專利名稱：一種單硝酸異山梨酯的片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯的片劑，特別涉及一種單硝酸異山梨酯的雙層滲
透泵控釋片，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯是二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，它是一種長效地治療 冠心病和心絞痛的硝酸酯類藥物，六十年代發(fā)現(xiàn)于硝酸異山梨酯的體內(nèi)代謝物中。八十年 代由德國Boehringer Mannheim Gmb. h首先推入市場，其后在歐美十多個(gè)國家先后上市，并 廣泛用于臨床。我國于1988年進(jìn)口該藥，受到廣大患者的普遍歡迎。其主要作用機(jī)理為擴(kuò) 張靜脈容量血管和外周阻力血管，使心臟前后負(fù)荷下降，而減少心肌耗氧量。該藥不但具有 吸收迅速、完全、無首過效應(yīng)、生物利用度高、作用持續(xù)時(shí)間長、臨床療效高等特點(diǎn)，還具有 個(gè)體差異小、毒性低等突出優(yōu)點(diǎn)，可防止和減少患者產(chǎn)生耐藥性，是目前防治心絞痛最好的 藥物之一，也是治療心絞痛、心肌梗塞的新一代血管擴(kuò)張藥物。 單硝酸異山梨酯最低有效濃度為100 ii g. L—、靜滴注射劑需要1 1. 5h才能達(dá)到 有效血藥濃度，而口服片劑僅需5 10min，并且口服單硝酸異山梨酯在胃腸道完全吸收， 無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度近100% ，血清濃度達(dá)峰時(shí)間在服藥后30 60分鐘，作用時(shí)間 6小時(shí)，平均清除半衰期為4 5小時(shí)，其有效血藥濃度維持時(shí)間與靜脈滴注相仿。但由于 注射劑不適合冠心病的長期治療和心絞痛的預(yù)防，從而使其臨床應(yīng)用受到限制。
目前，國內(nèi)市場上單硝酸異山梨酯的劑型較多，如大容量注射液、注射液、小容量 粉針劑、膠囊劑、緩釋膠囊、緩釋微丸膠囊、軟膠囊、滴丸、片劑、緩釋片、口腔崩解片等。目前 臨床上用于冠心病的長期治療，心絞痛的預(yù)防，心肌梗死后持續(xù)心絞痛的治療的單硝酸異 山梨酯口服制劑主要為片劑和膠囊劑。但普通制劑經(jīng)口服后，血藥濃度迅速上升至400 ii g. L一、大大超過最低有效作用劑量lOOyg. L—、造成病人出現(xiàn)較重的頭痛、惡心、嘔吐、循環(huán)性 虛脫等副作用，發(fā)生率達(dá)14%左右。另外，該藥的有效作用時(shí)間只能保持6h，需一天服用三 次，不僅難以控制清晨心絞痛的發(fā)作，病人也往往因需頻繁服藥或副作用大而依從性差。緩 釋制劑雖然解決了上述普通制劑需要頻繁服藥的問題(每日僅需服藥一次)，在一定程度
上減少副作用，但是，由于緩釋制劑是緩慢地非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到病 人體內(nèi)胃腸液等因素的影響，難以控制和預(yù)料，故其血藥濃度仍可能有較大的波動(dòng)，具有一
定的不穩(wěn)定性，其有效持續(xù)時(shí)間和副作用大小也因人而異，個(gè)體差異的影響較大，具有不可 控性。 控釋制劑則能夠使藥物從制劑中緩慢地恒速或接近恒速釋放，使血藥濃度長時(shí)間 維持在有效濃度范圍的一類制劑。滲透泵制劑屬于藥物制劑中的控釋制劑，系用滲透壓原 理制成的一類制劑。口服滲透泵片以其獨(dú)特的釋藥方式和穩(wěn)定的釋藥速率弓I起人們的普遍 關(guān)注，是迄今口服控釋制劑中最為理想的一種制劑?？诜B透泵控釋片分為單室、多室等不 同的種類，單室型滲透泵片劑又分單層滲透泵片和雙層滲透泵。中國專利200810130483. 1 公開了一種單硝酸異山梨酯單層滲透泵型控釋制劑及其制備工藝，而單層滲透泵控釋片還存在著藥物活性成分釋放不完全等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種新型的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋 片，它具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。 本發(fā)明的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣 膜和在含藥層片芯一側(cè)控釋片表面的單個(gè)釋藥小孔(見附圖l)，其中含藥層片芯和助推層 片芯含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯的總重量的百分比計(jì)
