專利名稱：：苯丙氨酸衍生物的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有a4整聯(lián)蛋白抑制作用，可用作炎癥性腸疾病等的醫(yī)藥制劑二此:還涉及上i衍:"或其可藥用的鹽的可ii化醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
：以往就已知，將難溶性藥物分散于高分子中作為固體分散體，可改善其溶解性、吸收性。例如已知，將灰黃霉素(Griseofulvin)分散于水溶性高分子物質(zhì)聚乙二醇聚合物制成分散體，改善其溶解性等(非專利文獻1)。本發(fā)明中作為對象的即以式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是具有ot4整聯(lián)蛋白抑制作用，可用作炎癥性腸疾病等的治療藥的化合物，也可依椐專利文獻1所記載的方法制造，并且該公報中記栽了配合有式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽的片劑、膠嚢劑，但并未公開其固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制刑。此外，也沒有公開可溶化醫(yī)藥制劑。式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是難溶性藥物，其溶解性、吸收性有改善的余地。專利文獻l:國際公開第02/16329號小冊子非專利文獻l:J.Pharm.Sci.,60，9,ppl281-1302,(1971)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽的溶解性、吸收性得到提高的形態(tài)和醫(yī)藥制劑。本發(fā)明人從制劑學(xué)觀點出發(fā)，對上述課題進行了多方面探討，其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)通過將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽以非晶質(zhì)狀態(tài)和水溶性高分子物質(zhì)形成固體分散體，其溶解性改善，吸收性也改善，從而完成了本發(fā)明。此外還發(fā)現(xiàn)，通過將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽溶解、分散于增溶劑中，可改善溶解性，吸收性也改善，從而完成了本發(fā)明。此時，也可以添加表面活性劑或可藥用的油。即，本發(fā)明涉及固體分散劑，其特征在于，式(l)表示的苯丙氨酸化合物(以下簡稱為化合物(I))或其可藥用的鹽以非晶質(zhì)狀態(tài)分散于水溶性高分子物質(zhì)中，其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>CH3N,丫、CH3本發(fā)明中的"固體分散體"指的是將藥物以非晶質(zhì)狀態(tài)分散于水溶性高分子而成的。通過成為這種形式，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可增加藥物的溶解度。通過固體分散體化，適宜情況是，藥物在USP(美國藥典)24記栽的磷酸緩沖液(pH6.8)中的溶解度有望增加1.5倍或1.5倍以上，更好的是增加2倍或2倍以上。此處，溶解度例如可通過如下方法確定，將USP24記栽的磷酸緩沖液(pH6.8)500mL保持在37土0.5。C，在其中加入相當(dāng)于20mg化合物(I)的固體分散體，求出50rpm、60分鐘后的藥物溶出量。本發(fā)明中使用的水溶性高分子物質(zhì)，只要是水溶性，并且能夠溶解或分散化合物(I)或其可藥用的鹽就可以，可使用合成高分子或天然高分子。這些水溶性高分子物質(zhì)，例如優(yōu)選，纖維素類及其衍生物(例如，甲基纖維素、輕丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、輕丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素)；合成高分子(例如，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯縮乙醛二乙氨基醋酸酯、氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物-E、氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物-RS、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、羧基乙烯基聚合物)；天然高分子及糖類(例如，阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂、明膠、黃蓍膠、黃原酸膠)等。作為水溶性高分子物質(zhì)，可舉出，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，尤其優(yōu)選使用甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素。這些高分子物質(zhì)可以單獨或者混合使用。本發(fā)明的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制刑中的化合物(I)和水溶性高分子物質(zhì)的比例，前者為l重量份時，后者優(yōu)選為0.1~100重量份，更優(yōu)選為0.25~20重量份，尤其優(yōu)選為0.5~10重量份。本發(fā)明的固體分散體，例如可通過溶劑法、熔融法、加熱加壓熔融混煉法、混合粉碎法來制備。溶劑法是將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起溶解或分散于有機溶劑后，將有機溶劑以常規(guī)方法除去的方法。作為溶解或分散于有機溶劑的方法，可舉出，(i)只將化合物(I)或其可藥用的鹽溶解或分散于有機溶劑，再將該溶液分散于水溶性高分子物質(zhì)的方法，和(ii)將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起溶解或分散于有機溶劑的方法。作為溶劑法所使用的有機溶刑，只要是可溶解或分散化合物(I)或其可藥用的鹽的，就沒有限制。這樣的有機溶劑，可舉出脂肪族鹵代烴類(例如，二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿)、醇類(例如，甲醇、乙醇、丙醇)、酮類(例如，丙酮、甲乙酮)、醚類(例如，二乙醚、二丁醚)、脂肪烴類(例如，正己烷、環(huán)己烷、正庚烷)、芳香烴類(例如，苯、甲苯、二甲笨)、有機酸類(例如，醋酸、丙酸)、酯類(例如，乙酸乙酯)、酰胺類(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、以及它們的混合溶劑。這些有機溶劑中，優(yōu)選鹵代烴類、醇類、它們的混合溶劑。尤其可優(yōu)選舉出二氯曱烷、甲醇、乙醇以及它們的混合溶劑。此外，作為溶刑法中使用的有機溶劑，還可舉出，上述有機溶劑和水的混合溶劑。作為將化合物(I)或其可藥用的鹽分散并吸附于水溶性高分子物質(zhì)的方法，具體而言，可舉出，將化合物(I)或其可藥用的鹽溶解于有機溶劑，再將水溶性高分子物質(zhì)溶解或分散于該有機溶劑，通過常規(guī)方法在減壓或常壓下將該有機溶劑蒸餾除去的方法，或者是，將化合物(I)或其可藥用的鹽溶解于有機溶劑，再將水溶性高分子物質(zhì)溶解或分散于該有機溶劑中，然后將該混合液和賦形劑、崩解劑等助劑一起用攪拌制粒裝置、流化床制粒裝置、噴霧干燥裝置、博樂(水'一k)容器混合器、V型混合裝置等，制?；蚧旌虾螅捎贸Ｒ?guī)方法在減壓或常壓下將該有機溶劑蒸餾除去的方法。有機溶劑的除去，例如可通過減壓干燥或加熱干燥進行。處理壓力、處理溫度、處理時間等條件，盡管會因所使用的化合物、水溶性高分子物質(zhì)、有機溶劑等而有所差異，但通常處理壓力維持在lmmHg~常壓，處理溫度在室溫~250。C,處理時間在幾分鐘~幾天的范圍內(nèi)。熔融法指的是將化合物(I)或其可藥用的鹽在加熱下溶解或分散于水溶性高分子物質(zhì)后，再冷卻的方法。作為溶解或分散方法，可舉出將化合物(I)或其可藥用的鹽或水溶性高分子物質(zhì)加熱攪拌到熔點或軟化點以上的方法。此時，可添加增塑劑(例如，聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯)、表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸醇酯)作為添加劑。