專利名稱：一種抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本 發(fā)明提供一種含5-FU增效劑或5-FU與其增效劑組合的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射 劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
作為一種常用的化療藥物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治 療，而且作用效果較為明顯。然而，其出人意料的神經(jīng)毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。腫 瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提 供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和 擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期 2497-503 頁(yè)(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503)。由于實(shí)體腫瘤過(guò) 度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織 為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉬加系 統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(Kong Q et al.， J SurgOncol. 1998 Oct ；69 (2) :76_82)，單純 提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局 部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問(wèn)題(中國(guó)專利)，然而藥物植入等手術(shù)操作較 復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的 擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì) 胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可 促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)”(參見(jiàn)梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及 體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2004年)(Liang Y, etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93)。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度的 制劑和方法便成為一個(gè)重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容
5-氟尿嘧啶作為一種常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種腫瘤，如腦腫瘤等。然 而，在應(yīng)用過(guò)程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究 了含5-氟尿嘧啶的藥物緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見(jiàn)(中國(guó)專利號(hào)ZL00809160. 9 ； 申請(qǐng)?zhí)?1109723. 6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實(shí)體腫瘤及藥物釋 放的研究”《藥物開發(fā)技術(shù)(Pharm Dev Technol.) 2 (2) 151-60，1997)、緩釋植入劑(見(jiàn) 中國(guó)專利號(hào)ZL96115937.5 ;ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國(guó)專利號(hào)ZL96115937. 5 ；ZL97107076. 8)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160. 9)緩釋微球或美 國(guó)專利(US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問(wèn)題。除此之外，許多實(shí)體 腫瘤對(duì)抗癌藥包括5-氟尿嘧啶的敏感性較差，且在治療過(guò)程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明發(fā) 現(xiàn)，本發(fā)明中提到的藥物與5-FU合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)(以下將能使5-FU抗癌作 用相互增加的藥物稱之為5-FU增效劑)。除此之外，將5-FU或5-FU與其增效劑的組合包 裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫 瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能 夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明 的主要內(nèi)容。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含氟尿嘧啶和/或5-氟尿嘧啶增效劑 的緩釋注射劑。本發(fā)明5-FU緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而 言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為5-FU增效劑或5-FU與其增效劑的組合，5_FU增效劑選自抗腫瘤 抗生素、烷化劑、紫杉烷和或植物生物堿；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙 酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD 葵二酸(SA)共聚物、 木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其 組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、 表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合?？拱┯行С煞种械?-FU可為其各種鹽，其中以其鹽酸鹽為優(yōu)選。抗腫瘤抗生素類藥物選自下列之一或組合 癌霉素、博來(lái)霉素(Bleomycin，平陽(yáng)霉素、博來(lái)霉素A5)、(鹽酸)博來(lái)霉素、佐 爾博霉素、哌來(lái)霉素、硫酸哌來(lái)霉素、抗生素、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克 拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、克大霉 素、乙?？舜竺顾?乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道諾霉素(正定霉素，柔紅 霉素，daunomycin)、依達(dá)比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔紅霉素)、蛇形菌 素(Diacetoxysciroenol)、鹽酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin, adriamycin)、三鐵阿 MM-^MMM (epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin) > 吡柔比星、7-0-甲基諾加-4，-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-epiadriamycin), 二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素，絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C (mitomycin C)、絲林霉 素、放線菌素D (Dactinomycin)、放線菌素C、環(huán)孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制 癌菌素、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更 生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂(lè)蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分 子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅 素(nocardorubin)、諾卡型霄素(noformicin)、諾力口霄素(諾力口拉霄素，nogalamycin ornogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素 E (Polymyxin Ε)、 吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達(dá)佐霉素、橄欖 霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒 惠酉昆、f各索惠酉昆(Losoxantrone)酉昆(Mitoxantrone)、口比羅;i；酉昆(Piroxantrone)、# 洛蒽醌(Teloxantrone)、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲 地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色 霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉 素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他 利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定、抗癌銻。上述抗腫瘤抗生素藥物以博來(lái)霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá) 比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽 醌或氯佐星為優(yōu)選。以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖 酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來(lái)酸鹽。烷化劑包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司 汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達(dá)莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司 汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、 依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫 司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀 (Pentamustine,Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán) 亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀 (Uramustine, UracilMustard)、薩莫司汀(SarCNU)、?