專利名稱：西替利嗪在制備治療肛周瘙癢或會(huì)陰瘙癢藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及鹽酸西替利嗪的外用制劑在制備治療肛周瘙癢或會(huì)陰瘙 癢的藥物中用途。
背景技術(shù)：
肛周瘙癢是肛腸科一種常見的局限性神經(jīng)機(jī)能障礙性皮膚病， 一般僅限于肛門周圍。病 史復(fù)雜有全身性精神因素，藥物刺激，分泌物刺激，腸道寄生蟲感染，內(nèi)分泌紊亂，肛門皮 膚病等。肛周局限性奇癢是臨床上主要癥狀，起初只限于肛周皮膚，瘙癢程度輕重不一，如 長(zhǎng)期不愈，可蔓延到會(huì)陰、陰囊或陰唇，尤其是肛周及會(huì)陰部前后縫間瘙癢更劇烈，夜間比 白天顯著，有蟲爬、蟻?zhàn)摺⒒鹂靖?，影響入睡休息。局部皮膚因搔抓出現(xiàn)抓痕、血痂、色素 沉著、苔蘚樣硬化或濕疹樣變，還可繼發(fā)感染。
對(duì)于肛周瘙癢以及頑固性肛周瘙癢癥發(fā)病機(jī)理目前還不是很明確， 一般認(rèn)為表皮及真皮 淺層的游離神經(jīng)末稍是瘙癢覺感受器，這些感受器受物理、化學(xué)刺激后，先導(dǎo)致局部組織胺、 激肽和蛋白質(zhì)分解酶等化學(xué)介質(zhì)釋放，后者作用于神經(jīng)末稍引起沖動(dòng)。感覺纖維中無(wú)髓鞘c
組織纖維傳導(dǎo)，經(jīng)由脊髓丘腦束至丘腦，最后達(dá)到皮層感覺區(qū)產(chǎn)生癢感。
目前臨床上治療肛周瘙癢方法多種多樣，療效各異。目前臨床常用抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、激 素軟膏、中藥內(nèi)服外用等治療。有的文獻(xiàn)甚至報(bào)道涉及抗組胺藥的治療方案。
余土根等在《長(zhǎng)強(qiáng)、會(huì)陰穴封閉治療肛門周圍瘙癢147例臨床觀察》(中國(guó)針灸，1994年 第3期，(總137): 25-26)公開了抗組胺藥苯海拉明和普魯卡因治療肛周瘙癢的治療方案， 苯海拉明和普魯卡因是在肛周局部注射給藥的。
戴訓(xùn)書在《非那根利多卡因局封加微波照射治療肛周瘙癢66例臨床觀察》(中國(guó)醫(yī)學(xué)研 究雜志，2007年第7巻第7期626-627)報(bào)道了抗組胺藥非那根聯(lián)合利多卡因注射給藥治 療肛周瘙癢的治療方案。
司海錄在《中西醫(yī)結(jié)合治療肛門瘙癢癥136例體會(huì)》(臨床醫(yī)學(xué)2002年9月第22巻第 9期:38-39)公開了 口服抗組胺藥撲爾敏或阿斯咪唑(息斯敏)聯(lián)合中藥外用坐浴治療肛周 瘙癢的治療方案。
會(huì)陰瘙癢多由肛周瘙癢或外陰瘙癢波及引起，大部分為女性患者。常系陣發(fā)性發(fā)作，也可為持續(xù)性的， 一般夜間加劇，會(huì)陰瘙癢癥只是許多外陰陰道疾病及全身性疾病的一種 局部癥狀，大部分發(fā)生于生育年齡婦女。可由一種或多種病原菌如細(xì)菌、病毒、真菌、滴蟲 等感染引起，也可由局部營(yíng)養(yǎng)障礙、神經(jīng)性皮炎、內(nèi)分泌失調(diào)等多種原因引起。臨床上單純 西醫(yī)治療，需要明確病因，對(duì)癥下藥，否則往往難以湊效，而病因診斷對(duì)一些混合感染或皮 膚病變不典型的病例往往很困難，治療頗感棘手。
姜海玲等在《中西醫(yī)結(jié)合治療外陰瘙癢的療效觀察》(中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2005年第 3巻第8期:713-714)公開了老年性陰道炎引起的外陰瘙癢除中藥洗劑外，給予抗生素+1% 乙藤酚軟膏局部用藥，非特異性外陰炎可加口服抗組胺類藥及外涂皮質(zhì)激素軟膏的治療方 案。但文中并未公開具體的抗組胺藥，并且抗組胺藥僅僅是治療外陰瘙癢(包括會(huì)陰瘙癢) 的輔助藥物。