用熔融法制造固體分散體醫(yī)藥制劑，例如可使用帶有加熱的攪拌制粒裝置來制造。具體而言，預(yù)先制備化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)的混合物。根據(jù)需要，可在該混合物中添加上述增塑劑、表面活性劑等。盡管處理溫度、處理時間等條件根椐使用的化合物、水溶性高分子物質(zhì)、添加劑等而有所不同，但處理溫度都在室溫300。C,處理時間在幾分鐘~十幾小時的范圍內(nèi)。此外，冷卻溫度為-100。C室溫的范圍內(nèi)。加熱加壓熔融混煉法指的是將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)在加熱和加壓下混合的方法。盡管處理螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)、處理溫度、處理時間等條件因使用的化合物、水溶性高分子物質(zhì)、添加劑等而有所不同，處理螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)都在10~500rpm，處理溫度為室溫~300。C，處理時間在幾分鐘十幾小時的范圍內(nèi)。用加熱加壓熔融混煉法制造固體分散體，例如可采用帶有加熱裝置的雙軸擠壓機，混煉機等制造。具體而言，如下制造。將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)以及根據(jù)需要而添加的上述添加刑預(yù)先混合。然后將其以10200gg/分鐘的粉體供給速度供給。處理螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)為50~300rpm,處理溫度為25°C~300°C。將該塑性固體分散體用粉碎機粉碎，得到固體分散體。混合粉碎法指的是將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起混合后，粉碎使化合物(I)或其可藥用的鹽成為非晶質(zhì)態(tài)?；旌虾头鬯榭墒褂没旌蠙C和粉碎機，用常規(guī)方法進行。此處，優(yōu)選用切磨機(力少夕一;、A)、球磨機、錘磨機、乳缽等將水溶性高分子和化合物(I)粉碎。本發(fā)明中的固體分散體，可直接作為散劑、細粒刑、顆粒劑使用，也可依據(jù)常規(guī)方法，再經(jīng)過制劑加工工序(例如，混合工序、制粒工序、混煉工序、壓片工序、膠嚢填充工序、包衣工序)，可制成片劑、膠嚢劑等固體分散體醫(yī)藥制劑。此處，混合工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過混合裝置等和其他化合物進行混合的工序；制粒工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過制?；旌涎b置等進行制粒的工序；混煉工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過混煉裝置等進行混煉的工序；壓片工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過壓片裝置等進行壓片的工序；膠嚢填充工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過膠囊填充裝置等進行膠囊填充的工序；包衣工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體用包衣劑通過包衣裝置等進行包衣的工序。制成制劑時，根據(jù)需要，可在其中添加如下添加劑賦形劑(糖類(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、還原麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖)、淀粉類及其衍生物(例如，部分a化淀粉、糊精、支鏈淀粉(7°^，^)、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉)、纖維素類(例如，結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、結(jié)晶纖維素'羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素)、偏硅酸鋁鎂(>夕y4酸7VI^、；》酸7夕'才〉々厶)、二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、氨基酸等)、著色劑、矯味劑(例如，蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甘露糖醇、糊精、糖精、薄荷醇、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、土常山葉茶(了7f")、茴香(々4*3々)、乙醇、果糖、木糖醇、甘草酸、精制白糖、L-谷氨酸、環(huán)糊精)、崩解劑(例如，羥丙基纖維素、低取代度輕丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、a化淀粉、甲基纖維素、藻酸鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素.羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鉤、氧化鎂、十二烷基硫酸鈉、偏硅酸鋁鎂)、表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯、聚氣乙烯40硬脂酸酯、聚氣乙烯硬化蓖麻油60、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)等。本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑中，包含固體分散體的核成分可以是固體分散體本身的粒子，也可以是和其他制劑成分共同制粒形成的。核成分是固體分散體本身時，優(yōu)選將固體分散體粉碎后整粒。在和其他制劑化成分共同制粒時，優(yōu)選使用例如，攪拌制粒裝置、流化床制粒裝置、擠出制粒裝置、博樂容器混合器、V型混合裝置、噴霧千燥裝置等，進行攪拌制粒、流化床制粒、擠出制粒、噴霧干燥制粒。此外，本發(fā)明固體分散體醫(yī)藥制劑，也可以含有發(fā)泡劑，優(yōu)選在本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑中含有發(fā)泡劑。本發(fā)明中，發(fā)泡劑沒有特殊限定，通?？梢允呛凶鳛槎趸荚雌鹱饔玫脑噭┖驼T發(fā)二氧化碳釋放的試劑的。作為二氧化碳源起作用的制劑，可以舉出，可藥用的碳酸的單或雙堿式鹽，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽；碳酸朽、碳酸鎂、碳酸鋇等堿土金屬碳酸鹽；碳酸甘氨酸鈉等。這些碳酸的單或雙堿式鹽可以單獨使用，也可2種或2種以上混合使用。其中，優(yōu)選碳酸氫鈉。此外，誘導(dǎo)二氧化碳釋放的試劑，可舉出，可藥用的有機酸以及它們的鹽或酸酐，例如，琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、檸檬酸酐、琥珀酸酐、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、磷酸二氫鈉、草酸、磷酸二氫鉀等。它們可以單獨使用，也可2種或2種以上混合使用。其中，優(yōu)選酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸，尤其優(yōu)選酒石酸。本發(fā)明的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑中的化合物(A)和發(fā)泡劑的比例，相對于前者1重量份，后者優(yōu)選為0.001~200重量份，更優(yōu)選為0.01~1重量份，進一步優(yōu)選為0.06~50重量份。此外，作為二氧化碳源起作用的試劑的碳酸單或雙堿式鹽和有機酸及其它們的鹽和酸酐的比例，相對于前者1重量份，后者優(yōu)選為0.01~100重量份，更優(yōu)選為0.1~50重量份，進一步優(yōu)選為0.25~25重量份的范圍。碳酸單或雙堿式鹽和有機酸以及它們的鹽和酸酐的混合方法，優(yōu)選使用博樂容器混合器，V型混合裝置混合或手振蕩混合。