；悄就?Tauromustine)、他莫司 汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、鏈佐星(streptozotocin, STZ)、咪妥唑胺 (mitozolomide，MTZ)、環(huán)磷酰胺和美法侖(melphalan)中的一種或其組合。以上亞硝脲類藥物還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖 酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來(lái)酸鹽等。上述烷化劑優(yōu)選尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、 美法侖。上述烷化劑在緩釋劑中的重量百分比從0.01% -99. 99%,以-50%為佳，以 5% -30%為最佳。紫杉烷(Taxanes)類抗癌藥物選自下列之一或組合紫杉醇(Paclitaxel， taxol,泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2，-羥基紫杉醇(paclitaxel-2，-hydroxy) UO-去乙酰漿果 赤霉素 III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14 β -羥基-10-去乙酰漿果赤霉 素 III (14-0H-DAB)、9_ 二 氫-13-漿果赤霉素 III (DHB)、IDN5109U0-去乙酰紫杉 醇(10-deacetyl taxol)、7_表-紫杉醇(7_印i-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉 素IIKbaccatin III)、漿果赤霉素V、云實(shí)紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉 (Taxus Canadensis) ^ ^ M M (Taxusbaccata) Iii M tP M M (Taxus chinensis)、 尖齒紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(TaxusX media cultivars)、云南紫杉 Taxus yunnanensis)、佛羅里達(dá)紫杉(Taxus floridana)或它們的鹽。上述紫杉醇類抗癌藥物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’ _羥基紫杉醇、 10-去乙酰紫杉醇和7-表-紫杉醇為優(yōu)選。以上紫杉醇類抗癌藥物在組合物中的重量百分比從0.01% -99.99 %，以 1% -50%為佳，以5% -30%為最佳。作為增效劑的植物生物堿是來(lái)源于植物的抗腫瘤植物藥，選自下列之一或組 合長(zhǎng)春堿、異長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春吲哚、長(zhǎng)春氮芥、氧橋長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿(Vincristine，醛 基長(zhǎng)春堿)、足葉草胼(米托胼)、硫酸長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿(Vinblastine)、酒石酸脫 水長(zhǎng)春堿、酒石酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿、環(huán)氧長(zhǎng)春堿、酒石酸長(zhǎng)春質(zhì)堿、海南粗榧新堿、海南粗榧 內(nèi)酯、長(zhǎng)春西汀、長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine，異長(zhǎng)春花堿)、重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春瑞賓 雙酒石酸鹽、酒石酸長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春倍酯(Vinmegallate)、長(zhǎng)春羅新(Vinleurosine)、 長(zhǎng)春西醇(Vinleucinol)、長(zhǎng)春甘酯(Vinglycinate)、硫酸長(zhǎng)春苷酯、長(zhǎng)春素、長(zhǎng)春 磷汀(Vinfosiltine)、長(zhǎng)春米特(Vinformide)、長(zhǎng)春氟寧(Vinflunine)、長(zhǎng)春匹定 (Vin epidine)、長(zhǎng)春地辛(Vindesine，長(zhǎng)春花堿酰胺)、長(zhǎng)春利定(Vinzolidine)、長(zhǎng)春曲醇 (Vintriptol)、長(zhǎng)春羅定(Vinrosidine)、氧化苦參堿、三尖杉?jí)A(C印halotaxin)、脫氧三 尖杉酯堿、高三尖杉酯堿(Homoharringtonine)、珠囊殼素、野百合堿(Monocrotaline)、美 坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內(nèi)酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、唐松草堿、唐松 草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿。以上植物生物堿抗癌藥物還包括其鹽，如，但不 限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶 鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽及馬來(lái)酸鹽等。以上植物生物堿以長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春羅 新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng) 春羅定、野百合堿或三尖杉?jí)A為優(yōu)選。植物生物堿在組合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，重量百分比可從 0. 01% -99. 99%，以 -50%為佳，以 5% -30%為最佳?？拱┯行С煞譃?-FU增效劑或5-FU與其增效劑的組合。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗 癌藥物僅為5-FU增效劑時(shí)，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其他途徑應(yīng)用的5-FU的作用效 果或用于對(duì)放療或其它療法的增效。當(dāng)用于增加其他途徑應(yīng)用的5-FU的作用效果時(shí)，5-FU 可經(jīng)動(dòng)脈、靜脈或局部注射、放置給藥。在藥物緩釋微球中的重量百分比為0. 5% -60%，以2% -40%為佳，以5% -30% 為最佳。5-FU和5-FU增效劑的重量比為1-9 1到1 1_9，以1_2 1為優(yōu)選。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比
(a) 2-40%的博來(lái)霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比 星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b) 2-40%的5-FU與2_40%的博來(lái)霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、 依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；(C) 2-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、雌 莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺或美法 侖；(d) 2-40%的5-FU與2-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯達(dá)莫司汀、福莫司汀、加莫 司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、薩莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、鏈佐星、咪妥唑 胺、環(huán)磷酰胺、美法侖的組合；(e) 2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’ -羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉 酚或7-表-紫杉酚；(f) 2-40 %的5-FU與2_40 %的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2 ’ -羥基紫杉酚、 10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合；(g) 2-40%的長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春 西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春羅定、 野百合堿或三尖杉?jí)A；或(h) 2-40%的的5-FU與2_40%的長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春 倍酯、長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、 長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春羅定、野百合堿或三尖杉?jí)A的組合。緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙 烯酯共聚物(EVAc)、FAD: SA共聚物和聚苯丙生之一或其組合。當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙 醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量重量百分比分別為0. 1-99. 9%和 99. 9-0. 1 %。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200, 000,但以20，000-60, 000為 優(yōu)選，以30，000-50，000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200，000，但以 20，000-60, 000為優(yōu)選，以30，000-50, 000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選 時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為， 但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，000為優(yōu)選，以30, 000-50, 000為最優(yōu)選；當(dāng)多 選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同 分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到 30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳 酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混 合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的 混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸 的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共 混比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表 物是聚苯丙生[聚(1，3_ 二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸一 癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體一癸二酸)[P (EAD-SA)]和聚(富馬酸一癸二 酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40 50-90，最好是重量比15-30 65-85。