專利名稱：治療角膜病的漢防己甲素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及漢防己甲素在制備治療角膜病制劑中的應用。本發(fā)明所涉及的漢防己甲素的英文名稱為Tetrandrine，其分子式為C38H42N206，分子量為622. 77，結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明所涉及的治療角膜病的漢防己甲素制劑為全身用藥制劑和局部用藥制劑。
本發(fā)明所涉及的治療角膜病的漢防己甲素全身用藥制劑包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、注射劑。 本發(fā)明所涉及的治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑包括但不限于眼部給藥制劑、黏膜給藥制劑、貼劑、透皮吸收劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中本發(fā)明提供了一種治療角膜病的漢防己甲素滴眼液及其制備方法，特別是治療角膜斑翳的漢防己甲素滴眼液及其制備方法。
具體地說，在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，治療角膜病的漢防己甲素滴眼液中含有漢防己甲素1 30重量份，優(yōu)選地為3 25，特別優(yōu)選地為5、 15 ;含有抗氧增效劑1 10重量份，優(yōu)選地為1 5重量份，特別優(yōu)選地為2. 5重量份；含有防腐劑0. 1 5重量份，優(yōu)選地為0. 3 1重量份，特別優(yōu)選地為0. 75重量份；含有黏度劑5 50重量份，優(yōu)選地為15 30重量份，特別優(yōu)選地為25重量份；含有滲透壓調(diào)節(jié)劑35 55重量份，優(yōu)選地為40 50重量份，特別優(yōu)選地為40重量份；含有緩沖劑0 10重量份；還含有助溶穩(wěn)定劑和PH調(diào)節(jié)劑。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液生理上可接受的抗氧增效劑包括但不限于維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉或其混合物，優(yōu)選地為亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉或其混合物，特別優(yōu)選地為乙二胺四乙酸二鈉。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液生理上可接受的防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、尼泊金乙酯或其混合物，優(yōu)選地為苯扎氯銨。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液生理上可接受的黏度劑包括但不限于羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30或其混合物，優(yōu)選地為羥丙甲纖維素E50-LV、羥丙甲纖維素60RT50,特別優(yōu)選地為羥丙甲纖維素60RT50。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液生理上可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘露醇、氯化鈉、葡萄糖或其混合物，優(yōu)選地為氯化鈉、甘露醇，特別優(yōu)選地為氯化鈉。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液生理上可接受的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽緩沖液、硼酸_硼砂緩沖液、硼酸_醋酸鈉緩沖液或其混合物。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液生理上可接受的助溶穩(wěn)定劑包括但不限于鹽酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸或其混合物，優(yōu)選地為鹽酸、乳酸，特別優(yōu)選地為乳酸(1 — 10)溶液。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，可用于治療角膜病的漢防己甲素滴
眼液生理上可接受的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于氫氧化鈉，優(yōu)選30%氫氧化鈉溶液。 在治療角膜病的漢防己甲素局部用藥制劑中，漢防己甲素滴眼液的制備方法為
按重量份數(shù)配比分別稱取漢防己甲素原料藥，粉碎，過80目篩，制成原料藥粉；取助溶穩(wěn)定
劑，用注射用水配制成助溶穩(wěn)定劑溶液；稱取黏度劑，緩慢加入熱注射用水中，分散均勻后
加入冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用0.8ym水系濾膜過濾二次，制成黏度劑溶液；稱
取防腐劑、抗氧增效劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水使溶解，加入緩沖劑，制成混合溶液；
將原料藥粉加入到助溶穩(wěn)定劑溶液中，攪拌均勻后加入到黏度劑溶液中，攪勻，用pH調(diào)節(jié)
劑調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入混合溶液，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過
濾二次，灌裝，包裝，即得。 本發(fā)明有益的效果 1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了漢防己甲素治療角膜病的作用，并在制備治療角膜病的漢防己甲
6素制劑中應用。 2、在治療角膜病的漢防己甲素制劑中，本發(fā)明提供了一種治療角膜病的漢防己甲
