乙基)酰胺、3，3- 二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮、3-[1-(3Η-咪 唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、IH-吡咯-3-丙 酸，2-[ (1，2- 二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司 馬斯尼、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4_ 二甲胺基萘亞甲基-1-亞甲基)-1， 3- 二氫吲哚-2-吲哚滿酮、1，3- 二氫-5,6- 二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲 哚-2-吲哚滿酮、3-[5_甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-IH-吡咯-3-甲基]丙 酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-( 二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[ (Z) - (5-氟-2-氧-1，2- 二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]_2， 4- 二甲基-N- (2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5- [ (Z) - (5-氯-2-氧-1，2- 二 氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4- 二甲基-N-(2-吡咯烷基乙基)_1H_吡咯-3-羧 酰胺、3_[[3_苯基-4(3H)_喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞胼基]-1H-2-吲哚滿酮、 3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4_甲酰基哌嗪-4yl]_亞芐基]-2-吲哚 滿酮、3- ([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1 (2，6- 二甲基咪唑[2，1_Bj-噻 唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，l-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞 甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3_ 二 氫-5，6- 二甲氧基-3- [ (4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3- (4- 二甲胺基亞芐 基)-2_吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3- 二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚 滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3- 二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡 那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為優(yōu)選。上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立 替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替 尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為 最優(yōu)選上述血管抑制劑在緩釋劑中所占的重量百分比因具體情況而定，可為 0. 1% -50%，以 -40%為佳，5% -30%為最佳。拓撲酶抑制劑選自下列之一或組合喜樹鹼(camptothecin，CPT)、喜樹鹼的衍生 物、勒托替康(Lurtotecan)、拓撲替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-campto thecin, topotecan)、依力替康(irinotecan, IRT)、9_ 硝基喜樹臉(9-nitrocamptothecin， 9NC)、7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin, SN-38)、 7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1_哌啶子基]羰基喜樹鹼(7-ethyl-10-[4-(l-py peridino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin, CPT-11)>10-輕 基-喜 樹 臉 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT)、同(Homocamptothecins) > M ￥ — flW 鹼(10,11-methylenedioxy, MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹臉(10，ll-MD-20 (RS)-CPT)、 (S)-亞甲二氧基喜樹鹼甘氨酸酯(10，ll-MD-20 (S) -cpT-glycinate ester (Gly) HC1)、 9_ 氨基 _(S)_ 亞甲二 氧基喜樹鹼甘氨酸酯(9-amino-10, ll-MD-20 (S)-CPT-Gly)、 N_[2_( 二 甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamin0) ethyl] acridine-4-carboxamide, DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素 (podophyllotoxin)、依托泊試(Etoposide, epipodophyllotoxins,鬼白乙又試、足葉乙 甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮 (Genistein)、14-羥柔紅霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4，- (acridinylamino) methansulfon-m-anisidide (amsacrine, m-AMSA)) >4-去甲氧道諾紅菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、7_0_ 甲基諾加 _4，_ 表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-印 iadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、 流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、戊柔比星(N-三 氟毒素-14-戊酸鹽，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate, AD 32, valrubicin)、 2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2_quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid, XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N_ (2-氯乙烷)_N_ 亞硝基脲基柔紅 霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[l，5_a]吲哚衍 生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5 ；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)_1，2_雙(3， 5- 二氧代哌嗪基)丙烷((+) -1，2-bis (3，5-dioxopiperazinyl-l-yl) propane, ICRF-187)、 間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2, 3-bis (3, 5-dioxopiperazine-l-yl) butane, ICRF-193)、雙二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；蘇拉明(Suramin)，脫氧鳥苷 (Deoxyguanosine),石膽酸(lithocholic acid, LCA)或疊氮化鈉(sodium azide)。在上述拓撲酶抑制劑中，以喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基 異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾 柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星為優(yōu)選。拓撲酶抑制劑在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從 0. 01% -50%，以-40%為佳，以5% -30%為最佳。均為重量百分比。四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑 并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(lH-imidazo [b]pyrazine)、咪唑并吡 啶(imidazopyridine)、lH-咪唑并[l，2_a]吡啶(lH-imidazo [1，2_a]pyridinum)、甲基 芐胼(procarbazine, PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、替莫唑胺(Temozolomideor 8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5,l_d]-1,2,3,5-tetrazin_4(3H)-one or NSC362856))、 4_ 羧基替莫唑胺[4—carbonyl]temozolomide]、3_N_ 甲基替莫唑胺[3-N_methyl] temozolomide)、吡咯[2，l_d] [1，2，3，5]四嗪 _4 (3H)-替莫唑胺(Pyrrolo [2，l_d] [1，2， 3, 5] tetrazine-4 (3H) -ones)、吡咯[2，l_d] [1,2,3,5]四嗪 10a-o (Pyrrolo [2, l_d] [1,2, 3,5]tetrazinones 10a_o)、5_ (3_N_ 甲基三氮-1-基)咪唑并 _4_ 羧酰胺(MTIC，5_(3_ N-methyltriazen-l-yl) -imidazole-4-carboxamide)、8_ 石宵基 _3_ 甲基—苯并—1，2，3， 5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(8-111廿0-3-1116讓71-卜61^0-1，2，3，5吋6^^2印111-4(311)-0116， NIME) ,3,5- 二甲基-吡啶并-1,2,3,5-四氮雜卓 ~4~ 替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-l, 2,3,5-tetrazepin-4-one, PYRZ)或 3_(2_ 氯乙烷)_N，N 二甲基-4-氧-3，4-二氫咪唑 [5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo_3，4-便 dihydroimidazo[5,l_d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide, CD0DTC)。上述四嗪類化合物中以咪唑并甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺 為優(yōu)選。四嗪類化合物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從 0. 01% -55%，以-40%為佳，以5% -30%為最佳。均為重量百分比?？拱┯行С煞种饕獮檠芤种苿┖?或其增效劑。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物 僅為血管抑制劑或血管抑制劑增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的血 管抑制劑或血管抑制劑增效劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋 微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)含血管抑制劑的緩釋注射劑局部注射，血管抑制劑增效劑其他途徑應用；(2)局部注射含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應用血管抑制劑；(3)局部注射含血管抑制劑的緩釋注射劑與含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑； 或