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見(jiàn)美國(guó)專利(4757128 ;4857311 ;4888176 ； 4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天 惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937. 5 ;91109723. 6 ;9710703. 3 ； 01803562. 0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增 溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分 子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖 或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為， 但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小 丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為 優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所 用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶 媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。 助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。 為方便注射，助懸劑的黏度為100Cp-3000Cp(20 V -30 °C時(shí))，優(yōu)選 1000cp-3000cp(20°C _30°C 時(shí))，最優(yōu)選 1500cp_3000cp (20°C -30°C 時(shí))。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨 醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0. 1-30%因具體情況而定。優(yōu) 選助懸劑的組成為A)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+0. 1-0. 5%土溫80 ；或B) 5-20%甘露醇 +0. 1-0. 5%土溫 80 ；或C)0. 5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射 用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需 考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其 需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1. 5% ) +甘露醇和或山梨醇(15% )和 /或吐溫80(0. 1% )溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp (20°C _30°C時(shí))。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度， 黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之 一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp (20°C _30°C時(shí))，優(yōu)選 1000cp-3000cp(20°C _30°C 時(shí))，最優(yōu)選 1500cp-3000cp (20°C _30°C 時(shí))。按照此條件所制 得的溶媒的黏度為10cp-650cp (20°C -30°C時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp (20°C -30°C時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20°C _30°C 時(shí))。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊 溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特 殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶 媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混 于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用 特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制 本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而 定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注 射劑的黏度為 50cp-1000cp (20°C -30°C 時(shí))，優(yōu)選 100cp-1000cp (20°C -30°C 時(shí))，最優(yōu)選 200cp-650cp(20°C _30°C時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至 3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔 融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥 法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微 球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um 之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其 中，嵌段共聚物膠束由疏水_親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核_外殼結(jié)構(gòu)， 疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向 治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的 聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己 內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒 徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物 (如PLA、PLGA或DL-LA和￡ -己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶 (或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò) 散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任 何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、 葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物 可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的 混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好 是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重 量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙 烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是 10-40 50-90，最好是重量比 15-30 65-85。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩?劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可 通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種 或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔 劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩 釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針 狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同 臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中 (US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支 持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待 包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中， 把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv) 噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可 經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng) 脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或 緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀 腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、 卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于， 抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用5-FU后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤 生長(zhǎng)至1厘米直徑后將其分為以下8組(見(jiàn)表1)。每組劑量均為5mg/kg。測(cè)定不同時(shí)間 腫瘤內(nèi)藥物含量(％)。表 1 以上結(jié)果表明，5-FU經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠 明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注 射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本 發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用5-FU后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤 生長(zhǎng)至0. 5厘米直徑后將其分為以下9組(見(jiàn)表2)。每組劑量均為5mg/kg。治療后第10 天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果.表2 以上結(jié)果表明，5-FU經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯 提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩 釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作 用也小。試驗(yàn)3、含5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用
