專利名稱：穩(wěn)定型藥物制劑及其制備方法
穩(wěn)定型藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定型藥物制劑及其 制備方法。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代分離技術(shù)、合成技術(shù)和生物技術(shù)的快速發(fā)展，具有高效高活性的各種化 合物不斷被發(fā)現(xiàn)，尤其是利用生物技術(shù)得到的強(qiáng)效低毒的多肽及蛋白質(zhì)，更是具有誘人的 藥物開發(fā)潛力。其中多肽類及蛋白質(zhì)類生物技術(shù)藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，保持該類藥物空間結(jié)構(gòu)對 于維持藥物活性至關(guān)重要。保持多肽和蛋白質(zhì)類藥物的生物活性和提高其制劑穩(wěn)定性一直 是困擾大分子藥物制劑和應(yīng)用的瓶頸。為了保持藥物的活性，國內(nèi)外大多采用結(jié)構(gòu)改造、應(yīng)用微粒等載體包載、或在藥物 溶液中加入人血清白蛋白、金屬離子、多元醇、多糖類化合物、充入惰性氣體等方法。但是由 于多肽和蛋白質(zhì)類藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，性質(zhì)很不穩(wěn)定，極易失活。藥物在制備和保存過程中容易 受到外界環(huán)境因素影響，引起藥物聚集、沉淀、表面吸附、變性，最終導(dǎo)致藥物活性喪失，生 物利用度下降，因此如何增加藥物穩(wěn)定性保持其活性就成為藥物制劑中一大難題。目前臨床上應(yīng)用的藥物制劑多為注射劑，也有一些口服制劑和外用制劑。藥物制 劑從形態(tài)分主要有溶液型和固體型制劑(包括半固體型制劑)兩種。溶液型使用方便，但 需在低溫(2 8°C)下保存。藥物固體型制劑相對比較穩(wěn)定，但工藝較為復(fù)雜。目前許多 具有開發(fā)前景的藥物因為穩(wěn)定性差的問題，無法制備成制劑。海藻糖由兩分子的吡喃葡萄糖單體以α -1，1糖苷鍵連接而成，由于其分子結(jié)構(gòu) 對稱，無半縮醛基，所以既無還原性，也無變旋光性。海藻糖具有一般低聚糖不具備的獨特 的物理化學(xué)特性，如耐熱耐酸，與氨基酸、蛋白質(zhì)等混合加熱也不會發(fā)生美拉德反應(yīng)，一般 的酶不能將其水解等。海藻糖目前主要應(yīng)用于食品、保健品、化妝品等方面。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有藥物制劑的不足之處，提供一種穩(wěn)定型藥物 制劑及其制備方法。我們在研究提高熱不穩(wěn)定的藥物和大分子藥物穩(wěn)定性的實驗中發(fā)現(xiàn)，海藻糖、聚 氧乙烯型非離子表面活性劑和羥乙基淀粉聯(lián)合使用，可以明顯提高多肽和蛋白質(zhì)類藥物低 溫保存過程中的穩(wěn)定性。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，利用干燥工藝將含有藥物、海藻糖、聚氧乙烯型 非離子表面活性劑和羥乙基淀粉的溶液制成固體后，便于制成各種制劑，也便于制劑的保 存和運輸。經(jīng)過多次試驗，為提高藥物的穩(wěn)定性，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案藥物的水溶液中加入海藻糖、聚氧乙烯型非離子表面活性劑和羥乙基淀粉，得到 穩(wěn)定型藥物液態(tài)制劑，藥物液態(tài)制劑可進(jìn)一步經(jīng)過干燥后制備成固態(tài)制劑。上述的藥物是指具有預(yù)防、治療、保健、美容作用的中藥、化學(xué)藥物、生物技術(shù)藥物、生化藥物或生物制品。