素滴眼液及其制備方法。 3、漢防己甲素滴眼液質(zhì)量可控 (1)有關(guān)物質(zhì)檢查方法 精密量取漢防己甲素滴眼液2. 5mL于10mL量瓶中，以流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1. 0mL，置100mL量瓶中，以流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取對照溶液20 ii L，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使?jié)h防己甲素峰高約為滿量程的10 % ，再精密量取上述溶液各20 ii L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至漢防己甲素主峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，扣除空白輔料溶液的倒峰計算，最大雜質(zhì)的峰面積應不大于自身對照溶液主峰面積的8倍，其他雜質(zhì)的峰面積之和不大于自身對照溶液主峰面積的1.5倍。
(2)pH值 取漢防己甲素滴眼液，照pH值測定法(中國藥典2005年版二部附VI H)測定，pH值為5. 0 7.0。
(3)可見異物 取漢防己甲素滴眼液，照可見異物檢查法(中國藥典2005年版二部附IX H)檢查，
符合規(guī)定。
(4)滲透壓 取漢防己甲素滴眼液，照滲透壓摩爾濃度測定法(中國藥典2005年版二部附IXG)測定，結(jié)果表明漢防己甲素滴眼液與淚液等滲，符合規(guī)定。
(5)含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇_磷酸鹽緩沖液_三乙胺(取磷酸二氫銨2. 3g，加水1000mL溶解，加三乙胺，用磷酸調(diào)pH至7. 0)(71 : 29 : 0.3)為流動相；檢測波長為233nm，流速1. 3mL/min。理論板數(shù)按TDR峰計算應不低于2000。 測定法精密量取漢防己甲素滴眼液0. lmL，置10mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取本發(fā)明漢防己甲素對照品約5mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加流動相適量，超聲5min使?jié)h防己甲素溶解，放冷，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取lmL置lOmL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別量取上述溶液各20 ii L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。結(jié)果，漢防己甲素滴眼液中含漢防己甲素為標示量的95. 0% 105. 0%。
4、漢防己甲素滴眼液質(zhì)量穩(wěn)定 以外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、pH、滲透壓、可見異物、含量為指標，考察漢防己甲素滴眼液的穩(wěn)定性 (1)影響因素試驗取本發(fā)明漢防己甲素滴眼液置于高溫(6(TC和4(TC )、光照(4500士500LX)環(huán)境中試驗10天，分別于第0、5、10天取樣檢測。結(jié)果，漢防己甲素滴眼液在4(TC和6(TC條件下放置10天，溶液顏色略有加深，pH值下降0. 3 0. 4，滲透壓、有關(guān)物
7質(zhì)、可見異物、含量等無明顯變化。 (2)凍融試驗取漢防己甲素滴眼液在_10°C -2(TC條件下放置2天，然后加溫至4(TC考察2天，如此重復試驗3次。結(jié)果，漢防己甲素在-2(TC條件下冷凍后，能夠復融成澄明溶液，其溶解度不受影響，PH值略有降低，其他各項指標均無明顯變化，穩(wěn)定性良好。
(3)加速試驗取漢防己甲素滴眼液置于4(TC、相對濕度20%和30%的條件下試驗6個月，分別于第0、1、2、3、6個月取樣檢測。結(jié)果，漢防己甲素滴眼液各項考察指標均無明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。 (4)長期試驗取漢防己甲素滴眼液置于25t:、相對濕度60%的條件下試驗36個月，分別于第0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣檢測。結(jié)果，漢防己甲素滴眼液各項考察指標無明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。 5、漢防己甲素滴眼液安全性好以新西蘭白兔眼為動物模型，對漢防己甲素滴眼液的眼剌激性進行試驗。結(jié)果，在體法用眼剌激性實驗評價眼剌激性，漢防己甲素滴眼液單次給藥或重復給藥無眼剌激性；離體法用角膜水化值為評價指標，漢防己甲素滴眼液重復多次給藥角膜水化值無明顯變化，對角膜無剌激性。
6、漢防己甲素滴眼液藥效顯著 (1)漢防己甲素滴眼液對細菌性角膜炎具有明顯作用 用金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌標準菌株感染新西蘭白兔，制成細菌性角膜炎動物模型，用比濁法測定細菌數(shù)，用生理鹽水為對照，觀察給予漢防己甲素滴眼后兔外眼形態(tài)學和角膜上細菌生長情況。結(jié)果表明，漢防己甲素滴眼液對接種金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的兔眼部出現(xiàn)的炎癥反應有明顯的抑制作用，明顯減少感染的細菌數(shù)，對角膜有明顯的保護作用。
(2)漢防己甲素滴眼液對角膜煙曲菌病有明顯治療作用 角膜劃痕后板層內(nèi)注射致角膜煙曲菌病。將煙曲菌懸液(107ml)0. lml注入新西蘭白兔一只眼角膜基層內(nèi)，至4mm區(qū)域水腫混濁為止，另一只眼以同法注入生理鹽水作為對照，制成角膜煙曲病動物模型，給予漢防己甲素滴眼液和0. 25%氯霉素滴眼液，每日用裂隙燈觀察其角膜、前房、虹膜及晶體等變化，動物接種后分別于1、2、4、6、8U0、15、20、25及30天采用耳靜脈注射空氣法處死，立即取材制備組織學標本。電鏡標本僅限于1、2、4、6及8天者，同時取正常及對照眼角膜檢查。取材后，將角膜組織于Carnoy液中固定12小時，石蠟包埋，HE染色，用光鏡觀察。取材后，立即將角膜置入2. 5%戊二醛液中固定2小時，然后切成4mmX5mm組織塊，經(jīng)梯度乙醇脫水、臨界點干燥及真空噴鍍金膜后用掃描電鏡觀察。將角膜組織于2. 5 %戊二醛液中固定2小時，切成2mmX 3mm小塊，1 %四氧化鋨后固定，梯度乙醇脫水，環(huán)氧樹脂包埋，半薄切片定位后超薄切片，檸檬酸鉛及醋酸鈾雙重染色后于透射電鏡下觀察。結(jié)果表明，漢防己甲素滴眼液可以有效抑制兔眼角膜煙曲菌感染，阻止角膜瘢痕形成，對角膜基質(zhì)纖維有明顯保護作用。