含藥層片芯 單硝酸異山梨酯 10% 20%
滲透壓活性物質(zhì) 0 10%
促滲齊U 35 52%
表面活性劑 0 1%
粘合劑 1 10%
潤滑劑 0. 1 1% 助推層片芯
滲透壓活性物質(zhì) 10 30%
促滲劑 5 15%
粘合劑 1 10%
潤滑劑 0. 1 1.2% 著色劑 0 0. 5%。 上述所述滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖和甘露醇中的一種或多種。 上述所述促滲劑選自聚氧乙烯，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和卡波普中的一種或多種。 上述所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉。 上述所述粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基甲基纖維素、 水、淀粉漿和乙醇中的一種或多種。 上述所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種。 上述所述的著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵紫中的一種或多種。 優(yōu)選地，本發(fā)明的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片，以占包衣層的總重量的百
分比計(jì)，所述包衣層含以下成分 包衣材料 80 95% 增塑劑 1.5 15% 致孔劑 0 10%。 上述所述的包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或多種。 上述所述的增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙醋、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇1500和聚乙
二醇4000中的一種或多種。 上述所述的致孔劑選自聚維酮、甘露醇和聚乙二醇中的一種或多種。 上述所述釋藥小孔的孔徑為0. 4 0. 8毫米；優(yōu)選地，所述釋藥小孔的孔徑為0. 5 0. 6毫米。 本發(fā)明具有如下意想不到的技術(shù)效果 1)本發(fā)明的單硝酸異山梨酯單室雙層滲透泵片劑由雙層芯體外包半透包衣膜，雙 層芯體由含藥層和助推層組成，包衣膜在含藥層的表面有一個(gè)釋藥小孔。在胃腸道水分通 過半透膜進(jìn)入雙層片芯，在含藥層，藥物遇水后形成混懸液或溶液，而滲透促進(jìn)劑使含藥層 溶液高滲，膜內(nèi)外存在滲透壓差，利于藥物泵出，在助推層，促滲劑吸水溶解膨脹產(chǎn)生壓力， 也進(jìn)一步推動(dòng)藥液頂出小孔。 2)本發(fā)明的單硝酸異山梨酯單室雙層滲透泵片劑的釋藥速率不受胃腸道pH值的 影響，因而個(gè)體差異的影響較小。而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級(jí)釋放過程，即以恒速 或接近恒速釋放，血藥濃度能長時(shí)間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)，血藥濃度平穩(wěn)，波 動(dòng)較小，可避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，副作用小，安全性好。具體地，由圖2和圖3可知實(shí)施例l和 實(shí)施例2分別制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片的釋藥速率比較平穩(wěn)，接近零級(jí)速 率，當(dāng)釋藥16小時(shí)后，單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片的釋放度可達(dá)到95%以上。這說