上述的液態(tài)制劑或固態(tài)制劑中海藻糖在三者中的重量比例為10% 75%，聚氧 乙烯型非離子表面活性劑在三者中的重量比例為5% 70%，羥乙基淀粉在三者中的重量 比例為20% 85%，三者之間的最佳比例隨具體藥物而調(diào)整。上述的聚氧乙烯型非離子表面活性劑是指結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基的非離子表面 活性劑，包括賣澤、芐澤、吐溫、泊洛沙姆，優(yōu)選吐溫80和泊洛沙姆188。上述的羥乙基淀粉包括低分子量羥乙基淀粉、中分子量羥乙基淀粉與高分子量高 取代級的羥乙基淀粉。上述的液態(tài)制劑或固態(tài)制劑中可以加入藥學(xué)上公認(rèn)的抗氧化劑、緩沖溶液、pH調(diào)
節(jié)劑、糖和多元醇、鹽、表面活性劑、氨基酸、金屬離子、大分子骨架支持劑。上述干燥方法為噴霧干燥或冷凍干燥方法。上述的藥物液態(tài)制劑或固態(tài)制劑用于疾病預(yù)防、診斷、治療、保健、美容的需要。本發(fā)明的穩(wěn)定型藥物制劑制備方法具有以下優(yōu)點1.已有的藥物制劑在液體狀態(tài)時的穩(wěn)定性差，易受環(huán)境條件變化的影響而出現(xiàn)聚 集、沉淀、表面吸附、變性，最終導(dǎo)致藥物活性喪失，而本發(fā)明制備的藥物制劑在液體狀態(tài)時 穩(wěn)定時間增長，聚集、沉淀、表面吸附、變性等現(xiàn)象明顯得到抑制。2.本發(fā)明的制備方法中不使用人血清白蛋白，也無需充入惰性氣體保護(hù)，明顯減 少制劑工藝的成本，降低工藝操作的復(fù)雜性。3.本發(fā)明的藥物制劑干燥制成固體后，便于藥物制成各種制劑，也便于制劑的保 存和運輸，增加制劑體內(nèi)外的穩(wěn)定性，延長藥物作用時間。4.本發(fā)明的制備方法適于各種藥物，適用劑型范圍廣，特別適用于熱不穩(wěn)定的藥 物、蛋白和多肽類生物大分子藥物，使用方便。
具體實施方式以下通過幾個實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例1 重組人干擾素溶液重組人干擾素溶液配制0. 5g羥乙基淀粉130/0. 4、50mg泊洛沙姆188、IOOmg海 藻糖、0. 09g氯化鈉用9ml蒸餾水溶解，加入Iml 1.0X106IU/ml重組人干擾素α -2b溶液， 混勻，配制成總體積IOml重組人干擾素α -2b溶液，封裝于15ml安瓿中，制成穩(wěn)定型重組 人干擾素溶液(1.0X105IU/ml)。同法分別制備不含羥乙基淀粉、不含泊洛沙姆188、不含 海藻糖的重組人干擾素溶液，作為對照組，即對照組A (不含羥乙基淀粉)，對照組B (不含 泊洛沙姆188)，對照組C (不含海藻糖)。重組人干擾素生物學(xué)活性(效價)測定依照《中國生物制品規(guī)程》(2000年版) 規(guī)定的含量測定方法(細(xì)胞病變抑制法，采用Wish細(xì)胞/VSV檢測系統(tǒng)。重組人干擾素生 物學(xué)活性保持在1. 0X105IU/ml的80% 120%范圍內(nèi)看成無明顯變化。外觀檢查用澄明度檢測儀檢查重組人干擾素溶液，樣品應(yīng)為無色透明液體，無肉 眼可見的不溶物。溫度、振搖、光照、凍融實驗將穩(wěn)定型重組人干擾素溶液和對照組溶液置于以下 條件1)高溫實驗45°C恒溫，暗處放置；2)振搖實驗30°C恒溫?fù)u床，250r/min振搖；3)光照實驗25°C，40001x強(qiáng)光下照射；4)凍融實驗_15°C冰箱冷凍室中凍結(jié)，然后在25°C室 溫下融化，反復(fù)多次。定期抽樣檢查。結(jié)果1)高溫實驗穩(wěn)定型重組人干擾素溶液的生物學(xué)活性維持在1.0X105IU/ ml并且溶液外觀保持無色透明液體，可以維持3天；對照組A(不含羥乙基淀粉)生物學(xué)活 性和溶液外觀保持不變只能維持1天，對照組B (不含泊洛沙姆188)生物學(xué)活性和溶液外 觀保持不變只能維持2天，對照組C (不含海藻糖)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變只能維 持2天。