專利名稱：一種鹽酸貝那普利脈沖釋放片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物釋放制劑領域，具體地說涉及鹽酸貝那普利脈沖釋放片。
背景技術：
近年來研究表明，血壓、心率、兒茶酚胺釋放和血小板聚集均有晝夜節(jié)律性，活性 高峰多出現(xiàn)在早晨6:00-10:00內。心血管疾病在早晨和上午時段內發(fā)病率和死亡率的增 高與體內有關神經遞質活性增強呈明顯時諧相關性。早晨和上午時段內冠脈阻力和前臂血 管阻力最大，這些因素可使冠狀動脈血流量減少。兒茶酚胺釋放增多引起血管變應性增強 致使血管阻力增加。血管造影術表明，冠脈疾病患者早晨時段管徑較傍晚細；上午給以硝酸 甘油后其血管管徑增大的幅度較下午給藥時明顯，表明冠脈張力在上午高于下午。這種身 體指標晝夜節(jié)律性的表現(xiàn)是時間藥動學所研究的對象。時間藥動學是研究藥動學參數(shù)的晝 夜節(jié)律變化。由于與藥物轉運有關的多數(shù)生理功能，如心輸出量，肝、腎血流量，各種體液的 分泌速度及PH，胃腸運動等都有晝夜節(jié)律，這使得許多藥物的一種或幾種藥動學參數(shù)因而 呈現(xiàn)晝夜變化。臨床實踐也證實許多常見病如哮喘、高血壓、心絞痛、關節(jié)炎都呈晝夜節(jié)律 性變化。如人體血壓具有明顯的晝夜節(jié)律性，舒張壓(BP)在凌晨6:00-10:00時迅速升高， 在20:00-2:00顯著降低。已有報道心肌猝死、中風等心血管疾病多在凌晨發(fā)生。而對于大 多數(shù)人來說，凌晨服藥在依從性上都具有一定困難，因此制備將心血管治療藥物制備成脈 沖制劑，使藥物延遲4小時左右釋放，使得病人在睡前服藥，在凌晨2 00之前的舒張壓低值 期藥物不釋放，避免副作用的產生，并在凌晨6:00左右達到穩(wěn)態(tài)治療血藥濃度，可大大改 善治療效果。鹽酸貝那普利是一種前體藥，水解后成活性物質苯那普利拉，可抑制血管緊張素 轉換酶(ACE)。阻止血管緊張素I轉化成血管緊張素II，從而減低由血管緊張素II介導的 一切作用，例如收縮血管和產生醛固酮，醛固酮促進腎小管對鈉和水的重吸收并提高心輸 出量。本品可減弱因血管舒張引起的交感反射性心率增快作用。對于高血壓及充血性心力 衰竭具有良好療效。鹽酸貝那普利目前市場分額占領較多的是諾華的洛丁新，國內也有多家公司上市 了該產品，但都為普通片劑。之后學者們發(fā)現(xiàn)貝那普利與噻嗪類利尿劑合用，可增強降壓作 用。與其它降壓藥包括阻滯劑、鈣拮抗劑合用，可進一步加強降壓作用。因此陸續(xù)上市 了貝那普利、氨氯地平復方制劑L0TREL，貝那普利、氫氯噻嗪復方制劑LOTENSIN HCT等產 品，專利CN200610075610. 3與CN200610075611. 8也研究了鹽酸貝那普利聯(lián)用的優(yōu)良效果。 檢索發(fā)現(xiàn)，從劑型上發(fā)揮鹽酸貝那普利藥效的研究并不多，特別是未能針對心血管疾病的 時間節(jié)律性制備劑型，發(fā)揮更好的藥效及減小副作用。如能將鹽酸貝那普利制成脈沖式釋放給藥制劑，則能更有效的預防和治療高血壓 疾病的發(fā)生發(fā)作。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有鹽酸貝那普利制劑的不足，提供一種能減少病人服用 次數(shù)，并能根據(jù)發(fā)病節(jié)律性特點而保證相應有效血藥濃度的鹽酸貝那普利脈沖釋放片。研究發(fā)現(xiàn)片劑包衣時采用高滲透性的成膜材料Eudragit RL與Eudragit RS進行 適當配比，控制衣膜的滲透性，并在成膜材料中加入致孔劑Eudragit L, Eudragit L的特 性是在酸性條件下不溶解，在PH5. 5以上條件下溶解。在藥片進入人體后，在酸性的胃環(huán)境 中，水分不能透過薄膜衣，藥物無法釋放，進入腸道后，由于腸液PH大于5. 5，衣膜上致孔劑 Eudragit L逐漸溶解，水分逐漸滲入片芯，片芯中的崩解劑吸水膨脹，將衣膜撐大，同時衣 膜上釋藥孔增大，藥物釋出，從而達到脈沖釋放的目的。因此，只要調節(jié)好包衣增重以及衣 膜材料中Eudragit L,Eudragit RS和Eudragit RL之間的比例，影響水分滲入片芯的速度， 從而控制時滯，另一方面調節(jié)片芯崩解劑的用量，控制片的溶脹效果，可達到藥物脈沖釋放 的目的。