專利名稱：一種含丹皮酚活性物質(zhì)的結(jié)腸靶向給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含丹皮酚活性物質(zhì)的結(jié)腸靶向給藥制劑
及其制備方法，具體的講，涉及一種可靶向至結(jié)腸部位釋放丹皮酚的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)理的研究主要集中在感染和免疫異常等方面。近年來有關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制，其中以免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的組織損傷持續(xù)放大學(xué)說最受關(guān)注，本病的發(fā)生可能是由始發(fā)以及持續(xù)存在的抗原剌激因素引起腸道黏膜免疫活性細(xì)胞剌激(包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等)，促炎與抗炎因子平衡被破壞，引起和放大黏膜的炎癥，形成肉眼和鏡下UC病理變化。 丹皮酚具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)的作用機(jī)制，這主要是由于丹皮酚以下三個(gè)方面的獨(dú)特表現(xiàn)(l)單皮酚可抑制與炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生；(2)在體內(nèi)外可調(diào)節(jié)T， B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；(3)對(duì)一些炎癥棋型動(dòng)物具防治作用。Zhang， L. H等人在Symposiumof 3rd Internatio皿al Congress of Enthnopharmacology等論文集上發(fā)表的研究成果對(duì)丹皮酚抗炎及免疫調(diào)節(jié)機(jī)理作了較為詳細(xì)的研究，孟捷等也在研究論文《中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)理研究進(jìn)展》中也發(fā)表了相似的研究成果。 近年來結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的研究引起人們的廣泛關(guān)注，口服結(jié)腸給藥系統(tǒng)是一種利用人體胃腸道消化系統(tǒng)的特點(diǎn)，口服后在消化道上端基本不釋放藥物而到人體回盲部位或結(jié)腸后開始釋放藥物的給藥方法，主要用于結(jié)腸部位病變的治療，如潰瘍性結(jié)腸炎、便秘、克隆氏病等以及多肽蛋白藥物的輸送上。結(jié)腸靶向的主要方法有采用pH敏感材料包衣法，時(shí)滯法、菌群觸發(fā)法、酶解法、前體藥物法和利用結(jié)腸壓力變化的壓力敏感法。有研究指出，由于個(gè)體差異的存在，單純依靠某一種方法并不足以達(dá)到理想的結(jié)腸定位釋放效果，往往需要聯(lián)合采用其中的結(jié)腸靶向方法。本發(fā)明同時(shí)采用酶解法/pH敏感材料包衣法制備了丹皮酚或丹皮酚包合物結(jié)腸靶向片，提高病灶部位藥物濃度和患者的順應(yīng)性，有望在結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎的治療中有較好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有丹皮酚活性物質(zhì)的口服結(jié)腸靶向藥物制劑。本發(fā)明可使丹皮酚定位于結(jié)腸釋放藥物，提高病灶藥物濃度及治療效果。由于丹皮酚存在剌激性及揮發(fā)性問題，本發(fā)明將丹皮酚先制成環(huán)糊精的包合物，從而改善其理化性質(zhì)。 本發(fā)明含丹皮酚活性物質(zhì)的結(jié)腸靶向制劑，該制劑處方含有丹皮酚、酶解型材料以及包衣材料。 本發(fā)明含丹皮酚活性物質(zhì)的結(jié)腸靶向制劑，其中丹皮酚活性物質(zhì)可以直接制備成片芯，也可以先制成P-環(huán)糊精包合物后再制成片芯，其中在整個(gè)片芯中的重量百分比為0. 5-30. 0%，直徑為2 10mm ;酶解型材料是瓜爾豆膠、果膠、殼聚糖、直鏈淀粉中的一種或者幾種，最優(yōu)選果膠，在片芯中的比重為3. 0-20. 0% ;包衣材料優(yōu)選聚丙烯酸樹脂類材料， 其中包括丙烯酸樹脂II號(hào)、丙烯酸樹脂III號(hào)、Eudragit S、Eudragit L、 Eudragit RL、 EudragitRS中的一種或兩種以上，其中包衣層為片重的3% 30%。 本發(fā)明含丹皮酚活性物質(zhì)的結(jié)腸靶向制劑，還可以包括致孔劑，具體選擇甘露糖、 乳糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或兩種以上； 還可以包括增塑劑，具體選擇聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯中的一種或兩種以上；還可以包含藥用輔料如微晶纖維素、氯化鈣、乙酸鈣、乳糖、淀粉 中的一種或兩種以上。 本發(fā)明丹皮酚或其包合物結(jié)腸靶向片，其制備方法如下先制備酶解型片芯，再用 包衣層對(duì)片芯包衣，具體包括括以下步驟將丹皮酚或其包合物與一定比例的結(jié)腸酶解型 材料、藥用輔料混合壓制成片，制備片芯；將包衣材料溶于有機(jī)溶劑如乙醇、丙醇，加入增塑 劑、抗粘劑、致孔劑，混合均勻，采取流化床包衣按照常規(guī)方法將包衣材料包裹在片芯上既得。 本發(fā)明靶向片的體外釋放度滿足中國(guó)藥典規(guī)定的靶向制劑釋放度要求。