以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X 105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生 長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤 內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表3)。表 3 以上結(jié)果表明，5-FU及所用5-FU增效劑-抗腫瘤抗生素(阿霉素、表柔比星、依達(dá) 比星、戊柔比星)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合 應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)4、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、 肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將5-FU和5-FU增效劑按lOug/ml濃度加到 體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) 抑制效果見(jiàn)表4所示。表 4 以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑抗腫瘤抗生素(絲裂霉素C、放線菌素D、 米托蒽醌)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、5_FU及5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X 105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng) 14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表5)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑 經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表 5)。表 5 以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU物增效劑-烷化劑(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、薩莫司汀)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用， 當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)6、5_FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤 生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組(5-FU或5-FU增效劑)和聯(lián)合治療組 (5-FU和5-FU增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體 積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表6)。表 6 以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑_烷化劑(司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛 莫司汀、鏈佐星)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合 應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)7、5-FU和5-FU增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X 105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生 長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均 為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn) 表7)。表7 以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-烷化劑(加莫司汀、雷莫司汀、環(huán)磷酰 胺、美法侖)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用 時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)8、5_FU和5-FU增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X 105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生 長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。 劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效 果(見(jiàn)表8)。表8 以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-紫杉烷(紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫
杉醇、和7-表-紫杉醇)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，
當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。試驗(yàn)9、5-FU和5-FU增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗(yàn)8所述方法測(cè)定5-FU及5-FU增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤
生長(zhǎng)抑制率見(jiàn)表9。表9 以上結(jié)果表明，所用5-FU及5-FU增效劑-植物生物堿(長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)
春瑞濱、長(zhǎng)春地辛)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。總之，所用5-FU各種5-FU增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑 制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為5-FU 與任意一種5-FU增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋 注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及 以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg阿霉素，重新?lián)u勻后用 噴霧干燥法制備含10% 5-FU和10%阿霉素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露 醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥 時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比為2-40%的5-FU與2-40%的博來(lái)霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依 達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛 蒽醌或氯佐星的組合。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75 25)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg尼莫司汀，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶 劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10% 5-FU和10%尼莫司汀的微粉，然后 懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射 劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比為2-40%的5-FU與2_40%的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司 汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫 司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷 莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪 妥唑胺、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合。實(shí)施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解 混勻后，加入20毫克5-FU和10毫克紫杉醇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20% 5-FU和 10%紫杉醇的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的 釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 為2-40%的5-FU與2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2，-羥基紫杉酚、 10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合。實(shí)施例7.將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p_CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放入 容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和IOmg長(zhǎng)春新堿，重新?lián)u勻后用 噴霧干燥法制備含20% 5-FU與10%長(zhǎng)春新堿的注射用微球。然后將微球懸浮于含1. 5% 羧甲基纖維素鈉和0. 5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注 射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 為2-40%的5-FU與2_40%的長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春倍酯、 長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春 曲醇、長(zhǎng)春羅定、野百合堿或三尖杉?jí)A的組合。實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和IOmg絲裂霉素C，重新?lián)u勻 后用噴霧干燥法制備含20% 5-FU和10%絲裂霉素C的注射用微球。然后將微球懸浮于含 1. 5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0. 2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩 釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí) 間為20-30天左右。實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 為10% 5-FU與10%的博來(lái)霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、 吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或 氯佐星的組合。實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)為20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg卡莫司汀和20mg5-FU，重新?lián)u勻后 用噴霧干燥法制備含10%甲氨蝶呤和20%卡莫司汀的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法 制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠 皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。實(shí)施例12