本發(fā)明所述的鹽酸貝那普利脈沖釋放片由片芯及包裹在片芯外的包衣層組成，包 衣層占片芯總重量的5^-7 ^所述片芯由鹽酸貝那普利、填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑組成；其中， 鹽酸貝那普利占片芯總重的4% 7% ；所述填充劑選自下列物質中的一種或多種微晶 纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣，優(yōu)選微晶纖維素和乳糖，其用量占片芯總重 的45% 75% ；所述崩解劑選自下列物質中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉，其用量占片芯總 重的15% 25% ；所述粘合劑選自下列物質中的一種或多種聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基 纖維素、預膠化淀粉，優(yōu)選預膠化淀粉，其用量占片芯總重的5% 20% ；所述助流劑為微 粉硅膠，其用量占片芯總重的0.5% 1.0% ；所述潤滑劑為硬脂酸，其用量占片芯總重的 1. 5% 2. 0%。所述包衣層由成膜材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑組成；其中，所述成膜材料由 Eudragit RS 30D 禾口 Eudragit RL 30D 組成，其中 Eudragit RS 30D EudragitRL 30D 的 配比為9 1 7 1 ；所述致孔劑為Eudragit L 30D-55，其含有的聚合物重量是成膜材 料中聚合物總重量30% 50% ；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯，其用量是成膜材料中聚合物 總重量15% 20%;所述抗粘劑選自單硬脂酸甘油酯、滑石粉，其用量是成膜材料中聚合物 總重量5% 50% ；本發(fā)明提供的一種含有鹽酸貝那普利的脈沖釋放片是通過以下技術方案實現(xiàn)的。片芯制備將鹽酸貝那普利、填充劑，加入混合機中混合，將混合粉末轉入濕法制 粒機。用純化水配制粘合劑，開啟制粒機，加入粘合劑制粒。使用流化床干燥所制得顆粒，干 燥后顆粒轉入混合機中，加入崩解劑，混合，再加入助流劑和潤滑劑，混合，壓片，得到片芯。包衣液制備按預定處方比例混勻Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D, Eudragit L 30D三種水分散體，另將抗粘劑、增塑劑倒入水中，用勻漿機勻化，臨用前倒入水分散體 中，混勻，經40目篩過濾，即得。包衣將片芯置入高效包衣鍋中，開啟噴槍，噴入包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌包 衣液，包衣完成后晾干，得到成品。相對現(xiàn)有技術，本發(fā)明提供的鹽酸貝那普利脈沖式釋放片劑，與現(xiàn)有鹽酸貝那普利制劑相比，能按照預定時間釋放藥物，在疾病發(fā)作時提供有效的血藥濃度，以達到擇時治 療的目的。該制劑避免了藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低的產生，同時也減少了 藥物的不良反應，根據(jù)患者發(fā)病的節(jié)律，提前服藥，預防發(fā)病。并且本發(fā)明提供的鹽酸貝那普利脈沖釋放片采用的衣膜材料都是水分散體，避免 了有機溶劑的使用，有利于減少環(huán)境污染和實現(xiàn)工業(yè)化生產。
具體實施例方式現(xiàn)給出下列實施例以闡述本發(fā)明，但不限制保護范圍于此。實施例1片芯處方片芯鹽酸貝那普利羧甲基淀粉鈉微晶纖維素一水乳糖預膠化淀粉(善達)硬脂酸微粉硅膠包衣液處方Eudragit RS 30DEudragit RL 30DEudragit L 30D-55檸檬酸三乙酯滑石粉純化水_IOOOOg制法片芯的制備將鹽酸貝那普利、微晶纖維素、乳糖，加入混合機中混合，將混合粉 末轉入濕法制粒機。用純化水配制18%預膠化淀粉漿，開啟制粒機，加入預膠化淀粉漿制 粒。干燥制得顆粒，轉入混合機中，加入羧甲基淀粉鈉，混合，再加入硬脂酸和微粉硅膠，混 合5min，壓片，得到片芯。包衣制備包衣液按預定處方比例混勻Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D， Eudragit L 30D-55三種水分散體，另將滑石粉、檸檬酸三乙酯倒入水中，用勻漿機勻化，臨 用前倒入水分散體中，混勻，經40目篩過濾，即得，包衣液衣膜材料聚合物含量15%。將片芯置入高效包衣鍋中，開啟噴槍，噴入包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液， 包衣至包衣增重6 %，包衣完成后晾干，得到成品。釋放度測定使用《中國藥典》2005版附錄)(C第二法，在50轉/分下于900ml模擬介質中進行
