專(zhuān)利名稱(chēng)：含更昔洛韋的果糖注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā) 明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及含抗病毒藥更昔洛韋的果糖注射液及其制備 方法。
背景技術(shù)：
更昔洛韋，化學(xué)名為9-(1，3_ 二羥基-2-丙氧甲基)_鳥(niǎo)嘌呤，是臨床上常見(jiàn)的抗 病毒藥物，常用于機(jī)體感染病毒時(shí)抑制病毒或輔助治療，具有廣普抗菌皰疹病毒(HSV)活 性，是第一個(gè)治療人體巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒藥物。注射液是一類(lèi)液體針劑，因其具有易吸收，起效快，用藥方便等特點(diǎn)，已成為臨床 上廣泛使用的藥物制劑，適合于搶救危重病人和患者不宜口服給藥的情況下使用。目前臨床上使用的更昔洛韋注射液，常用葡萄糖作為載體與藥物一同注射使用。 注射液中的葡萄糖除了具有調(diào)節(jié)滲透壓的作用外，還能糾正體內(nèi)水和電解質(zhì)的紊亂，調(diào)節(jié) 體液的酸堿平衡，此外葡萄糖還能補(bǔ)充必要的營(yíng)養(yǎng)、熱量和水分。但是，由于葡萄糖在體內(nèi)代謝需要消耗胰島素，對(duì)于糖尿病患者和糖耐量異常者 不宜使用，這在很大程度上減少了更昔洛韋注射液的使用范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適合糖尿病人和糖耐量異常者使用的含更昔洛韋的 果糖注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供含更昔洛韋的果糖注射液的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的含更昔洛韋的果糖注射液，主要由更昔洛韋、果 糖和水組成,其重量比為0. 05 0. 25 5 25 100 500。其中，優(yōu)選的是0. 05 0. 125 5 10 100 250。更優(yōu)選的是0.1 5 100。其中更昔洛韋是其主要藥用活性成份；果糖是用來(lái)調(diào)節(jié)注射液的滲透壓并具有提 供熱量和供給營(yíng)養(yǎng)等輔助性藥理作用；水作為溶劑，具有溶解抗病毒藥物和果糖成份，保持 液體劑型的作用。本發(fā)明的含更昔洛韋的果糖注射液的制備方法，包括下述步驟a.按配方重量比稱(chēng)取更昔洛韋和果糖，用適量低于70°C的注射用水充分溶解；b.按全量體積加入0. 2 0. 5g/L藥用活性炭，煮沸攪拌5 20分鐘，過(guò)濾除炭；C.加注射用水至全量，攪拌；d.調(diào)節(jié) pH 至 4. 0 6. 0 ；e.精濾，灌裝，滅菌。進(jìn)一步地，所述步驟b按全量體積加入0. 35g/L的藥用活性炭。所述步驟d調(diào)節(jié)pH至4. 5 5. 2。所述步驟e的滅菌條件為121 °C濕熱滅菌10 20min。
本發(fā)明中的果糖是一種左旋六碳糖，為葡萄糖的異構(gòu)體。果糖的藥理作用基本上與葡萄糖相同，具有直接供給熱能、補(bǔ)充體液及營(yíng)養(yǎng)全身的功效。果糖靜脈給藥后在體內(nèi)代 謝比葡萄糖快，易被機(jī)體吸收利用，果糖代謝主要靠不依賴(lài)胰島素調(diào)控的果糖激酶，因此它 可以繞過(guò)糖酵解的限速酶_磷酸果糖激酶進(jìn)行自主代謝，所以果糖的代謝強(qiáng)度主要決定于 果糖的濃度，無(wú)論有沒(méi)有胰島素的調(diào)節(jié)，都可以代謝為糖原。因此，果糖適合于糖尿病患者 和糖耐量異常者使用。本發(fā)明研究人員經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)更昔洛韋及果糖在一定配比下進(jìn)行復(fù) 配，能夠產(chǎn)生優(yōu)異的協(xié)同作用，不僅能迅速地被機(jī)體吸收，達(dá)到抗病毒治療的作用，同時(shí)能 快速補(bǔ)充患者體內(nèi)能量。本發(fā)明的含更昔洛韋的果糖注射液的優(yōu)點(diǎn)在于，由于本發(fā)明中果糖的代謝不依賴(lài) 胰島素的調(diào)控，代謝速度快，使其在補(bǔ)充糖尿病患者體內(nèi)能量的同時(shí)有效控制血糖濃度的 波動(dòng)，因此，本發(fā)明的含更昔洛韋的果糖注射液非常適合于糖尿病人和糖耐量異常者的抗 病毒治療，擴(kuò)大了更昔洛韋注射液的使用范圍。