明本發(fā)明制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片具有良好的釋藥速率，以及釋藥完全等 優(yōu)點(diǎn)。由圖4可知單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片的釋藥速率明顯不如單硝酸異山梨酯 雙層滲透泵控釋片的釋藥速率平穩(wěn)，單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片在前8個(gè)小時(shí)釋藥 速率比較慢，在8小時(shí)后釋藥速率開始減緩，到16小時(shí)單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片 的累積釋放度為86.5%。而本發(fā)明制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片的釋藥速率比 較平穩(wěn)，接近零級(jí)速率，當(dāng)釋藥16小時(shí)后，累積釋放度為97. 2%，其累積釋放度明顯高于單 硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片的累積釋放度。 3)本發(fā)明的單硝酸異山梨酯單室雙層滲透泵片劑藥效持續(xù)時(shí)間長，可減少給藥次 數(shù)，每日僅需服藥一次，服用方便，從而提高病人的依從性。更為重要的是本發(fā)明的制劑在 給藥后12 16h即基本釋放完全，從而在白天維持較高的血藥濃度，晚上血藥濃度較低。
4)單硝酸異山梨酯經(jīng)多次給藥達(dá)到高而平穩(wěn)的血藥濃度后，機(jī)體會(huì)對(duì)其容易產(chǎn) 生耐受性，而本發(fā)明的單硝酸異山梨酯單室雙層滲透泵片劑可以大大降低這種耐受性的產(chǎn) 生。


圖1單室雙滲透泵控釋片剖面圖
1-釋放藥物小孔 2-半透膜
3-含藥層 4-推助層。 圖2為根據(jù)實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片釋放曲線圖。
圖3為根據(jù)實(shí)施例2制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片釋放曲線圖。
圖4為根據(jù)中國專利200810130483. 1制備的單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片 與根據(jù)實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片的對(duì)比釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1
6[OO48] (1)含藥層片芯 單硝酸異山梨酯 12.5% (15g) 羥丙基甲基纖維素 3.5% 乳糖 5.8% 聚氧乙烯 45% 硬脂酸鎂 0.2% 95%乙醇 適量 (2)助推層片芯 聚氧乙烯 19% 氯化鈉 11% 聚維酮 2.5% 硬脂酸鎂 0.3% 氧化鐵紅 0.2% 95%乙醇 適量 (3)包衣層 醋酸纖維素 94% 聚乙二醇4000 4.5% 鄰苯二甲酸乙醋 1.5 丙酮水 2. 0% (v/v) 制備方法 (1)按照上述處方量分別將含藥層片芯、助推層片芯的原輔料過篩混合后制粒，采用兩次壓片技術(shù)將含藥層、助推層制成雙層片芯； (2)包衣液配制將聚乙二醇4000溶于適量水中，慢慢加入到丙酮中攪拌混勻，加入醋酸纖維素，攪拌至全部溶解，繼續(xù)攪拌備用； (3)將制得的雙層片芯用上述包衣液，采用離心包衣鍋包衣； (4)用激光或機(jī)械在含藥層片芯一側(cè)包衣膜片表面打一個(gè)直徑約0. 5毫米的小孔。 實(shí)施例2 (1)含藥層片芯 單硝酸異山梨酯 15% (20g) 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4.5% 甘露醇 6.7% 聚氧乙烯 41.8% 十二烷基硫酸鈉 0.8% 微粉硅膠 1.0% 95%乙醇 適量 (2)助推層片芯 聚氧乙烯 17% 氯化鈉 8.2%
7
甘露醇4. 5%滑石粉0. 3%氧化鐵黃0. 2%95%乙醇適量(3)包衣層醋酸纖維素85%乙基纖維素10%聚乙二醇40005%丙酮水2. 5% (v/v)制備方法同實(shí)施例1，但釋藥小孔的孔徑為0. 4毫米實(shí)施例3(1)含藥層片芯單硝酸異山梨酯12% (25g)羥丙基甲基纖維素3. 0%乳糖6. 0%卡波普43. 5%滑石粉0. 5%5% HPMC溶液適量(2)助推層片芯聚氧乙烯20%氯化鈉10%羥丙基甲基纖維素4. 5%硬脂酸鎂0. 3%氧化鐵0. 2%5% HPMC溶液適量(3)包衣層醋酸纖維素90%擰檬酸三乙酯7. 5%聚乙二醇40002. 5%丙酮水2.0% (v/v)制備方法同實(shí)施例1，釋藥小孔的孔徑為0. 5毫米。實(shí)施例4(1)含藥層片芯單硝酸異山梨酯18% (30g)聚氧乙烯48. 5%聚維酮3. 5%硬脂酸鎂0. 2%90%乙醇適量(2)助推層片芯聚氧乙烯乳糖甘露醇滑石粉氧化鐵紫90%乙醇(3)包衣層醋酸纖維素乙基纖維素鄰苯二甲酸乙醋丙酮水制備方法同實(shí)施例1實(shí)施例5(1)含藥層片芯單硝酸異山梨酯羧甲基淀粉鈉甘露醇聚氧乙烯硬脂酸鎂95%乙醇(2)助推層片芯羧甲基淀粉鈉卡波普氯化鈉聚維酮硬脂酸鎂氧化鐵紅95%乙醇(3)包衣層醋酸纖維素聚乙二醇1500丙酮水制備方法同實(shí)施例1實(shí)施例6(1)含藥層片芯單硝酸異山梨酯乙基纖維素聚氧乙烯聚維酮