(3)漢防己甲素滴眼液對痢疾桿菌誘發(fā)的角膜炎的作用 將有毒痢疾菌株的新鮮斜面培養(yǎng)物制成一定濃度的鹽水菌懸液，滴入豚鼠角膜結(jié)合膜囊內(nèi)，制成痢疾桿菌感染實驗動物模型，用生理鹽水作為對照，觀察漢防己甲素滴眼液對痢疾桿菌誘發(fā)角膜炎的作用。結(jié)果表明，漢防己甲素滴眼液對痢疾桿菌有明顯抑制作用，對疾病桿菌所致角膜炎有明顯治療作用，對角膜具有較好的保護作用。
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(4)漢防己甲素滴眼液對角膜斑翳有顯著治療作用 21名患者，男女均有，年齡25 52歲，經(jīng)視力檢查、角膜內(nèi)皮細胞形態(tài)和密度檢查、角膜地形圖檢查、裂隙燈檢查、A超檢查確診為角膜斑翳，均為病毒性角膜潰瘍、細菌性角膜潰瘍、外傷性角膜潰瘍或化學剌激性角膜潰瘍愈合后殘留角膜斑翳。用漢防己甲素滴眼液每天3 6次，連續(xù)30天，用狄奧寧軟膏為對照。結(jié)果表明，漢防己甲素滴眼液對角膜斑翳有明顯治療作用，患者斑翳退凈，視力恢復，角膜清澈透明，角膜中央厚度恢復正常。
7、漢防己甲素滴眼液眼部用藥方案設計合理 用微量注射器給新西蘭白兔雙眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入50iU 0.5%漢防己甲素滴眼液，輕輕閉合雙瞼約lmin，滴眼后分別于O. 167、0. 5、1. 0、1. 25、1. 5、2、2. 5、3. 0、4. 0和12. Oh耳
緣靜脈栓塞處死動物，用生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，立即抽取房水，取角膜組織，并用濾紙吸干后稱重。所有樣品均儲存于-2(TC冰箱中備用。
(1)角膜樣品的處理 取兔眼角膜，生理鹽水沖洗表面，吸干水分，稱重，將角膜剪碎，加甲醇0. 8ml，勻漿，漩渦混合3min， 15000r min—1離心20min，取上清液作為檢測液。[ooee] (2)房水樣品處理取房水200 ii l，加入甲醇200 y l，漩渦混合3min， 15000r min—1離心20min，取上
清液作為檢測液。 采用RP-HPLC法檢測角膜和房水中的漢防己甲素濃度，用甲醇沉淀蛋白質(zhì)。結(jié)果表明，角膜組織與房水中藥物濃度的變化均符合血管外給藥一室模型一級動力學過程，漢防己甲素滴眼液滲透吸收迅速，滴藥后10min時含量最高為253. 6±36. 8 y g/g，房水中1. 5h時最高為98. 2±10. 4ng/ml，角膜組織中藥物濃度半衰期為2. 3h，房水中為1. lh，時滯為0. 3h ;兔眼局部應用本發(fā)明漢防己甲素滴眼液滴眼后0. 167h，角膜組織中的藥物含量達到最高水平；漢防己甲素滴眼液滴入結(jié)膜囊后，O. 167h檢測出漢防己甲素濃度在最低限以下，1. 5h達峰值，隨后濃度下降。
具體實施例方式
下面以實施例來進一步描述本發(fā)明漢防己甲素在制備治療角膜病制劑中的應用，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，應當理解為下列實施例不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限制，在本發(fā)明的教導下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)而做出的修改或替換都屬于本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。
實施例1 漢防己甲素 5.0g
羥丙甲纖維素60RT50 25. Og 苯扎氯銨 0. 75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml乳酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素5mg，包裝，即得。 實施例2 漢防己甲素 5. Og 羥丙甲纖維素E50-LV 25. Og 尼泊金乙酯 0. 75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素E50-LV緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素E50-LV溶液；按處方量稱取尼泊金乙酯、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml乳酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素E50-LV溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素5mg，包裝，即得。 實施例3 漢防己甲素 5. Og 羥丙甲纖維素60RT50 25. Og 苯扎氯銨 0. 75g 焦亞硫酸鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8iim水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、焦亞 硫酸鈉和氯化鈉，加2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到100ml乳酸 (1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪勻，用30%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml中含漢防己甲
素5mg，包裝，即得。 實施例4 _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8iim水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、亞硫 酸鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到100ml乳酸 (1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪勻，用30%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml中含漢防己甲 素5mg，包裝，即得。
實施例5 漢防己甲素 5.0g
羥丙甲纖維素60RT50 25. Og
苯扎氯銨 0. 75g 亞硫酸鈉 2.5g