圖1為本發(fā)明的含更昔洛韋的果糖注射液的制備工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1(注以下實(shí) 施例均按照?qǐng)D1所示工藝步驟制成)a)在濃配罐中，稱(chēng)取0. 5g更昔洛韋和50g果糖，用200mL65°C的注射用水充分溶解。b)加入0. 35g藥用活性炭，煮沸攪拌5分鐘，用除炭過(guò)濾器過(guò)濾除炭。c)轉(zhuǎn)移至稀配罐中，加注射用水至IOOOmL,攪拌。d)用10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5. 2。e)用微孔濾器精濾，檢查可見(jiàn)異物，合格后灌裝。f)于121 °C濕熱滅菌20分鐘。實(shí)施例2a)稱(chēng)取Ig更昔洛韋和50g果糖，用200mL65°C的注射用水使其充分溶解。b)加入0. 35g藥用活性炭，煮沸攪拌10分鐘，過(guò)濾除炭。c)加注射用水至IOOOmL,攪拌。d)用10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4. 5。e)精濾，檢查可見(jiàn)異物，合格后灌裝。f)在濕熱滅菌柜中，于121°C濕熱滅菌15分鐘。實(shí)施例3a)稱(chēng)取1. 25g更昔洛韋和50g果糖，用200mL65°C的注射用水充分溶解。b)加入0.5g藥用活性炭，煮沸攪拌10分鐘，過(guò)濾除炭。c)加注射用水至IOOOmL,攪拌。d)用10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4. 0。
e)精濾，檢查可見(jiàn)異物，合格后灌裝。f)于121 °C濕熱滅菌15分鐘。實(shí)施例4a)稱(chēng)取0. 5g更昔洛韋和50g果糖，用100mL60°C的注射用水充分溶解。b)加入0. 2g藥用活性炭，煮沸攪拌20分鐘，過(guò)濾除炭。c)加注射用水至500mL，攪拌。d)用10%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至6. 0。e)精濾，檢查可見(jiàn)異物，合格后灌裝。f)于121°C濕熱滅菌10分鐘。以下通過(guò)本發(fā)明的更昔洛韋的藥理實(shí)驗(yàn)及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1根據(jù)藥品注冊(cè)要求，對(duì)實(shí)試?yán)?制備的更昔洛韋果糖注射液進(jìn)行了血管刺激性、 過(guò)敏性及溶血性試驗(yàn)。觀察更昔洛韋果糖注射液的全身用藥毒性，為臨床安全用藥提供依 據(jù)。一、血管刺激性實(shí)驗(yàn)取體重為2. 0 2. 5kg健康兔子12只，隨機(jī)分為2組，每組6只。采用兔耳緣靜 脈緩慢注射，注射量為10mL/kg，一組用更昔洛韋果糖注射液，另一組用更昔洛韋葡萄糖注 射液，每天一次，連續(xù)給藥7天，于最后一次給藥24小時(shí)后剪斷兔耳，置于10%甲醛溶液中 固定標(biāo)本，然后送病理進(jìn)行組織學(xué)檢查(在兔耳緣靜脈的不同部位的5處取材，即從注射初 始部位開(kāi)始向心端每隔1cm作一切片)。經(jīng)兔耳緣靜脈病理學(xué)檢查，更昔洛韋果糖注射液組兔耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細(xì) 胞結(jié)構(gòu)清楚，無(wú)明顯病變，血管輕度擴(kuò)張充血，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。氯化鈉對(duì)照組耳緣靜脈的組 織學(xué)變化與用藥組相似。結(jié)果表明，用藥組靜脈血管正常，未見(jiàn)有變性、壞死等明顯刺激反 應(yīng)。二、更昔洛韋果糖注射液的過(guò)敏試驗(yàn)取體重約為240g的健康豚鼠18只，隨機(jī)分為更昔洛韋果糖注射液組、生理鹽水 對(duì)照組以及天花粉組，每組6只。分別間日注射更昔洛韋果糖注射液lmL、等量生理鹽水及 2. 5mg天花粉，共注射3次；然后每組再各分為兩組，每組3只。分別在第一次注射后14日 及21日腹腔注射更昔洛韋果糖注射液0. 2mL，等量生理鹽水及0. 25mg天花粉，然后觀察過(guò) 敏反應(yīng)情況。結(jié)果如表1、表2所示。表3為過(guò)敏反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。表1第14天豚鼠激發(fā)后的反應(yīng) 表2第21天豚鼠激發(fā)后的反應(yīng)