(4)局部注射含血管抑制劑和增效劑的緩釋注射劑。局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不 限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥?？拱┧幬镌谒幬锞忈屛⑶蛑械闹亓堪俜直葹?. 5% -60%，以2% -40%為佳，以 5%-30%為最佳。血管抑制劑和血管抑制劑增效劑的重量比為1-9 1到1 1-9，以 1-2 1為優(yōu)選。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(b) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的喜樹鹼、羥 基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多 比星、流柔比星或佐柔比星的組合；(d)2_40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的甲基芐胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的組合；或(f) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與2-40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的組合。緩釋輔料為生物可容性、可(或非)降解多聚物，優(yōu)選外消旋聚乳酸、外消旋聚乳 酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇 /聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙 生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體_癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙 酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、 透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。其在藥物緩釋微球中的重量百分比為 41-99. 9%。本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90% 的 PLA ；(2)50_90%&PLGA;(3) 50-85 % 的聚苯丙生；(4) 55-90 %的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；
(5) 55-90% 的 EVAc ；(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋 膠；或(7) 40-95 %的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚
乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧 基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚 乳酸或葵二酸的高分子多聚物的 混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸 的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混 比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇 酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物 是聚苯丙生[聚(1，3_ 二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸 二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸KP(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二 酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40 50-90，最好是重量比15-30 65-85。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000為優(yōu) 選，以5，000-30，000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以 5，000-50, 000為優(yōu)選，以10，000-30, 000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選 時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為， 但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，000為優(yōu)選，以30, 000-50, 000為最優(yōu)選；當多 選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同 分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到 30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳 酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混 合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為 優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0. 2 0. 8，玻璃化轉變溫度范圍為55 65°C，熔點 175 1850C ο除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128 ;4857311 ； 4888176 ；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅 明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937. 5 ;91109723. 6 ； 9710703. 3 ；01803562. 0)及美國發(fā)明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包 括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分 子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖 或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為， 但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。助懸劑用于制備和/或有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護各種藥物或緩釋微球(或微 囊)，從而使所制得的注射劑注射性好、不容易堵塞、穩(wěn)定性好、不易分層、黏度高。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要 量、注射劑的制備方法及助懸劑的種類及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0. 5-5%，但 以1-3%為優(yōu)選，甘露醇和/或山梨醇為5-30%，但以10-20%為優(yōu)選，而土溫20、土溫40 或土溫80為0. 05-2%，但以0. 10-0. 5%為優(yōu)選。多數(shù)情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋 輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當溶媒為普通溶媒時，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則 由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時， 溶媒(B)為特殊溶媒，當緩釋微粒(A)中的助懸劑不為“0”時，溶媒(B)可為普通溶媒或特 殊溶媒。助懸劑的黏度為 100cp-3000cp (20°C -30°C 時)，優(yōu)選 1000cp-3000cp (20°C -30°C 時)，最優(yōu)選 1500cp-3000cp(20°C _30°C時)。普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的 緩沖液，藥典有相應規(guī)定；本發(fā)明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但 不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性 物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為0. 1-30%體 積重量百分比，優(yōu)選如下(a)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉；或(b)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉和0. 1-0. 5%吐溫80 ；或(c) 5-20% 甘露醇；或(d) 5-20%甘露醇和 0. 1-0. 5%吐溫 80 ；或。(e)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉、5-20%山梨醇和0. 1-0. 5%吐溫80。上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/ 1。下同。注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物 微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。其中，緩釋微球或藥物微粒可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、 溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法、脂質體包藥法及乳化法等。 其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu) 選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具 體需要而定，可為，但不限于，l_300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選。藥物或緩 釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸。緩釋輔料為上述生物可容性、 可生物降解或非生物降解多聚物。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射 用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴格按照有關標準。特殊溶媒需 考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其 需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%) +甘露醇和/或山梨醇(15%) 和/或土溫80(0. 1% )溶于生理鹽水中得相應溶媒，黏度在10cp-650cp (20°C _30°C時)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度， 黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之 一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp (20°C _30°C時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C _30°C 時)，最優(yōu)選 1500cp-3000cp (20°C _30°C 時)。