10000 片 109g 400g 414g 827g 200g 40g 20g
4444g
556g
2000g
225g
750g
2025g12小時的釋放度測定。首先在900ml按USP32規(guī)定所配模擬胃液(不含酶)中溶出2小 時，然后將介質換成900ml按USP32規(guī)定所配模擬腸液溶出10小時。溫度控制為37°C，按 要求時間間隔取出5ml樣品測定鹽酸貝那普利含量并由此測定釋放量。所示釋放量為6個 片劑的平均值。釋放度測定結果表1 :表1鹽酸貝那普利脈沖釋放片實施例1在模擬胃腸液中的釋放度
權利要求
1.一種鹽酸貝那普利脈沖釋放片，其特征在于它由片芯和包衣層組成，包衣層占片芯總重量的5% 7%。
2.如權利要求1所述的鹽酸貝那普利脈沖釋放片，其特征在于片芯的組成和重量比 為鹽酸貝那普利4% 7%，填充劑45% 75%，崩解劑10% 25%，粘合劑5% 20%， 助流劑0.5% 1%，潤滑劑1.5% 2%，以上各組分之和等于100% ；其中所述填充劑選 自下列物質中的一種或多種微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣；所述崩解 劑選自下列物質中的一種或多種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、低取代羥丙基纖維素；所述粘合劑選自下列物質中的一種或多種聚乙烯吡咯烷酮、羥 丙甲基纖維素、預膠化淀粉；所述助流劑是微粉硅膠；所述潤滑劑是硬脂酸；包衣層組成為成膜材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑；其中所述成膜材料由Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D組成；所述致孔劑選自Eudragit L 30D-55，其聚合物的重量是成 膜材料中聚合物總重量30% 50% ；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯，其用量是成膜材料中聚 合物總重量15% 20%;所述抗粘劑選自單硬脂酸甘油酯、滑石粉，其用量是成膜材料中聚 合物總重量5% 50%。
3.根據(jù)權利要求2所述的鹽酸貝那普利脈沖釋放片，其特征在于崩解劑選自羧甲基淀 粉鈉。
4.如權利要求2或3所述的鹽酸貝那普利脈沖釋放片，其特征在于成膜材料Eudragit RS 30D 與 Eudragit RL 30D 的配比為 7 1 9 1。
5.如上述權利要求所述的鹽酸貝那普利脈沖釋放片，其特征在于抗粘劑是單硬脂酸甘 油酯，其用量是成膜材料中聚合物總重量5%。
6.如上述權利要求所述的鹽酸貝那普利脈沖釋放片，其特征在于抗粘劑是滑石粉，其 用量是成膜材料中聚合物總重量50%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸貝那普利脈沖釋放片及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸貝那普利脈沖釋放片由片芯和包衣層組成，片芯由鹽酸貝那普利、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等組成；包衣層由成膜材料和致孔劑等組成。本發(fā)明的釋放片是一種脈沖釋藥系統(tǒng)，按照預定時間釋放藥物，在需要時提供有效的血藥濃度，以達到最佳的治療目的。該系統(tǒng)根據(jù)患者發(fā)病的節(jié)律，提前服藥，預防發(fā)病。使藥物的安全性、有效性及適應性有所提高。
文檔編號A61K9/30GK102100680SQ20091025090
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權日2009年12月18日
發(fā)明者以盛 申請人:重慶藥友制藥有限責任公司