就本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑而言，可以在固體分散體中添加發(fā)泡劑，壓片制成醫(yī)藥制劑，發(fā)泡刑的添加方法可以舉出，制粒時將其與原料和制劑化成分一起添加的方法，和將其混合到制粒后得到的顆粒中的方法。在發(fā)泡劑和制粒顆粒一起制粒時，可使用例如，攪拌制粒裝置、流化床制粒裝置、擠出制粒裝置、噴霧干燥裝置等，進行攪拌制粒、流化床制粒、擠出制粒、噴霧干燥制粒。在添加制粒后得到的顆粒時，優(yōu)選使用博樂容器混合器、V型混合裝置、攪拌制粒以及流化床制粒進行混合。其后，也可以如下添加包衣劑。本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑中，包衣劑可以使用本制劑領(lǐng)域常用的任何包衣劑，例如，丙烯酸衍生物(例如，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S、曱基丙烯酸共聚物L(fēng)D、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E)、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基輕乙基纖維素、歐巴代、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、乙烯基衍生物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯縮乙醛二乙氨基醋酸酯)、淀粉(糊精、支鏈淀粉)、天然高分子及糖類(例如，蟲膠、明膠、瓊脂、阿拉伯膠)。這些包衣劑可以單獨，也可以2種或2種以上使用。例如，優(yōu)選的是，氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、歐巴代、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支鏈淀粉、明膠、坊脂、阿拉伯膠。包衣時，為增加膜基材的成膜性，增添新的特征，例如也可合并使用增塑劑(例如，聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯)、或遮光劑(例如，氧化鈦、氧化鐵、三氧化二鐵)。此處，包衣的量是使得固體分散體的溶出速度幾乎不變的量，制劑的固形分被覆率為，例如，0.1~20重量％,優(yōu)選0.5~10重量°/。，更為優(yōu)選的1~7重量％。本發(fā)明的可溶化醫(yī)藥制劑是含有化合物(I)或其可藥用的鹽和增溶劑的可溶化醫(yī)藥制劑，還可以含有表面活性劑或可藥用的油?？扇芑t(yī)藥制劑中的增溶劑，可舉出，碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇類(例如，聚乙二醇600等)、檸檬酸三乙酯、單脂肪酸甘油酯(例如，單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯)、甘油三辛酸酯、聚山梨醇酯80、聚桂醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油類、甘油、橄欖油、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、二甘醇單乙醚、中鏈脂肪酸三甘油酯、油醇、油酸、癸酸、鹽酸，優(yōu)選碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯。此處，可溶化醫(yī)藥制劑中的表面活性劑，可使用非離子性表面活性劑、離子性表面活性劑和疏水性表面活性劑等。非離子性表面活性劑，可以舉出，聚氣乙烯型表面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯單脂肪酸、聚氧乙烯單聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯固醇、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氫化植物油)、烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、蔗糖醚、甘油酯等。此外，還可以舉出，選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、氫化植物油和固醇的至少一種和多元醇的反應(yīng)混合物。離子性表面活性劑，可以舉出，膽汁酸鹽、氛基酸、烷基銨鹽、寡肽或多肽的脂肪酸縮合物、磷脂、溶血磷脂等。疏水性表面活性刑，可以舉出，聚氧乙烯烷基醚、膽汁酸、乙?；视椭舅狨?、乳酸酯、丙二醇二甘油酯。優(yōu)選聚氧乙烯型表面活性劑，更優(yōu)選聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油50、60、100(HCO50、60、100)、聚氧乙烯單脂肪酸(例如，聚氧乙烯40硬脂酸)、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(例如，普流尼克、PEP101)?？扇芑t(yī)藥制劑中的可藥用的油，可舉出，肉豆蔻酸、油酸、大豆油、失水山梨糖醇單脂肪酸酯(例如，失水山梨糖醇單油酸酯)、脂肪酸的甘油酯(例如，油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30)。優(yōu)選碳原子數(shù)為6-18的脂肪酸的甘油酯(例如，油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30)。盡管增溶劑單獨時也具有可溶化效果，但優(yōu)選和可藥用的表面活性劑或油組合使用。優(yōu)選由(i)聚氧乙烯型表面活性刑，和(ii)碳原子數(shù)為6~18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯的任一種可藥用的油組合而成的可溶化醫(yī)藥制劑。更優(yōu)選由(i)聚氣乙烯硬化蓖麻油60，和(ii)油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30的任一種可藥用的油組合而成的可溶化醫(yī)藥制劑?；衔颱)或其可藥用的鹽、表面活性劑、增溶劑、可藥用的油等各成分的比例，在設(shè)化合物(I)或其可藥用的鹽為1時，優(yōu)選增溶劑為1~100,表面活性劑為0.1~20，可藥用的油為0.01~20的重量比的范圍?？扇芑t(yī)藥制劑的制造方法，可舉出，將化合物(I)或其可藥用的鹽用攪拌機、均質(zhì)器、高壓均質(zhì)器、超聲波、超聲波均質(zhì)器分散、溶解于增溶劑中而制造的方法。在含有表面活性劑、可藥用的油的情況下，可舉出通過在化合物(I)或其可藥用的鹽、增溶劑中添加并混合表面活性劑或可藥用的油制造的方法?？扇芑t(yī)藥制劑優(yōu)選作為溶液劑、乳劑、填充于膠嚢的制劑、將藥物吸附于賦形劑上而成的制劑而進行給藥。乳劑是通過將上述溶液劑與適當(dāng)水溶性稀釋劑混合或者是用該稀釋劑稀釋而成的。填充于膠嚢的制劑，例如，可舉出將上述溶液劑填充于明膠而成的制劑。本發(fā)明包含可使含有化合物U)或其可藥用的鹽的制劑在胃內(nèi)迅速分解、溶解的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑或可溶化醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑大幅改善生物利用率等藥物動力學(xué)參數(shù)，比混懸劑、普通片劑表現(xiàn)出更優(yōu)越的口服吸收性。本發(fā)明的可溶化醫(yī)藥制劑大幅改善生物利用率等藥物動力學(xué)參數(shù)，比混懸劑、普通片劑表現(xiàn)出更優(yōu)越的口服吸收性。關(guān)于本發(fā)明的固體分散體、固體分散體醫(yī)藥制劑、可溶化醫(yī)藥制劑，列舉實施例進行說明，但本發(fā)明不被這些實施例限定。以下，化合物(A)是WO02-16329(專利文獻1)的實施例196。(實施例1)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮0.1倍量)將化合物(A)15g和聚乙烯吡咯烷酮(3!