按照此條件所制 得的溶媒的黏度為10cp-650cp (20°C -30°C時)，優(yōu)選20cp-650cp (20°C -30°C時)，最優(yōu)選 60cp-650cp(20°C _30°C時)。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊 溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特 殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶 媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混 于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用 特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制 本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而 定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30_300mg/ml為優(yōu)選，以50_200mg/ml最優(yōu)選。注 射劑的黏度為 50cp-1000cp (20°C -30°C 時)，優(yōu)選 100cp-1000cp (20°C -30°C 時)，最優(yōu)選 200cp-650cp(20°C _30°C時)。如此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至 3毫米)注射針頭。注射劑的應用包括緩釋微球或藥物微粒的應用、溶媒的應用以及緩釋微球或藥物 微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應用。微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注 射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選?；鞈倚途忈屪⑸鋭┦菍⒑行С煞值?藥物緩釋微球或藥物微粒懸浮于溶媒中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種 或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注 射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水_親水嵌段共 聚物在水溶液中形成，具有球形內核外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載 藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種 或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段， 優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作 為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在l-300um，但以20-200um為優(yōu) 選，30-150um最優(yōu)選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和￡ -己內 酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝 膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入 凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。溶媒的應用主要指特殊溶媒的應用在于有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護各種藥物或緩 釋微球(或微囊)，從而制備相應的注射劑。特殊溶媒的應用會使所制得的注射劑具有更好 的注射性、穩(wěn)定性及較高的黏度。注射劑的應用是用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒，特別是緩釋微粒，制成相應的 緩釋注射劑，從而使相應的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動物體內。 所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。注射劑的給藥途徑取決于多種因素。可經靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹 腔、胸腔、關節(jié)腔內及椎管內)、組織內、瘤內、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注 射。對于實體腫瘤，雖然可經上述途徑給藥，但以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周注射為優(yōu)選。
為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經多種途徑聯(lián)合給予，如靜脈、淋 巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節(jié)腔內及椎管內)或選擇性動脈注射的同時結合 局部注射。如此聯(lián)合給藥特別適用于對實體腫瘤。如瘤內、瘤周注射的同時結合全身注射。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種實體腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑，如，但不 限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片 劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu) 選。緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種 或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔 劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入 劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊 狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選?？蔀?0. l-5mm(粗)X l-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入劑，可因不同 臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中 (US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支 持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待 包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中， 把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv) 噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等?？拱┚忈屩踩雱┑膽眉霸鲂Х绞酵忈屪⑸鋭忈屩踩雱┑目拱┯行С煞旨?其重量百分比同緩釋注射劑，但優(yōu)選為(a) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的喜樹鹼、羥 基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多 比星、流柔比星或佐柔比星的組合；(d)2_40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的組合；或(f) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與2-40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的組合。本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90% 的 PLA ；(2)50_90%&PLGA;(3) 50-85 % 的聚苯丙生；(4) 55-90 %的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55_90%&EVAc;(6)40-95%的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋 白膠；或(7) 40-95 %的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚
乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧 基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可 經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動 脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。 當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增 效方式同緩釋注射劑。本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或 緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀 腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、 卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于， 抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術作進一步的描述試驗1、不同方式應用血管抑制劑(吉非替尼)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤 生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg吉非替尼。測定不同時間腫瘤內藥 物含量(％ )，結果表明，吉非替尼經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥 能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤 內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構 成本發(fā)明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗2、不同方式應用血管抑制劑(厄洛替尼)后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤 生長至0. 5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg厄洛替尼。治療后第10天測量腫 瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，吡柔比星經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植 入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不 僅療效好，毒副作用也小。試驗3、含血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X 105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生 長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤 內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。