表3豚鼠過(guò)敏反應(yīng)分級(jí)表 由表1、表2可以看出更昔洛韋果糖注射液未引起豚鼠過(guò)敏反應(yīng)。三、溶血實(shí)驗(yàn)(1)2%兔血混懸液的制備取家兔一只，從心臟取10mL血至潔凈干燥的小燒杯中，用玻璃棒攪拌除去纖維蛋 白，加3mL生理鹽水，離心棄去上清夜，再加10mL生理鹽水，輕輕搖勻，再次離心棄去上清 夜，重復(fù)幾次至上清夜不呈紅色為止；量取2mL血球，加入生理鹽水至lOOmL，稀釋成2%的 混懸液供測(cè)試用。(2)試驗(yàn)取7只試管，按下表加入各溶液、搖勻，更昔洛韋果糖注射液濃度為0. 1%，分別于 37 °C恒溫水浴中保溫0. 5、1、2、3h，結(jié)果如表4所示。表4更昔洛韋果糖注射液溶血試驗(yàn)結(jié)果 注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；-不凝聚，無(wú)凝聚從表4可以看出，更昔洛韋果糖注射液在3小時(shí)內(nèi)未引起溶血和細(xì)胞凝聚。實(shí)驗(yàn)例2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)一、加速試驗(yàn)按實(shí)施例1和2步驟各制備三批共制備六批含更昔洛韋的果糖注射液樣品，置于 溫度40 士 2 °C的恒溫箱中貯存六個(gè)月，第1、2、3、6個(gè)月取樣檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果第6個(gè)月全檢合格。性狀、可見(jiàn)異物均無(wú)顯著變化，pH略有下降，含量幾 乎沒(méi)有變化，果糖降解產(chǎn)生的5-羥甲基糠醛略有增加，但明顯低于標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品 的制備方法較好。二、長(zhǎng)期試驗(yàn)按實(shí)施例1和2步驟各制備三批共制備六批含更昔洛韋的果糖注射液中試樣品， 在25士2°C條件下放置，于第3、6、9、12、18、24月時(shí)取樣檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果第24個(gè)月的6批中試樣品，pH略有下降，含量無(wú)顯著變化，果糖降解產(chǎn) 生的5-羥甲基糠醛有所增加，但在合格范圍內(nèi)。說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有效期長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)例3發(fā)明人分別對(duì)實(shí)驗(yàn)例1的更昔洛韋果糖注射液(試驗(yàn)組)，以及更昔洛韋葡萄糖注 射液(對(duì)照組)對(duì)巨細(xì)胞病毒感染患者的血糖和血胰島素水平的影響進(jìn)行了研究。各組患者每天上午8點(diǎn)起靜脈滴注100mL藥品，持續(xù)3天，用藥后分別記錄體溫、 血Fg、心率、觀察有無(wú)靜脈炎及過(guò)敏反應(yīng)。分別在第1天用藥后0、l、4h取血，檢測(cè)血糖和血 胰島素；在第2、3天用藥4h后以及第4天清晨取血，分別檢測(cè)血糖、血胰島素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如 表5所示。表5對(duì)照組和試驗(yàn)組血糖與血胰島素的變化情況 從表5可以看出用藥第1天，對(duì)照組在用藥后lh血糖水平開(kāi)始增高；試驗(yàn)組在 用藥后血糖水平無(wú)明顯改變，并顯著低于對(duì)照組；用藥第2、3天，試驗(yàn)組血糖水平顯著低于 對(duì)照組；第4天二組血糖水平差異不明顯。