2)振搖實驗穩(wěn)定型重組人干擾素溶液的生物學(xué)活性維持在1. OX 105IU/ml并且 溶液外觀保持無色透明液體，可以維持9天，而對照組A(不含羥乙基淀粉)生物學(xué)活性和 溶液外觀保持不變只能維持4天，對照組B (不含泊洛沙姆188)生物學(xué)活性和溶液外觀保 持不變只能維持7天，對照組C (不含海藻糖)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變只能維持6 天。3)光照實驗穩(wěn)定型重組人干擾素溶液生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變可以維持12 天，而對照組A(不含羥乙基淀粉)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變只能維持4天，對照組 B (不含泊洛沙姆188)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變只能維持7天，對照組C (不含海藻 糖)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變只能維持6天。4)凍融實驗穩(wěn)定型重組人干擾素溶 液反復(fù)凍融20次以內(nèi)，生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變，而對照組A (不含羥乙基淀粉)反 復(fù)凍融2次內(nèi)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變，對照組B(不含泊洛沙姆188)反復(fù)凍融12 次內(nèi)生物學(xué)活性和溶液外觀保持不變，對照組C(不含海藻糖)反復(fù)凍融12次內(nèi)生物學(xué)活 性和溶液外觀保持不變。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的穩(wěn)定型重組人干擾素溶液具有較好的熱耐受性、劇烈振 蕩的耐受性、光照耐受性、凍融耐受性，提高了重組人干擾素液態(tài)制劑的穩(wěn)定性。實施例2 重組人干擾素凍干品重組人干擾素凍干品配制0. 5g羥乙基淀粉130/0. 4、40mg吐溫80、100mg海藻 糖、0. 09g氯化鈉用9ml蒸餾水溶解，加入lmll. OX 106IU/ml重組人干擾素α -2b溶液，混 勻，配制成總體積IOml重組人干擾素α -2b溶液，加入300mg大分子骨架支持劑聚乙二醇 4000，轉(zhuǎn)入西林瓶中，-20°C冷凍lh，冷凍干燥(5X10_4Pa，20h)得到穩(wěn)定型重組人干擾素凍 干品。同法分別制備不含羥乙基淀粉、不含吐溫80、不含海藻糖的重組人干擾素凍干品，作 為對照組，即對照組A(不含羥乙基淀粉)，對照組B (不含吐溫80)，對照組C(不含海藻 糖)。重組人干擾素生物學(xué)活性(效價)測定和外觀檢查西林瓶中重組人干擾素凍干 品以IOml蒸餾水溶解，按照實施例1的相關(guān)方法進(jìn)行生物學(xué)活性(效價)測定和外觀檢查。溫度、輻照實驗將穩(wěn)定型重組人干擾素凍干品和對照組凍干品置于以下條件 1)高溫實驗45°C恒溫，暗處放置，定期抽樣檢查；2)輻照實驗采用6tlCo輻照，照射劑量分 別為 0. 5X IO4Gy, 1.0X IO4Gy 和 2. 5 X IO4Gy0結(jié)果1)高溫實驗穩(wěn)定型重組人干擾素凍干品的生物學(xué)活性維持在 1.0X105IU/ml并且凍干品用蒸餾水溶解后恢復(fù)成無色透明液體，可以維持10天；而對照 組A (不含羥乙基淀粉)只能維持3天，對照組B (不含吐溫80)只能維持5天，對照組C (不 含海藻糖)只能維持5天。2)輻照實驗穩(wěn)定型重組人干擾素凍干品在照射劑量2. 