說明書
17%8. 0%4. 0%0. 6%0. 2%
84. 5. %5. 3%10. 2%
3% (v/v)
,釋藥小孔的孔徑為0.6毫米:
14. 5% (25g)4. 5%6. 0%40. 7%0. 3%
6. 0%14%11%2. 5%0. 2%0. 3%
95%5. 0%2.0% (v/v),釋藥小孔的孔徑為0. 55毫米:
10% (20g)11%35%3. 5%
滑石粉1. 0%95%乙醇適量(2)助推層片芯羥丙基甲基纖維素5. 0%聚氧乙烯20%乳糖6. 0%氯化鈉8. 0%硬脂酸鎂0. 3%氧化鐵紅0. 2%95%乙醇適量(3)包衣層醋酸纖維素90%聚乙二醇15007. 5%鄰苯二甲酸乙醋2. 5%丙酮水2. 5% (v/v)制備方法同實(shí)施例1，釋藥小孔的孔徑為0.實(shí)施例7(1)含藥層片芯單硝酸異山梨酯20% (40g)卡波普25%乳糖5. 0%聚氧乙烯22%吐溫-800. 8%微分硅膠1. 0%5% HPMC適量(2)助推層片芯聚氧乙烯15%氯化鈉8. 2%聚維酮2. 5%硬脂酸鎂0. 2%氧化鐵紅0. 3%95%乙醇適量(3)包衣層醋酸纖維素85%乙基纖維素9. 0%聚乙二醇15006. 0%丙酮水2.0% (v/v)制備方法同實(shí)施例1，釋藥小孔的孔徑為0.實(shí)施例8
沐c
沐c
(1)含藥層片芯 單硝酸異山梨酯 14.5% (30g) 羥丙基甲基纖維素 5.0% 氯化鈉 10% 聚氧乙烯 29.5% 聚維酮 3.5% 滑石粉 1.0% 90%乙醇 適量 (4)助推層片芯 聚氧乙烯 15.3% 甘露醇 15% 聚維酮 4.5% 滑石粉 1.2% 氧化鐵黃 0.5% 90%乙醇 適量 (5)包衣層 醋酸纖維素 60% 乙基纖維素 25.5% 聚乙二醇1500 10% 鄰苯二甲酸乙醋 4.5% 丙酮水 2. 0% (v/v) 制備方法同實(shí)施例l，釋藥小孔的孔徑為0. 7毫米。
釋放度的測定 取樣品A、B(樣品A :按照本發(fā)明實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片；樣品B :按照本發(fā)明實(shí)施例2制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片；對(duì)照品C :根據(jù)中國專利200810130483. 1實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片)，分別照釋放度測定法(中國藥典2005版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第二法)的第一法裝置，將片子放入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在2，4，8， 12與16小時(shí)分別取溶液5ml，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充水5ml， 0. 45 ii m微孔濾膜濾過，作為供試品溶液。 另精密稱取經(jīng)減壓干燥至恒重的單硝酸異山梨酯對(duì)照品適量，加甲醇-水(25 : 75)溶解并定量稀釋制成每lml中約含60iig的溶液作為對(duì)照品溶液。通過高效液相色譜方法測定各時(shí)間點(diǎn)釋放的藥物，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水(25 : 75)為流動(dòng)相；檢測波長為210nm.理論塔板數(shù)按單硝酸異山梨酯峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。單硝酸異山梨酯峰與2-單硝酸異山梨酯峰的分離度應(yīng)符合要求，與硝酸異山梨酯峰的分離度應(yīng)不小于6.0。 分別取上述供試品和對(duì)照品溶液各20iU，注入液相色譜儀，依法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。 結(jié)果分別見圖2、圖3和圖4，其中圖2為根據(jù)實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯雙
11層滲透泵控釋片釋放曲線圖；圖3為根據(jù)實(shí)施例2制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋 片釋放曲線圖；圖4為根據(jù)中國專利200810130483. l制備的單硝酸異山梨酯單層滲透泵控 釋片與根據(jù)實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯雙層滲透泵控釋片的對(duì)比釋放曲線圖。
權(quán)利要求
一種單硝酸異山梨酯的片劑，其特征在于它是一種雙層滲透泵控釋片，包括含藥層片芯、助推層片芯、包衣層和在含藥層片芯一側(cè)控釋片表面的單個(gè)釋藥小孔，所述含藥層片芯和助推層片芯以占二者總重量的百分比計(jì)含以下百分比成分含藥層片芯單硝酸異山梨酯10％～20％滲透壓活性物質(zhì)0～10％促滲劑35～52％表面活性劑0～1％粘合劑1～10％潤滑劑0.1～1％助推層片芯滲透壓活性物質(zhì)10～30％促滲劑5～15％粘合劑1～10％潤滑劑0.1～1.2％著色劑0～0.5％。
2. 如權(quán)利要求l所述的片劑，其特征在于所述滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖和甘 露醇中的一種或多種。
3. 如權(quán)利要求l所述的片劑，其特征在于所述促滲劑選自聚氧乙烯，羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和卡波普中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉。
5. 如權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧丙基甲基纖維素、水、淀粉漿和乙醇中的一種或多種。
6. 如權(quán)利要求l所述的片劑，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉 硅膠中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求l所述的片劑，其特征在于所述的著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧 化鐵紫中的一種或多種。
8. 如權(quán)利要求l-7任一所述的片劑，其特征在于以占包衣層的總重量的百分比計(jì)，所 述包衣層含以下成分包衣材料 80 95% 增塑劑 1.5 15% 致孔劑 0 10%。
9. 如權(quán)利要求8所述的片劑，其特征在于所述的包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維 素中的一種或多種。
10. 如權(quán)利要求8所述的片劑，其特征在于所述的增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙醋、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中的一種或多種。
11. 如權(quán)利要求8所述的片劑，其特征在于所述的致孔劑選自聚維酮、甘露醇和聚乙 二醇中的一種或多種。
12. 如權(quán)利要求1-7任一所述的片劑，其特征在于所述釋藥小孔的孔徑為0. 4 0. 8暈米o(hù)
13.如權(quán)利要求12任一所述的片劑，其特征在于所述釋藥小孔的孔徑為0.5 0.6毫米o(hù)
全文摘要
本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯的片劑，特別涉及一種單硝酸異山梨酯的雙層滲透泵控釋片，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯單室雙層滲透泵片劑由雙層芯體外包半透包衣膜，雙層芯體由含藥層和助推層組成，包衣膜在含藥層的表面有一個(gè)釋藥小孔。在胃腸道水分通過半透膜進(jìn)入雙層片芯，在含藥層，藥物遇水后形成混懸液或溶液，而滲透促進(jìn)劑使含藥層溶液高滲，膜內(nèi)外存在滲透壓差，利于藥物泵出，在助推層，促滲劑吸水溶解膨脹產(chǎn)生壓力，也進(jìn)一步推動(dòng)藥液頂出小孔。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101732276SQ20091021542
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月26日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司