/卜*>K30、BASF)1.5g加入到二氯甲烷約230g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量42~48mmH20、噴霧速度8.3g/min,噴霧千燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例2)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮0.5倍量)將化合物(A)15g和聚乙烯吡咯烷酮(-卩卜'、》K30、BASF)7.5g加入到二氯甲烷約227g、曱醇約56g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80°C、熱風(fēng)流量40~48mmH2O、噴霧速度7.9g/min,噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例3)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮l倍量)將化合物(A)10g和聚乙烯吡咯烷酮(-卩卜'、》K30、BASF)10g加入到二氯甲烷約226g、曱醇約58g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧千燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量38~44mmH20、噴霧速度7.7g/min,噴霧千燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例4)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮5倍量)將化合物(A)3g和聚乙烯吡咯烷酮(-'J卜'、》K30、BASF)15g加入到二氯甲烷約227g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧千燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量38~46mmH20、噴霧速度8.2g/min，噴霧千燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例5)固體分散體(甲基纖維素1倍量)將化合物(A)3g和甲基纖維素(>卜口一XSM4、信越化學(xué)工業(yè))3g加入到二氯曱烷約220g、甲醇約55g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量36~40nimH2O、噴霧速度10g/min,噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例6)固體分散體(甲基纖維素0.1倍量)將化合物(A)30g和甲基纖維素(>卜口一;CSM4、信越化學(xué)工業(yè))3g加入到二氯甲烷約220g、甲醇約55g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量36~40mmH2O、噴霧速度10g/min,噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例7)固體分散體(曱基纖維素0.5倍量)將化合物(A)15g和甲基纖維素(>卜口一;CSM4、信越化學(xué)工業(yè))7.5g加入到二氯甲烷約222g、曱醇約58g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧千燥機，以入口溫度80°C、熱風(fēng)流量40mmH2O、噴霧速度6g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例8)固體分散體(羥丙基甲基纖維素5倍量)將化合物(A)3g和羥丙基曱基纖維素(>卜口一XTC-5E、信越化學(xué)工業(yè))15g加入到二氯甲烷約218g、曱醇約56g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80°C、熱風(fēng)流量36~40mmH2O、噴霧速度9g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例9)固體分散體(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯5倍量)將化合物(A)3g和輕丙基曱基纖維素鄰笨二甲酸酯(HPMCPHP55、信越化學(xué)工業(yè))15g加入到二氯曱烷約229g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量34~38mmH20、噴霧速度8.1g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例10)固體分散體(聚乙二醇5倍量)將化合物(A)3g和聚乙二醇6000(PEG6000、日本油脂)15g加入到二氯甲烷約228g、曱醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機，以入口溫度80。C、熱風(fēng)流量36~44mmH20、噴霧速度8.2g/min,噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。(實施例ll)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮5倍量)將化合物(A)100g和聚乙烯吡咯烷酮(-V卜'》K30)500g加入到塑料袋中，手振蕩約200次進行混合。將該混合粉體以約19g/分鐘的速度定量供給于桶內(nèi)溫度設(shè)置為80。C、螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)置為192rpm的捏合機，得到固狀物。將該固狀物用粉碎機粉碎，得到固體分散體。(實施例12)固體分散體(甲基纖維素)在甲基纖維素(SM4、信越化學(xué)工業(yè))10g中加入二氯甲烷80g、曱醇120g,充分混合溶解。在該液26.8g中，加入化合物(A)0.3g,充分振蕩混合溶解。再在該液體中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-sol、旭化成工業(yè))0.3g,振蕩混合。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑后，用乳缽粉碎，得到固體分散體。(實施例13)固體分散體(羥丙基甲基纖維素)在羥丙基甲基纖維素(TC-5R、信越化學(xué)工業(yè))10g中加入二氯曱烷80g、甲醇120g，充分混合溶解。在該液36.7g中，加入化合物(A)0.3g，充分振蕩混合溶解。再在該液體中加入交聯(lián)羧曱棊纖維素鈉0.3g，振蕩混合。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑后，用乳缽粉碎，得到固體分散體。(實施例14)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素攪拌制粒)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))55g中加入甲醇205g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷820g,攪拌溶解后，添加化合物(A)22g,攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在攪拌制粒裝置(深江^々r'少夕LFS-2)的槽內(nèi)，加入部分a化淀粉(PCSPC-10:旭化成工業(yè))150g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol:旭化成工業(yè))40g、低取代度羥丙基纖維素(LH-U:信越化學(xué)工業(yè))70g、結(jié)晶纖維素(七才，義KG-802信越化學(xué)工業(yè))100g、乳糖(200M:DMV)88g,在約80。C循環(huán)溫水的狀態(tài)下，攪拌混合，千燥。之后，將前迷制備的噴霧液1000g在氮氣氣流下邊噴霧邊用攪拌制粒裝置制粒，噴霧結(jié)束后，減壓攪拌千燥，得到粗顆粒。此外，根據(jù)需要，用流化床干燥機進行適當(dāng)?shù)淖芳痈稍?。得到的粗顆粒用快速磨機(speedmill)等整粒機整粒。