5 X IO4Gy 時，生物學(xué)活性仍維持在1. OX 105IU/ml并且凍干品用蒸餾水溶解后恢復(fù)成無色透明液體， 而對照組A (不含羥乙基淀粉)在照射劑量超過0. 5 X IO4Gy后，生物學(xué)活性和外觀檢查不合要求，對照組B (不含吐溫80)在照射劑量超過1. 0 X IO4Gy后，生物學(xué)活性和外觀檢查不 合要求，對照組C (不含海藻糖)在照射劑量超過1. OX IO4Gy后，生物學(xué)活性和外觀檢查不 合要求。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的穩(wěn)定型重組人干擾素凍干品具有較好的熱耐受性、輻照 耐受性，保證了重組人干擾素固體制劑的輻照滅菌處理和長期貯存的生物活性。實施例3 茶多酚溶液茶多酚溶液的制備100mg羥乙基淀粉40、10mg吐溫80、50mg海藻糖、IOmg丙二醇 用IOml蒸餾水溶解，加入20mg茶多酚，混勻，配制成穩(wěn)定型茶多酚溶液，封裝于15ml安瓿 中。同法分別制備不含羥乙基淀粉、不含吐溫80、不含海藻糖的茶多酚溶液，作為對照組， 即對照組A (不含羥乙基淀粉)，對照組B (不含吐溫80)，對照組C (不含海藻糖)。溫度、光照實驗將穩(wěn)定型茶多酚溶液和對照組溶液置于以下條件1)高溫實驗 45°C恒溫，暗處放置；2)光照實驗25°C，40001x強(qiáng)光下照射。定期抽樣，用澄明度檢測儀檢 查溶液是否保持無色透明狀態(tài)。結(jié)果1)高溫實驗穩(wěn)定型茶多酚溶液可以維持無色透明液體狀態(tài)達(dá)8h，而對照 組A (不含羥乙基淀粉)只能維持0. 5h，對照組B (不含吐溫80)能維持4h，對照組C (不含 海藻糖)能維持5h。2)光照實驗穩(wěn)定型茶多酚溶液可以維持無色透明液體狀態(tài)達(dá)12h，而 對照組A (不含羥乙基淀粉)只能維持5h，對照組B (不含吐溫80)能維持8h，對照組C (不 含海藻糖)能維持9h。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的穩(wěn)定型茶多酚溶液有效提高了茶多酚對于光、熱的耐受 性，提高了其液體制劑的穩(wěn)定性。實施例4 茶多酚凍干品茶多酚凍干品的制備100mg羥乙基淀粉40、100mg泊洛沙姆188、50mg海藻糖用 IOml蒸餾水溶解，加入20mg茶多酚，混勻，配制成茶多酚溶液，轉(zhuǎn)入西林瓶中，-20°C冷凍 lh，冷凍干燥(5X10_4 Pa,20h)得到穩(wěn)定型茶多酚凍干品。同法分別制備不含羥乙基淀粉、 不含泊洛沙姆188、不含海藻糖的茶多酚凍干品，作為對照組，即對照組A(不含羥乙基淀 粉)，對照組B (不含泊洛沙姆188)，對照組C (不含海藻糖)。溫度、光照實驗將穩(wěn)定型茶多酚凍干品和對照組凍干品置于以下條件1)高溫 實驗45°C恒溫，暗處放置；2)光照實驗25°C，40001x強(qiáng)光下照射。定期抽樣，以IOml蒸 餾水溶解，用澄明度檢測儀檢查溶液是否保持無色透明狀態(tài)。結(jié)果1)高溫實驗穩(wěn)定型茶多酚凍干品5天內(nèi)可以維持其蒸餾水溶解后液體保 持無色透明狀態(tài)，而對照組A(不含羥乙基淀粉)能維持2天，對照組B (不含泊洛沙姆188) 能維持4天，對照組C (不含海藻糖)能維持4天。2)光照實驗穩(wěn)定型茶多酚凍干品10天 內(nèi)可以維持其蒸餾水溶解后液體保持無色透明狀態(tài)，而對照組A(不含羥乙基淀粉)只能維 持5天，對照組B (不含泊洛沙姆188)能維持8天，對照組C (不含海藻糖)能維持7天。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的穩(wěn)定型茶多酚凍干品溶液進(jìn)一步提高了茶多酚溶液對于 光、熱的耐受性。在上述實施例中，僅對本發(fā)明進(jìn)行了示范性描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本 專利申請后可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明進(jìn)行各種修改。