具體制備方法如下 酶解型丹皮酚-13 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片芯的制備 1、片芯處方重量分?jǐn)?shù)如下 丹皮酚 0.5-30.0 P-環(huán)糊精 0.0-30.0 果膠 3.0-20.0 乙酸f丐 0.5-5.0 硬脂酸鎂 0.1-2.0 優(yōu)選處方如下 丹皮酚 0. 5-10. 0 P-環(huán)糊精 5.0-20.0 果膠 5. 0-10. 0 乙酸f丐 1. 5-3. 0 硬脂酸鎂0. 1-0. 5 2、制備方法如下采用濕法制粒制備骨架片 稱取處方量的果膠和乙酸鈣，分別過100目的標(biāo)準(zhǔn)篩，充分混合均勻，加入一定量 的丹皮酚-P -環(huán)糊精包合物，再次混勻，以5%的PVP K30的95%乙醇為粘合劑，制備軟材， 過30目篩制濕顆粒，在35"-50"條件下烘至水分<5%，整粒，過30目篩，加入O. 1%_1% 的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片既得。
釋放度的測(cè)定方法如下 按《中國(guó)藥典》2005版二部附錄XC第一法轉(zhuǎn)籃法，為模擬片芯在通過pH較高的回 盲部位以后的釋放，以P朋.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉500mL為釋放介質(zhì)，溫度為(37±0. 5) °C， 轉(zhuǎn)速為100rpm，分別在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣5mL，經(jīng)0. 45 P m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，同時(shí)補(bǔ)充 溶出介質(zhì)5mL。依法操作，以溶出介質(zhì)為空白對(duì)照，測(cè)定吸光度。代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算累計(jì)釋 藥百分率。結(jié)果表明，果膠酶的加入量為1.0mg*mL—工時(shí)，可以明顯促進(jìn)藥物的釋放，果膠酶的加入使藥物釋放具有顯著的酶依賴性(見圖1)。 3、不同包衣增重的丹皮酚_ |3 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片 包衣液配制 將適量丙烯酸樹脂S100分批次緩慢加至適量的無水乙醇溶液中，攪拌溶解；將適 量增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯和滑石粉加至上述乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌分散，待用。以常規(guī)的 方式即可實(shí)現(xiàn)片芯的包衣，包衣工藝將篩選出的片置入旋轉(zhuǎn)包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，用7(TC熱風(fēng)吹 熱微丸后，均勻噴入包衣液進(jìn)行包衣既得。 釋放度的測(cè)定方法如下按《中國(guó)藥典》2005版二部附錄XC第一法轉(zhuǎn)籃法，分別 以pHl. 2的鹽酸溶液、p朋.5、 p朋.8枸櫞酸-枸櫞酸鈉900mL， pH7. 8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉 500mL作為釋放介質(zhì)，溫度為(37±0. 5) 。C，轉(zhuǎn)速為100rpm，分別在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣5mL，經(jīng) 0. 45 ii m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，同時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)5mL。依法操作，分別以溶出介質(zhì)為空 白對(duì)照，測(cè)定吸光度。結(jié)果表明制備的包衣片有明顯的pH依賴性，pH大于7.0時(shí)，藥物釋 放加快(見圖2)。 將制備的丹皮酚-P-環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片模擬胃腸道環(huán)境中的釋放，具 體方法如下按《中國(guó)藥典》2005年版附錄XD釋放度測(cè)定法的第一法進(jìn)行試驗(yàn)。轉(zhuǎn)速為 100r *min—、溫度(37 ±0. 