整粒得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例15)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)和實施例14一樣，制備噴霧液，并在流化床制粒裝置(FLO-l:7口0卜產(chǎn)業(yè))內(nèi)加入PC-10188g、Ac-Di-Sol50g、LH-ll63g、七才，》KG-802125g、制粒乳糖(DCL-U:DMV)110g，混合并干燥后，將噴霧液1237g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置千燥，得到顆粒。所得顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用輕丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例16)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素噴霧干燥制粒)將二氯曱烷3.6kg、甲醇0.9kg、甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))0.5kg攪拌溶解后，添加Ac-Di-SoiU6g，分散后，再追加添加二氯甲烷2.4kg、甲醇0.6kg后，添加化合物(A)200g，使其溶解分散。將得到的溶液用噴霧干燥機(TCSD:日本車輛)噴霧干燥，得到噴霧干燥粉末。將該粉末0.76Kg再次溶解于二氯曱烷5.6kg和甲醇1.4kg中，再用噴霧干燥機噴霧干燥，得到噴霧干燥粉末。將得到的噴霧干燥粉末82g、LH-U50g、制粒乳糖(DCL-11:DMV)316g、結(jié)晶纖維素(7匕'、七APH-301:旭化成工業(yè))50g混合后，再添加硬脂酸鎂2.5g混合，將得到的粉體壓片后，用羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例17)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素攪拌制粒)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))175g中加入甲醇658g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷2635g，攪拌溶解后，添加化合物(A)35g,攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在攪拌制粒裝置(深江川，亍少夕LFS-2)的槽內(nèi)，加入PC-1083g、Ac-Di-Sol26g、LH-ll39g、七才，義KG-80277g、乳糖200M103g,在約80。C循環(huán)溫水的狀態(tài)下，攪拌混合，干燥。之后，將前迷制備的噴霧液U00g在氮氣氣流下邊噴霧邊用攪拌制粒裝置制粒，噴霧結(jié)束后，減壓攪拌干燥，得到粗顆粒。此外，根據(jù)需要，用流化床干燥機進行適當(dāng)?shù)淖芳痈稍铩５玫降拇诸w粒用快速磨機等整粒機整粒。整粒得到的顆粒在添加0,5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例18)固體分散體醫(yī)藥制劑(羥丙基甲基纖維素攪拌制粒)在羥丙基曱基纖維素(TC-5E:信越化學(xué)工業(yè))116g中加入甲醇302g,使羥丙基甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯曱烷705g,攪拌溶解后，添加化合物(A)33g,攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在攪拌制粒裝置內(nèi)，加入PCSPC-10U2g、Ac-Di-Sol30g、LH-U38g、七才，久KG-80275g、乳糖200M51g，在約80。C循環(huán)溫水的狀態(tài)下，攪拌混合，干燥。之后，將前迷制備的噴霧液525g在氮氣氣流下邊噴霧邊用攪拌制粒裝置制粒，噴霧結(jié)束后，減壓攪拌干燥，得到粗顆粒。此外，根據(jù)需要，用流化床干燥機進行適當(dāng)?shù)淖芳痈稍?。得到的粗顆粒用快速磨機等整粒機整粒。整粒得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例19)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))312.5g中加入甲醇約1139g,使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約4552.1g，攪拌溶解后，添加化合物(A)250.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒裝置(FLO-l:7口4》卜產(chǎn)業(yè))的槽內(nèi)，加入部分a化淀粉(PCSPC-10:旭化成工業(yè))56.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol:旭化成工業(yè))44.8g、結(jié)晶纖維素(7*匕、、七^PH102:旭化成工業(yè))84.0g、甘露糖糖(7》-少卜P:東和化成工業(yè))22.4g，以吸氣溫度90。C混合，干燥后，以噴霧氣壓0.15Mpa、噴霧速度30g/min,將噴霧液3500g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例20)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)在曱基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))225.1g中加入甲醇約825.0g,使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約3300,0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)150.1g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(FLO-l:7口4爻卜產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-IO56.0g、Ac-Di-Sol44.8g、7匕、、七APH10284.0g、ty-少卜P22.4g,混合，干燥后，將噴霧液4200g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置千燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基曱基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例21)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))198.0g中加入甲醇約728.2g,使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯曱烷約2906,7g，攪拌溶解后，添加化合物(A)132.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(FLO-1:!7口O卜產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-1070.0g、Ac腸Di-Sol44.8g、7匕'七APH10284,0g、制粒乳糖(DCL-U:DMV)47.3g，混合，干燥后，將噴霧液3733.0g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用輕丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例22)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))150.0g中加入曱醇約550.0g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約2200.