葡萄糖 50g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、亞硫 酸鈉和葡萄糖，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到100ml乳酸 (1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪勻，用30%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml中含漢防己甲 素5mg，包裝，即得。
實施例6 漢防己甲素 5.0g
羥丙甲纖維素60RT50 25. Og



漢防己甲素 羥丙甲纖維素60RT50
5. Og 25. Og 0. 75g 2. 5g
40g
苯扎氯銨 亞硫酸鈉 氯化鈉
苯扎氯銨 [cm9] 亞硫酸鈉
氯化鈉
0. 75g 2. 5g
40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取酒 石酸，用注射用水配制成酒石酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、亞硫 酸鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到100ml酒石酸 (1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪勻，用30%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml中含漢防己甲 素5mg，包裝，即得。
實施例7 漢防己甲素 5.0g
羥丙甲纖維素60RT50 25. Og
苯扎氯銨 0. 75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取枸 櫞酸，用注射用水配制成枸櫞酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml枸櫞酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素5mg，包裝，即得。實施例8漢防己甲素5. Og羥丙甲纖維素60RT5025. Og苯扎氯銨0. 75g亞硫酸鈉2. 5g氯化鈉40g用注射用水制成5000ml
制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取枸 櫞酸，用注射用水配制成枸櫞酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 ii m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、亞硫 酸鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到100ml枸櫞酸 (1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪勻，用30%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml中含漢防己甲 素5mg，包裝，即得。
實施例9 漢防己甲素 5.0g
羥丙甲纖維素E50-LV 25. Og
尼泊金乙酯 0. 75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取酒 石酸，用注射用水配制成酒石酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素E50-LV緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 ii m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素E50-LV溶液；按處方量稱取尼泊金乙酯、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml酒石酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素E50-LV溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素5mg，包裝，即得。 實施例10 漢防己甲素 5.0g 羥丙甲纖維素E50-LV 25. Og 尼泊金乙酯 0. 75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取枸 櫞酸，用注射用水配制成枸櫞酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素E50-LV緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 ii m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素E50-LV溶液；按處方量稱取尼泊金乙酯、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到
13100ml枸櫞酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素E50-LV溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素5mg，包裝，即得。 實施例11 漢防己甲素 10. Og 羥丙甲纖維素60RT50 25. Og 苯扎氯銨 0.75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml乳酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素lOmg，包裝，即得。 實施例12 漢防己甲素 15. Og 羥丙甲纖維素60RT50 25. Og 苯扎氯銨 0.75g 乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml乳酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素15mg，包裝，即得。
實施例13




漢防己甲素
羥丙甲纖維素60RT50
苯扎氯銨
乙二胺四乙酸二鈉
氯化鈉
25. Og 25. Og 0. 75g 2. 5g