權(quán)利要求
1. 一種穩(wěn)定型藥物制劑制備方法，其特征在于在藥物的水溶液中加入海藻糖、聚氧 乙烯型非離子表面活性劑和羥乙基淀粉，得到藥物液態(tài)制劑或進(jìn)一步干燥后制備成固態(tài)制 劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的藥物是指具有預(yù)防、治療、保健、美 容作用的中藥、化學(xué)藥物、生物技術(shù)藥物、生化藥物或生物制品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的液態(tài)制劑或固態(tài)制劑中，海藻糖在 三者中的重量比例為10% 75%，聚氧乙烯型非離子表面活性劑在三者中的重量比例為 5% 70%，羥乙基淀粉在三者中的重量比例為20% 85%，三者之間的最佳比例隨具體 藥物而調(diào)整。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的聚氧乙烯型非離子表面活性劑是 指結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基的非離子表面活性劑，包括賣澤、芐澤、吐溫、泊洛沙姆。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的聚氧乙烯型非離子表面活性劑是 吐溫80或泊洛沙姆188。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的羥乙基淀粉包括低分子量羥乙基 淀粉、中分子量羥乙基淀粉與高分子量高取代級的羥乙基淀粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲介導(dǎo)的黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的液態(tài)制劑或 固態(tài)制劑中還含有藥學(xué)上公認(rèn)的抗氧化劑、緩沖溶液、PH調(diào)節(jié)劑、糖和多元醇、鹽、表面活性 劑、氨基酸、金屬離子、大分子骨架支持劑中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的干燥為噴霧干燥或冷凍干燥。
9. 一種穩(wěn)定型藥物制劑，其特征在于該藥物制劑中含有海藻糖、聚氧乙烯型非離子 表面活性劑和羥乙基淀粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于所述的聚氧乙烯型非離子表面活性 劑是指結(jié)構(gòu)中含有聚氧乙烯基的非離子表面活性劑，包括賣澤、芐澤、吐溫、泊洛沙姆。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定型藥物制劑及其制備方法，該藥物制劑中含有海藻糖、聚氧乙烯型非離子表面活性劑和羥乙基淀粉，利用本發(fā)明制備的液態(tài)藥物制劑可以抑制藥物因發(fā)生物理、化學(xué)變化而產(chǎn)生氧化、失活、絮凝、聚團(tuán)、沉淀等現(xiàn)象，提高藥物的物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，利用本發(fā)明制備的液態(tài)藥物制劑還可以利用噴霧干燥或冷凍干燥方法制備成固態(tài)制劑，便于藥物制劑的運輸和保存。本發(fā)明的方法適于各種藥物，適用劑型范圍廣。
文檔編號A61K47/34GK101991857SQ20091018974
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日
發(fā)明者周志彩, 李校堃, 趙應(yīng)征, 魯翠濤 申請人:溫州醫(yī)學(xué)院