加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分為15%的5-FU與10%的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、 二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫 司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥 唑胺、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合。實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50 50)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和20mg多西他賽，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含 10% 5-FU和20%多西他賽的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。 該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50
天左右。實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分為15%的5-FU與15%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’ -羥基紫杉酚、10-去 乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的組合。實(shí)施例15.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶 解混勻后，加入15mg5-FU和15mg長(zhǎng)春花堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后 的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10% 5-FU和10%長(zhǎng)春花堿的微粉，然后懸浮于含1. 5% 羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理 鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分及其重量百分比為15%的5-FU與15%的長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春 羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、 長(zhǎng)春羅定、野百合堿或三尖杉?jí)A的組合。實(shí)施例17.將70mg分子量峰值為30000的FAD與葵二酸(SA)共聚物(FAD 葵二酸為 20 80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg長(zhǎng)春瑞 濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10% 5-FU和10%長(zhǎng)春瑞濱的微粉，然后懸浮于含1. 5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相 應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠 皮下釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例18.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分及其重量百分比為
15%的5-FU與15%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比 星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花 堿、長(zhǎng)春瑞濱、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋 莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫 司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、 烏拉莫司汀、薩莫司汀、牛磺莫司汀、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美 法侖、紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)、2’ -羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉 酚、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng) 春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng)春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春羅定、野百合堿或三尖杉 堿的組合。實(shí)施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為 下列之一或其組合a)分子量峰值為 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000 的
聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000
的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為 50-95 50-50 ；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d) 10 90,20 80,30 70,40 60,50 50 或 60 40 的對(duì)羧苯基丙燒 (P-CPP)葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD與葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋 膠。實(shí)施例2O加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑 分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b) 5-15% 甘露醇；c) 5-15% 山梨醇；d)0. 1-1. 5%表面活性物質(zhì)；e)0. 1-0. 5% 吐溫 20。實(shí)施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分為15%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、 放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、阿雌 莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、 依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘 露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、烏拉莫司汀、薩莫司汀、?；悄就?、鏈佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、紫杉醇、多烯紫 杉醇(多西他賽)、2’ -羥基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花 堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春倍酯、長(zhǎng)春羅新、長(zhǎng)春西醇、長(zhǎng)春甘酯、長(zhǎng)春磷汀、長(zhǎng)春米特、長(zhǎng) 春氟寧、長(zhǎng)春匹定、長(zhǎng)春利定、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng)春羅定、野百合堿或三尖杉?jí)A。實(shí)施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分為(a) 15%的阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂霉素C、放線菌 素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌；(b) 15%的紫杉醇或多西他賽；(c) 15%的尼莫司汀、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺或美法侖；(d) 15%的長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿或長(zhǎng)春瑞濱；(e) 15%的5-FU與15%的阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂 霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌的組合；(f) 15%的5-FU與15%的紫杉醇或多西他賽的組合；(g) 15%的5-FU與15%的尼莫司汀、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合；或(h) 15%的5-FU與15%的長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿或長(zhǎng)春瑞濱。以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見(jiàn)權(quán)利要求。
2權(quán)利要求
一種抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分緩釋輔料和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分為5-FU和選自抗腫瘤抗生素的5-FU增效劑；所述的抗癌緩釋注射劑的組分為下列組合之一(1)抗癌有效成分為10％5-FU和10％阿霉素，緩釋輔料為對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為含15％甘露醇的生理鹽水；(2)抗癌有效成分為20％5-FU和10％絲裂霉素C，緩釋輔料為對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水；抗癌有效成分的重量百分比基于微球，助懸劑的體積重量比基于溶媒。
全文摘要
一種抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃?-FU增效劑或5-FU與選自抗腫瘤抗生素、抗代謝類藥物、紫杉烷和/植物生物堿的5-FU增效劑的組合；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸共聚物之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇、山梨醇、土溫80之一或其組合。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61K31/407GK101837002SQ200910300878
公開日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2006年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月18日
發(fā)明者高化蘭 申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司