40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml乳酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素25mg，包裝，即得。
實施例14 漢防己甲素 30. Og 羥丙甲纖維素60RT50 25. Og
苯扎氯銨 0.75g
乙二胺四乙酸二鈉 2. 5g 氯化鈉 40g _ 用注射用水制成5000ml 制備方法按處方量稱取漢防己甲素原料藥粉碎過80目篩，制成原料藥粉；取 乳酸，用注射用水配制成乳酸(1 — 10)溶液；稱取處方量羥丙甲纖維素60RT50緩慢加 入2000ml熱注射用水中，分散均勻后加入1000ml冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用 0. 8 m水系濾膜過濾二次，制成羥丙甲纖維素60RT50溶液；按處方量稱取苯扎氯銨、乙 二胺四乙酸二鈉和氯化鈉，加入2400ml注射用水溶解，制成混合溶液，將原料藥粉加入到 100ml乳酸(1 — 10)溶液中，攪拌均勻后加入到2500ml羥丙甲纖維素60RT50溶液中，攪 勻，用30X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. O，加入2400ml混合溶液，攪勻，用30%氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜過濾二次，配成5000ml溶液，灌裝成1000支，每支5ml 中含漢防己甲素30mg，包裝，即得。
權(quán)利要求
治療角膜病的漢防己甲素，其特征在于它的英文名稱為Tetrandrine，分子式為C38H42N2O6，分子量為622.77，結(jié)構(gòu)式為F2009101868260C00011.tif
2. 漢防己甲素在制備治療角膜病制劑中的應用，其特征在于這種用于治療角膜病的漢 防己甲素制劑為全身用藥制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、注射劑。
3. 權(quán)利要求2所述的漢防己甲素在制備治療角膜病制劑中的應用，其特征在于這種 用于治療角膜病的漢防己甲素制劑為局部用藥制劑，包括眼部給藥制劑、黏膜給藥制劑、貼 劑、透皮吸收劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑。
4. 權(quán)利要求3所述的用于治療角膜病的漢防己甲素眼部給藥制劑，其特征在于它是一 種漢防己甲素滴眼液。
5. 權(quán)利要求4所述的用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液，其特征在于它是漢防己甲 素原料藥與抗氧增效劑、防腐劑、黏度劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、助溶穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑 制成的滴眼液；在這種滴眼液中，含有漢防己甲素的重量份數(shù)為1 30，含有抗氧增效劑的 重量份數(shù)為1 IO，含有防腐劑的重量份數(shù)為0. 1 5，含有黏度劑的重量份數(shù)為5 50， 含有滲透壓調(diào)節(jié)劑的重量份數(shù)為35 55，含有緩沖劑的重量份數(shù)為0 10 ;所述的抗氧增 效劑為維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉或其混合物；所述的防腐劑為 苯扎氯銨、尼泊金乙酯或其混合物；所述的黏度劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30或 其混合物；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖或其混合物；所述的緩沖劑為磷 酸鹽緩沖液、硼酸_硼砂緩沖液、硼酸_醋酸鈉緩沖液或其混合物；所述的助溶穩(wěn)定劑為鹽 酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸或其混合物；所述的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
6. 權(quán)利要求5所述的用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液，其特征在于它的制備方法 是按重量份數(shù)配比分別稱取漢防己甲素原料藥，粉碎，過80目篩，制成原料藥粉；取助溶穩(wěn) 定劑，用注射用水配制成助溶穩(wěn)定劑溶液；稱取黏度劑，緩慢加入熱注射用水中，分散均勻 后加入冷注射用水，攪拌均勻，放置溶解后用0.8ym水系濾膜過濾二次，制成黏度劑溶液； 稱取防腐劑、抗氧增效劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水使溶解，加入緩沖劑，制成混合溶 液；將原料藥粉加入到助溶穩(wěn)定劑溶液中，攪拌均勻后加入到黏度劑溶液中，攪勻，用PH調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入混合溶液，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6. 0，用0. 2 ii m濾膜 過濾二次，灌裝，包裝。C38H42N206，分子量為622. 77，結(jié)構(gòu)式為全文摘要
本發(fā)明公開了治療角膜病的漢防己甲素及其在制備治療角膜病制劑中的應用。這種治療角膜病的漢防己甲素制劑為全身用藥和局部用藥制劑。在治療角膜病的漢防己甲素制劑局部用藥制劑中，本發(fā)明公開了一種由漢防己甲素與抗氧增效劑、防腐劑、黏度劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、助溶穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑制成的用于治療角膜病的漢防己甲素滴眼液，這種滴眼液質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全性好、無眼無刺激性、藥效顯著，角膜組織與房水中藥物濃度的變化均符合血管外給藥一室模型一級動力學過程，漢防己甲素滴眼液滲透吸收迅速，眼部給藥方案設計合理。
文檔編號A61K31/4748GK101744817SQ20091018682
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者劉孝樂, 朱丹 申請人:南昌弘益科技有限公司