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)100,0g,攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(FLO-l:7口0卜產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-10140.0g、Ac-Di-Sol44.8g、7匕,、七乂"PH10284.0g、DCL1155.1g，混合，干燥后，將噴霧液g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒，在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例23)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))U2.5g中加入曱醇約412,5g,使曱基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約1650.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)75.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(FLO-l::7口4》卜產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-IO140.0g、Ac-Di-Sol44.8g、7匕'七/"PH10284.0g、DCL-ll57.4g、低取代度羥丙基纖維素(LH11:信越化學(xué)工業(yè))56.0g混合，干燥后，將噴霧液2100g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基曱基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例24)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)在曱基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè))150,0g中加入甲醇約555,Og，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約2220.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)75.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(FLO-l:7口47卜產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-IO140.0g、Ac-Di-Sol44.8g、7匕、、七乂t^PH10284.0g、DCL-U57.4g、低取代度羥丙基纖維素(LH11:信越化學(xué)工業(yè))56.0g混合，干燥后，將噴霧液2100g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5%硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用輕丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。(實施例25)可溶化醫(yī)藥制劑取12N鹽酸2mL，加入碳酸丙烯酯(昭和電工)到20mL。從得到的溶液取6mL,加入碳酸丙烯酯到10mL。取化合物(A)0.3003g，用含有0.72mol/L的鹽酸的碳酸丙烯酯1.514g溶解，然后加入聚乙二醇4006.00g,充分混合，制備可溶化醫(yī)藥制劑。(實施例26)固體分散體醫(yī)藥制劑(發(fā)泡制刑)在甲基纖維素(SM4:信越化學(xué)工業(yè)(林))216.0g中加入甲醇792.0g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯曱烷3169,8g，攪拌溶解后，添加化合物(A)M4.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(FLO-l:7口47卜產(chǎn)業(yè))的槽內(nèi)，加入部分a化淀粉(PCSPC-10:旭化成工業(yè)(株))56.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol:旭化成工業(yè)(林))44.8g、結(jié)晶纖維素(7匕*七/1/PH-102:旭化成工業(yè)(抹))84,0g、甘露糖醇(^;/-7卜P:東和化成工業(yè)(株))22.4g，以吸氣溫度90。C混合，干燥后，以噴霧氣壓0,15Mpa、噴霧速度30g/min,將噴霧液4230g噴霧，進行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。將碳酸氫鈉和L-酒石酸以1:1的質(zhì)量比，用手振蕩混合，將混合物15g添加到上面所得顆粒150g中，用V型混合機(MixwellblenderV-10:德壽工作所)、30rpm混合7分鐘。然后添加0.5%硬脂酸鎂，壓片得到固體分散體醫(yī)藥制劑，為發(fā)泡制劑。作為比較例，將舉出羧曱基纖維素鈉(CMCNa)混懸液和普通片劑進行說明。(比4交移'J1)CMCNa;昆懸液精密稱量羧甲基纖維素鈉(CMCNa)粉末2.0g,加入水至400mL，制備0.5。/。CMCNa溶液。另外，精密稱量化合物(A)0.2g,用瑪瑙乳缽和CMCNa溶液充分混合到lOOmL,制備CMCNa混懸液。(比較例2)普通片劑量取化合物(A)0.3g、制粒乳糖(DCL-11:DMV)2.7g、結(jié)晶纖維素(7匕，、七/1^PH-301:旭化成工業(yè))1.35g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol:旭化成工業(yè))0.15g、硬脂酸鎂0.02g,用求、^于、7夕混合機混合。將該粉末壓片，得到普通片劑。為計算生物學(xué)利用率，以靜脈注射液進行說明。(參考例1)靜脈內(nèi)給予用液精密稱量化合物(A)O.lg,加入到聚乙二醇400(日本油脂)約30mL中，進行超聲波處理，溶解后，再加入聚乙二醇400至50mL,制備靜脈內(nèi)給予用液。(參考例2)靜脈內(nèi)給予用液精密稱量化合物(A)0.4g,加入到聚乙二醇400(日本油脂)約80mL中，進行超聲波處理，溶解后，再加入聚乙二醇400至lOOmL，制備靜脈內(nèi)給予用液。本發(fā)明的固體分散體、固體分散體醫(yī)藥制劑以及可溶醫(yī)藥制劑的效果，用試驗例進行說明。(試驗例1)用粉末X射線測定裝置針對實施例1~11得到的粉末的結(jié)晶性的有無進行評價。粉末X射線衍射圖測定條件顯示如下。目標(biāo)Cu全自動單色儀電壓45kV電流45mV狹縫發(fā)散1/2°:散射1/2°:入射光0.15mm對3描速度2°/min20范圍5~40°實施例1~11都顯示了同樣的分析結(jié)果。作為一個例子，實施例1的固體分散體的粉末X射線衍射分析結(jié)果示于圖1。圖1表明，固體分散體中的化合物A或其可藥用的鹽無結(jié)晶結(jié)構(gòu)。(試驗例2)固體分散體(甲基纖維素)用石蠟薄膜(八，74/"厶)覆蓋10mL注射器的針管(7，y-)前端，注入精制水5mL。精確量取實施例12的固體分散體(甲基纖維素)0.07g，加入到該針管內(nèi)。將推桿插入到針管內(nèi)直到墊圏，充分振搖，用口服用探針，在禁食情況下，強制向小獵犬胃內(nèi)給予10mg/只(每只給予化合物(A)的量為10mg,以下相同)，給予后用30mL精制水在胃內(nèi)沖洗探針。在給予前、給予開始0,25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(試驗例3)固體分散體(輕丙基甲基纖維素)用石蠟薄膜覆蓋10mL注射器的針管前端，注入精制水5mL。精確量取實施例13的固體分散體(羥丙基曱基纖維素)0.1285g，加入到該針管內(nèi)。將推桿插入到針管內(nèi)直到墊圈，充分振搖，用口服用探針，在禁食情況下，強制向小獵犬胃內(nèi)給予10mg/只，給予后用30mL精制水在胃內(nèi)沖洗探針。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(試驗例4)固體分散體醫(yī)藥制劑將實施例14~18的各固體分散體醫(yī)藥制劑1片，在禁食情況下，以10mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水20mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(試驗例5)可溶化醫(yī)藥制劑精確稱量實施例25的可溶化醫(yī)藥制劑0.26g,填充到2號硬質(zhì)膠囊中，在絕食情況下，將其直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下(10mg/只)，給予精制水20mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(試驗例6)固體分散體醫(yī)藥制劑將實施例19~24的各固體分散體醫(yī)藥制劑1片，在禁食情況下，以40mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水30mL。