5) 。C 。先以500mL 0. 1M脫氣HCI為介質(zhì)釋放2h后更換為500mL 經(jīng)過脫氣處理的P朋.8CBS，4h時(shí)更換為經(jīng)過脫氣的500mL pH7. 8的CBS，6h更換為經(jīng)過脫 氣的500mL p朋.5的CBS，并加入大鼠結(jié)腸內(nèi)容物的濾液20mL或者果膠酶，使果膠酶濃度為 0. 5mg *mL—、在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取上清液過濾，續(xù)濾液按分析方法項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算藥物釋 放百分?jǐn)?shù)。同時(shí)補(bǔ)充等量的新鮮釋放介質(zhì)。結(jié)果見(圖3) 本發(fā)明通過以上的描述和實(shí)施例進(jìn)行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本 發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
具體實(shí)施例 實(shí)施例一 1、酶解型丹皮酚_ 13 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片芯
按下列組分配比制備片芯 丹皮酚 1. 8g 果膠 7. 5g 乙酸f丐 1. 5g 硬脂酸鎂 0.2g 濕法制粒制備骨架片稱取處方量的果膠和乙酸鈣，分別過100目的標(biāo)準(zhǔn)篩，充分 混合均勻，加入一定量的丹皮酚_ P _環(huán)糊精包合物，再次混勻。以5%的PVP K30的95% 乙醇為粘合劑，制備軟材，過30目篩制濕顆粒。4(TC烘干2h，30目整粒，加入1%的硬脂酸 鎂，混合均勻，以9mm沖模壓片。 2、不同包衣增重的丹皮酚-13 -環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片
包衣液配制 將6g丙烯酸樹脂S100(Eudragit S100，包衣液中占6%， W/W)分批次緩慢加至 100g的無水乙醇溶液中，攪拌溶解；將增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯1. 2g和滑石粉2. Og加至上述乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌分散，待用。以常規(guī)的方式即可實(shí)現(xiàn)片芯的包衣，包衣工藝將篩
選出的片置入旋轉(zhuǎn)包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，用7(TC熱風(fēng)吹熱微丸后，均勻噴入包衣液進(jìn)行包衣，包衣片 完成后45t:熟化時(shí)間12h，包衣增重10%。
實(shí)施例二 1、酶解型丹皮酚_ 13 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片芯
按下列組分配比制備片芯 丹皮酚 1. 5g P-環(huán)糊精 12g 果膠 5. 0g 乙酸鈣 2. 5g 硬脂酸鎂 0. lg 濕法制粒制備骨架片稱取處方量的果膠和乙酸鈣，分別過100目的標(biāo)準(zhǔn)篩，充分 混合均勻，加入一定量的丹皮酚_ P _環(huán)糊精包合物，再次混勻。以5%的PVP K30的95% 乙醇為粘合劑，制備軟材，過30目篩制濕顆粒。4(TC烘干2h，30目整粒，加入1%的硬脂酸 鎂，混合均勻，以7mm沖模壓片。 2、不同包衣增重的丹皮酚-13 -環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片
包衣液配制 將4g丙烯酸樹脂S100(Eudragit S100，包衣液中占4%， W/W)分批次緩慢加至 100g的無水乙醇溶液中，攪拌溶解；將增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯1. Og和滑石粉1. 5g加至 上述乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌分散，待用。以常規(guī)的方式即可實(shí)現(xiàn)片芯的包衣，包衣工藝將篩 選出的片置入旋轉(zhuǎn)包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，用7(TC熱風(fēng)吹熱微丸后，均勻噴入包衣液進(jìn)行包衣，包衣片 完成后45t:熟化時(shí)間12h，包衣增重8X。
實(shí)施例三 1、酶解型丹皮酚_ 13 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片芯
按下列組分配比制備片芯 丹皮酚 3. Og P -環(huán)糊精 35. Og 果膠 20. Og 乙酸f丐 5. Og 硬脂酸鎂 0. 5g 濕法制粒制備骨架片稱取處方量的果膠和乙酸鈣，分別過100目的標(biāo)準(zhǔn)篩，充分 混合均勻，加入一定量的丹皮酚_ P _環(huán)糊精包合物，再次混勻。以5%的PVP K30的95% 乙醇為粘合劑，制備軟材，過30目篩制濕顆粒。4(TC烘干2h，30目整粒，加入1%的硬脂酸 鎂，混合均勻，以10mm沖模壓片。 2、不同包衣增重的丹皮酚-13 -環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片