表 1 以上結果表明，血管抑制劑(拉帕替尼)及所用血管抑制劑增效劑-拓撲酶抑制 劑(喜樹鹼、羥基喜樹鹼、拓撲替康、依力替康)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長 均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗4、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、 肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將血管抑制劑和血管抑制劑增效劑按10ug/ ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫 瘤細胞生長抑制效果見表2所示。表2 以上結果表明，所用伏他拉尼及血管抑制劑增效劑_拓撲酶抑制劑(勒托替康、依 托泊甙、替尼泊甙)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián) 合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗5、血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長 14天后緩釋植入劑經瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比 較治療效果。結果表明，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三 唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩 替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬等血管抑制劑還能明 顯增強其它拓撲酶抑制劑的抑瘤效果，如喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三 羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比 星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星等。試驗6、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤 生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(血管抑制劑或血管抑制劑增效劑) 和聯(lián)合治療組(血管抑制劑和血管抑制劑增效劑)。血管抑制劑經瘤內注射，血管抑制劑增 效劑腹腔給藥。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作 指標比較治療效果(見表3)。表3 以上結果表明，所用血管抑制劑(吡柔比星)及血管抑制劑增效劑_四嗪類化合 物(甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺、替莫唑胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細 胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗7、血管抑制劑及血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X 105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生 長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。血管抑制劑增效劑經瘤內 注射，血管抑制劑經腹腔給藥。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫 瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。表4 以上結果表明，所用血管抑制劑(反應停、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼)及血管抑 制劑增效劑-拓撲酶抑制劑(喜樹鹼)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯 的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗8、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X 105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生 長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑均經瘤內放 置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治 療效果。結果表明，所用血管抑制劑(羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素)及血管抑 制劑增效劑_羥基喜樹鹼在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用， 當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗9、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明 選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、 血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那 替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的血管抑制劑能顯著增強喜樹鹼、羥基喜 樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多比星、 流柔比星、佐柔比星、甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作 用在 66-84% (P < 0.01)。試驗10、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明 選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、 血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那 替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的血管抑制劑能顯著增強甲基芐胼、米托 唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作用在62-82% (P < 0. 01)。試驗11、血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明 選自喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、拓撲替康、依 力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、羅 多比星、流柔比星或佐柔比星血管抑制劑增效劑能顯著增強甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的抑瘤效果，增效作用在40-80% (P < 0. 01)。試驗12、不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳 酸(PLA)承載的等量吉非替尼緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為 20000 的釋放為:1 天(8% )、3(28% ),7(56% ),14(82% )、21 (90)、28 (94)和 35(98% )0比較不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼緩釋植入劑的體內釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量 增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高， 依次為 68% (MW 5000) ,66% (MW 15000) ,54% (MW -.25000) ,50% (MW 40000)和 48 (MW 60000)。同樣的結果還見于用聚乳酸為輔料制成的厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替 尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、 司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬緩釋 劑。特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不 僅療效好，毒副作用小。不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發(fā)現(xiàn)， 最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單 甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸 共聚物、聚(芥酸二聚體_癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳 酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、 明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫 40、土溫80之一或其組合?？傊?，所用血管抑制劑及各種血管抑制劑增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長 均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的的有效 成分為任意一種(或一種以上)血管抑制劑和/或任意一種(或一種以上)血管抑制劑增 效劑。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與 含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及 以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施例方式實施例1.將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物 放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼和10mg喜樹鹼，重 新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%吉非替尼和10%喜樹鹼的注射用微球。然后將微球 懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為 200cp-650cp(20°C _30°C時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-30天，在 小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。實施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比為