用藥第1天，試驗(yàn)組的血胰島素水平出現(xiàn)小幅波 動(dòng)，并且與用藥前比，用藥3天以及第4天，胰島素水平改變幅度不大；對(duì)照組在用藥后血胰 島素水平顯著增高，且與試驗(yàn)組相比，對(duì)照組血胰島素水平顯著高于試驗(yàn)組。本發(fā)明的更昔洛韋果糖注射液可以使先天性巨細(xì)胞病毒(CMV)感染者的CMV-IgM 陽(yáng)性率從治療前的100%下降至治療后的20%，效果明顯，證明體內(nèi)病毒復(fù)制受到抑制，同 時(shí)患者的血糖水平在給藥前后無(wú)變化，且胰島素水平良好，大部分患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)，證 明在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，更昔洛韋與果糖復(fù)配，能快速補(bǔ)充患者體內(nèi)能量，促使肝細(xì)胞損 傷得到緩解和修復(fù)。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案和試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描 述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn) 的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍。
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權(quán)利要求
含更昔洛韋的果糖注射液，其特征在于，所述注射液由更昔洛韋、果糖和水組成，其重量比為0.05～0.25∶5～25∶100～500。
2.如權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液由更昔洛韋、果糖和水組成， 其重量比為0. 05 0. 125 5 10 100 250。
3.如權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于，所述注射液由更昔洛韋、果糖和水組 成，其重量比為0. 1 5 100。
4.制備權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述注射液的方法，其特征在于，包括如下步驟a.按配方重量比稱(chēng)取更昔洛韋和果糖，用低于70°C的注射用水充分溶解；b.按全量體積，加入0.2 0. 5g/L藥用活性炭，煮沸攪拌5 20分鐘，過(guò)濾除炭；c.加注射用水至全量，攪拌；d.調(diào)節(jié)pH至4.0 6. 0 ；e.精濾，灌裝，滅菌。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b按全量體積加入0.35g/L 的藥用活性炭。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟d調(diào)節(jié)pH至4.5 5. 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟e的滅菌條件是121°C濕熱 滅菌10 20min。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含更昔洛韋的果糖注射液，所述注射液由更昔洛韋、果糖和水組成，其重量比為0.05～0.25∶5～25∶100～500。本發(fā)明中果糖的代謝不依賴(lài)胰島素的調(diào)控，代謝速度快，使其在補(bǔ)充糖尿病患者體內(nèi)能量的同時(shí)能有效控制血糖濃度的波動(dòng)，因此，本發(fā)明的含更昔洛韋的果糖注射液非常適合于糖尿病人和糖耐量異常者的抗病毒治療，擴(kuò)大了更昔洛韋注射液的使用范圍。
文檔編號(hào)A61P31/22GK101874771SQ20091024986
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者徐榮明, 戴榮歡, 李曉云, 趙輝, 陳文婕 申請(qǐng)人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司