包衣液配制 將8g丙烯酸樹脂S100(Eudragit S100，包衣液中占4%， W/W)分批次緩慢加至 100g的無水乙醇溶液中，攪拌溶解；將增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯1. 5g和滑石粉2. 5g加至 上述乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌分散，待用。以常規(guī)的方式即可實(shí)現(xiàn)片芯的包衣，包衣工藝將篩選出的片置入旋轉(zhuǎn)包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，用7(TC熱風(fēng)吹熱微丸后，均勻噴入包衣液進(jìn)行包衣，包衣片 完成后45t:熟化時(shí)間12h，包衣增重12%。


圖1果膠酶的加入對(duì)片芯的體外釋放的影響 圖2不同pH條件下丹皮酚-13 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片的體外釋放曲線
圖3丹皮酚-13 _環(huán)糊精包合物結(jié)腸靶向片在模擬胃腸道環(huán)境中的釋放曲線。
權(quán)利要求
一種含丹皮酚活性物質(zhì)的結(jié)腸靶向制劑，其特征在于該制劑處方含有丹皮酚、酶解型材料以及包衣材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l中的活性物質(zhì)丹皮酚，可以直接制備成片芯，也可以先制成P-環(huán)糊精包合物后再制成片芯，其中在整個(gè)片芯中的重量百分比為O. 5-30.0%，直徑為2 10mm。。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l中所述的酶解型材料，其特征在于所用的酶解型材料是瓜爾豆膠、果膠、殼聚糖、直鏈淀粉中的一種或者幾種，最優(yōu)選果膠，在片芯中的比重為3. 0-20.0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的包衣材料，其特征在于優(yōu)選聚丙烯酸樹脂類材料，其中包括丙烯酸樹脂II號(hào)、丙烯酸樹脂III號(hào)、Eudragit S、Eudragit L、 Eudragit RL、EudragitRS。中的一種或兩種以上，其中包衣層為片重的3% 30%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的結(jié)腸靶向制劑，其中還可以包括致孔劑，具體選擇甘露糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或兩種以上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的結(jié)腸靶向制劑，其中還可以包括增塑劑，具體選擇聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種或兩種以上。
7. 根據(jù)如權(quán)利要求l-6所述的丹皮酚或其包合物結(jié)腸靶向片，其特征在于還可以包含藥用輔料如微晶纖維素、氯化鈣、乙酸鈣、乳糖、淀粉中的一種或兩種以上。
8. 根據(jù)權(quán)利求1至7所述的丹皮酚或其包合物結(jié)腸靶向片，其制備方法如下先制備酶解型片芯，再用包衣層對(duì)片芯包衣。包括以下步驟將丹皮酚或其包合物與一定比例的結(jié)酶解型材料、藥用輔料混合壓制成片，制備片芯；將包衣材料溶于有機(jī)溶劑如乙醇、丙醇，加入增塑劑、抗粘劑、致孔劑，混合均勻，采取流化床包衣將包衣材料包裹在片芯上既得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含丹皮酚的新型制劑的處方與制備方法，它通過結(jié)合環(huán)糊精包合、酶解型基質(zhì)材料和包衣的方法解決了結(jié)腸定位釋藥問題。將丹皮酚或其包合物與一定比例的結(jié)腸酶解型材料、藥用輔料混合壓制成片劑，制備片芯；將包衣材料溶于有機(jī)溶劑如乙醇、丙醇，加入增塑劑、抗黏劑、致孔劑，混合均勻，采取流化床包衣將包衣材料包裹在片芯上既得。將丹皮酚和果膠等酶解型材料通過粉末直接壓片，獲得片芯中的重量百分比為0.5-30.0％、直徑為2～10mm的片劑。包衣處方中包括增塑劑、腸溶性聚丙烯酸樹脂類包衣材料中的一種或兩種以上，包衣層為片重的3-30％。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101708169SQ20091020141
公開日2010年5月19日 申請(qǐng)日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者崔京浩, 崔啟華, 曹青日 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)