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(a) 2-40 %的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9_硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星； (b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的喜樹鹼、羥 基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多 比星、流柔比星或佐柔比星的組合。所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/ 聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端 羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為10Cp-650Cp(20°C -30°C 時)。實施例3.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75 25)放入容器中，加100毫升二 氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg厄洛替尼和15mg羥基喜樹鹼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有 機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15%厄洛替尼和15%羥基喜樹鹼的 微粉，然后懸浮于含1. 5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。 注射劑的黏度為300cp-650cp (20°C _30°C時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時 間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-35天左右。實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比為(a) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的喜樹鹼、羥 基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多 比星、流柔比星或佐柔比星的組合。實施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解 混勻后，加入20毫克替尼泊甙和10毫克拉帕替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%替尼泊甙和10%拉帕替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制 得相應的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為200Cp-600Cp(20°C-3(rC時)。該緩釋注射 劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。實施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 為(a) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；或(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的喜樹鹼、羥 基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多 比星、流柔比星或佐柔比星的組合。實施例7.將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg培立替尼和10mg米托唑胺，重新?lián)u 勻后用噴霧干燥法制備含20%培立替尼與10%米托唑胺的注射用微球。然后將微球懸浮 于含1. 5%羧甲基纖維素鈉和0. 5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。 注射劑的黏度為500cp-800cp (20°C _30°C時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時 間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-35天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 為(a)2_40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；或(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的甲基芐胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的組合。實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg羥基喜樹鹼和10mg米托唑胺，重新 搖勻后用噴霧干燥法制備含20%羥基喜樹鹼和10%米托唑胺的注射用微球。然后將微球 懸浮于含1. 5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0. 2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的 混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為500Cp-700Cp(20°C-3(rC時)。該緩釋注射劑在體外 生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托替 康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比 星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與5-30%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的組合。實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg甲基芐胼和20mg喜樹堿，重新?lián)u勻 后用噴霧干燥法制備含10%甲基芐胼和20%喜樹堿的注射用微球。然后將微球經壓片法 制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠 皮下的釋藥時間為30-40天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分為 10-30 %的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托替 康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比 星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與10-30%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替 莫唑胺或替莫唑胺的組合。實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50 50)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg依托泊甙和20mg米托唑胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制 備含10%依托泊甙和20%米托唑胺的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋 植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間 為35-50天左右。實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分為15%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托替康、 拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、 依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與15%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺 或替莫唑胺的組合。實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為 下列之一或其組合；a)聚乳酸，分子量峰值為 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000 ；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例 為 50-95 50-50，分子量峰值為 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或100000-150000 ；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷葵二酸為10 90,20 80,30 70,40 60、 50 50 或 60 40 ；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體_癸二酸)；g)聚(富馬酸-癸二酸)；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲 基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸 或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑 分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b) 5-15% 甘露醇；c) 5-15% 山梨醇；d)0. 1-1. 5%表面活性物質；e)0. 1-0. 5% 吐溫 20 ；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉 +0. 1-0. 5%土溫 80 ；h) 5-20%甘露醇 +0. 1-0. 5%土溫 80 ；或i)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土溫80。實施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分為(a) 2-40 %的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9_硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星；(b) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(c) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、 反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的喜樹鹼、羥 基喜樹鹼、勒托替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、羅多 比星、流柔比星或佐柔比星的組合；(d)2_40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺；(e) 2-40%的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替 尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與2-40%的甲基芐胼、 米托唑胺、4-羧基替莫唑胺或替莫唑胺的組合；或(f) 2-40%的喜樹鹼、羥基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、鬼白霉素、三羥基異黃酮、勒托 替康、拓撲替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、14-羥柔紅霉素、氨柔比星、艾柔比星、地托 比星、依索比星、羅多比星、流柔比星或佐柔比星與2-40%的甲基芐胼、米托唑胺、4-羧基 替莫唑胺或替莫唑胺的組合。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
一種含血管抑制劑和四嗪類化合物的緩釋注射劑，由以下成分組成抗癌有效成分為20％培立替尼和10％米托唑胺，緩釋輔料為70％聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80)共聚物，助懸劑為含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水。
全文摘要
一種含血管抑制劑和其增效劑的緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃檠軆绕ひ炙亍⒍蚵逄婺?、拉帕替尼、培立替尼等血管抑制劑和/或選自拓撲酶抑制劑和/或四嗪類化合物的血管抑制劑增效劑；緩釋輔料選自聚苯丙生、癸二酸共聚物、EVAc、外消旋聚乳酸及其共聚物、單甲基聚乙二醇及其共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物之一或其組合；助懸劑黏度為100cp-3000cp，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，用于腫瘤內或瘤周注射或放置，能于局部釋藥達約40天左右，因此，可單獨或與化療藥物和/或放療等非手術療法聯(lián)合應用。
文檔編號A61K45/08GK101874803SQ200910301860
公開日2010年11月3日 申請日期2006年6月6日 優(yōu)先權日2006年6月6日
發(fā)明者俞建江, 孔慶忠, 張紅軍 申請人:山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