在給予前、給予開始0,25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(試驗例7)固體分散體醫(yī)藥制劑(含發(fā)泡劑)將實施例26的各固體分散體醫(yī)藥制劑1片，在禁食情況下，以40mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水50mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(比較試驗例1)CMCNa混懸液使用口服用探針，強制在小獵犬的胃內(nèi)給予比較例1的羧曱基纖維素鈉(CMCNa)混懸液5mL,給予量為10mg/只，給予后用精制水30mL在胃內(nèi)沖洗探針。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(比較試驗例2)普通片劑將比較例2的普通片劑1片，在禁食情況下，以10mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水20mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。(參考試驗例1)靜脈內(nèi)給予用液將參考例1的靜脈內(nèi)給予用液在禁食情況下，以10mg/只的量靜脈內(nèi)給予小獵犬，在給予前、給予開始2分鐘、IO分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時后采取血漿樣本。(參考試驗例2)靜脈內(nèi)給予用液將參考例2的靜脈內(nèi)給予用液在禁食情況下，以40mg/只的量靜脈內(nèi)給予小獵犬，在給予前、給予開始2分鐘、IO分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時后采取血漿樣本。(i)使用本發(fā)明的固體分散體實施例12~13、可溶化醫(yī)藥制劑實施例25、以及比較例1、2的情況，(ii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實施例14~18、以及比較例1、2的情況，(iii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實施例19~24的情況，(iv)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實施例26的情況下的各藥物動力學(xué)參數(shù)(Cmax，Tmax,AUC,BA)示于表1、2、3和4。(i)使用本發(fā)明的固體分散體實施例12~13、可溶化醫(yī)藥制劑實施例25、以及比較例1、2的情況，(ii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實施例14~18、以及比較例1、2的情況，(iii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實施例19~24的情況下的各藥物動力學(xué)參數(shù)(Cmax，Tmax,AUC，BA)示于表l、2和3。此處，Cmax表示各藥物的最高血藥濃度，Tmax表示藥物達到最高血藥濃度所需時間，AUC表示從給藥開始到給藥8小時這段時間各藥物的血藥濃度曲線下面積，BA表示生物利用度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>":6例的平均值土SE*2:3例的平均值土SE表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>":6例的平均值土SE":3例的平均值土SE表3<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>6例的平均值土SE表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>3例的平均值土SE由表l、表2、表3和表4的藥物動力學(xué)參數(shù)可知，本發(fā)明的固體分散體和固體分散體醫(yī)藥制劑，較之比較例1的CMCNa混懸劑和比較例2的普通片劑，具有更優(yōu)良的口服吸收性。本發(fā)明的可溶化醫(yī)藥制劑，較之比較例1的CMCNa混懸刑和比較例2的普通片劑，也具有更優(yōu)良的口服吸收性。本發(fā)明提供難溶性藥物化合物(1)或其可藥用的鹽的溶解性和口服吸收性高的固體分散體醫(yī)藥制劑或固體分散體醫(yī)藥制劑、和可溶化醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑或固體分散體醫(yī)藥制劑、和可溶化醫(yī)藥制劑具有a4整聯(lián)蛋白抑制作用，可用于治療或預(yù)防所有a4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附(接著)過程與病態(tài)相關(guān)的炎癥性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合征、哮喘、千病、過敏、糖尿病、心血管性疾病、動脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥。權(quán)利要求1.可溶化醫(yī)藥制劑，其特征在于，含有式(1)表示的苯丙氨酸化合物或其可藥用的鹽和增溶劑，式中，A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)表示的基團的任一種，式中，Arm是含有0、1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的環(huán)烷基或芳香環(huán)，式(3-2)中的實線和虛線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵，此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)的任一種，W表示C(-R7)、氮原子的任一種，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、取代的碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、碳原子數(shù)為2～8的炔基、取代的碳原子數(shù)為2～8的炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、以環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、以芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、以雜芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、碳原子數(shù)為1～6的烷硫基、以環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基和碳原子數(shù)為1～6的烷硫基、以芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基和碳原子數(shù)為1～6的烷硫基、以雜芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基和碳原子數(shù)為1～6的烷硫基、環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基碳原子數(shù)為1～6的烷基、羥基碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、羥基碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、鹵代碳原子數(shù)為1～6的烷基、鹵代碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、鹵代碳原子數(shù)為1～6的烷硫基、鹵代碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲?；⑻荚訑?shù)為1～6的烷?；?、芳?；?、碳原子數(shù)為1～6的烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺?；@基的任一種，并且，R5和R6不結(jié)合形成環(huán)或結(jié)合形成環(huán)，環(huán)中不含有氧原子、氮原子、硫原子或環(huán)中含有1或2個氧原子、氮原子、硫原子，其中，所述環(huán)烷基的環(huán)中含有雜原子或不含有雜原子，B表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、羥氨基的任一種，E表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、碳原子數(shù)為2～8的炔基、以環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、以芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、以雜芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基的任一種，其中，所述環(huán)烷基的環(huán)中含有雜原子或不含有雜原子，D表示碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、碳原子數(shù)為2～8的炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、以環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、以芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、以雜芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、以環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、以芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、以雜芳基取代的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基碳原子數(shù)為1～6的烷基、羥基碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、羥基碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、鹵代碳原子數(shù)為1～6的烷基、鹵代碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、鹵代碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲?；⑻荚訑?shù)為1～6的烷?；⒎减；?、碳原子數(shù)為1～6的烷硫基、碳原子數(shù)為1～6的烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺?；娜我环N，其中，所述環(huán)烷基的環(huán)中含有雜原子或不含有雜原子，此外，E和D不結(jié)合形成環(huán)或結(jié)合成環(huán)，環(huán)中不含有氧原子、氮原子、硫原子或環(huán)中含有1或2個氧原子、氮原子、硫原子，T表示原子間鍵、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)的任一種，J和J’分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、硝基的任一種。2.可溶化醫(yī)藥制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽、增溶劑和表面活性劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，含有可藥用的油。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，增溶劑選自碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、單辛酸甘油酯、單油酸甘油酯。5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，表面活性劑是聚氧乙烯型表面活性劑。6.根椐權(quán)利要求3所迷的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，可藥用的油選自碳原子數(shù)6~18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。7.根據(jù)權(quán)利要求2所迷的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，表面活性劑是聚氧乙烯型表面活性劑，可藥用的油是碳原子數(shù)6~18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化荒麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯的任一種。8.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽與增溶劑的重量比為1:1~1:100。9.根椐權(quán)利要求1~3中任一項所迷的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽與表面活性劑的重量比為1:0.1~1:20。10.根椐權(quán)利要求1~3中任一項所迷的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的油的重量比為1:0.01~1:20。11.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，式(1)表示的苯丙氨酸化合物或其可藥用的鹽是，在式(1)中，Rl表示曱基或乙基，R2、R3、R4表示氫原子、卣原子、輕基、取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基、取代的碳原子數(shù)為2~6的鏈烯基、取代的碳原子數(shù)為2~8的炔基、雜芳基、羥基碳原子數(shù)為1~6的烷基、以碳原子數(shù)為1~6的烷基取代的氨基、以碳原子數(shù)為1~6的烷基取代的氨甲?；娜我环N的化合物或其可藥用的鹽，其中，作為取代的碳原子數(shù)為1~6的烷基、取代的碳原子數(shù)為2~6的鏈紼基、取代的碳原子數(shù)為2~8的炔基中的取代基，舉出氨基、以碳原子數(shù)為1~6的烷基取代的氨基、羧基、碳原子數(shù)為1~6的烷氧基羰基、氰基、碳原子數(shù)為1~6的烷硫基、碳原子數(shù)為1~6的烷基磺?；?2.根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，權(quán)利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是式(A)表示的化合物或其可藥用的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本發(fā)明涉及包含式(1)表示的苯丙氨酸化合物[式中，A表示式(2)等，B表示烷氧基等，E表示氫原子等，D表示取代的苯基等，T、U、和V表示羰基等，Arm表示苯環(huán)，R1表示烷基等，R2、R3、R4可以相同或不同，表示氫原子、取代的氨基等，J和J’表示氫原子等]或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑、以及其制造方法，含有化合物(I)或其可藥用的鹽和增溶劑的可溶化醫(yī)藥制劑。該固體分散體醫(yī)藥制劑或可溶化醫(yī)藥制劑，盡管是以式(1)表示的難溶性苯丙氨酸化合物作為有效成分，仍得到溶解性和口服吸收性高的醫(yī)藥制劑。文檔編號A61K31/517GK101664411SQ20091017628公開日2010年3月10日申請日期2004年11月15日優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日發(fā)明者小川憲一,樋口祐幸,矢吹昭,萩尾博和申請人:味之素株式會社