張淑琴等在《中西醫(yī)結(jié)合診斷治療外陰瘙癢癥》(2002年1-2期，總第70-71期:36-37). 公開了因全身用藥、精神創(chuàng)傷或皮膚小動(dòng)脈擴(kuò)張引起的外陰瘙癢(包括會(huì)陰瘙癢)甚至頑固 性瘙癢可以適當(dāng)口服鎮(zhèn)靜藥或抗組胺藥物的治療方案。但是，文獻(xiàn)中也并未公開具體的抗組 胺藥物。
鹽酸西替利嗪口服制劑(片劑、膠囊等)主要適用于呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼部過敏性疾病， 包括常年性變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過敏性皮膚病、尋麻疹、過敏性鼻炎、眼瘙癢、眼結(jié)膜炎和 哮喘等。鹽酸西替利嗪口服制劑還用于治療各種類型皮膚科過敏性疾病。
鹽酸西替利嗪的外用制劑也已經(jīng)有所報(bào)道。魯南制藥集團(tuán)有限公司最先開發(fā)了鹽酸西替 利嗪普通搽劑、脂質(zhì)體搽劑、氣霧劑、軟膏劑(見公開號(hào)為CN1634063A專利說明書第9-13 頁(yè))。鹽酸西替利嗪普通搽劑主要由鹽酸西替利嗪、乙醇、丙二醇、蒸餾水或磷酸鹽的緩沖 溶液(PBS)組成，鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑主要由鹽酸西替利嗪、卵磷脂、膽固醇、神經(jīng) 酰胺或十八胺、維生素E、薄荷腦、磷酸鹽的緩沖溶液(PBS)組成，鹽酸西替利嗪軟膏劑 主要有鹽酸西替利嗪、羧甲基纖維素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、吐溫80、三乙醇胺中的 幾種組成，鹽酸西替利嗪氣霧劑主要由鹽酸西替利嗪、乙醇、尿素、二氯二氟甲烷、維生素 C和蒸餾水組成。這些外用制劑的發(fā)明與制備為鹽酸西替利嗪開辟了新的用藥途徑，大大降 低了不良反應(yīng)
發(fā)明內(nèi)容
目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)肛周瘙癢以及會(huì)陰瘙癢的治療主要應(yīng)用西藥內(nèi)服或者外敷藥物，但是效 果不甚理想，緩解瘙癢感短暫，停藥后很快復(fù)發(fā)。特別是外用激素類軟膏，易引起皮膚萎縮 毛細(xì)血管擴(kuò)張等癥狀。肛周瘙癢以及會(huì)陰瘙癢是一種常見的皮膚病，對(duì)患者的日常工作和身心健康影響較大， 長(zhǎng)期以來(lái)缺乏一種持久而確切的療法。目前臨床常用抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、激素軟膏、抗組胺藥 或中藥內(nèi)服外用等治療，但仍不夠理想。并且抗組胺藥主要是聯(lián)合其他藥物治療肛周瘙癢或 會(huì)陰瘙癢的?？菇M胺藥一般是通過口服或者注射給藥的，口服給藥生物利用度低，起效時(shí)間 長(zhǎng)，療效不明顯；皮膚局部注射給藥增加了'病人的痛苦。在治療肛周瘙癢或會(huì)陰瘙癢方面， 口服或者局部注射給藥均為不理想的給藥方式。
本發(fā)明提供了一種鹽酸西替利嗪外用制劑的新的用途，所述的用途是鹽酸西替利嗪的外 用制劑在制備治療肛周瘙癢或會(huì)陰瘙癢藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過應(yīng)用鹽酸西替利嗪^外用 制劑對(duì)肛周瘙癢或會(huì)陰瘙癢的臨床療程治療發(fā)現(xiàn)，鹽酸西替利嗪的外用制劑在治療肛周瘙癢 和會(huì)陰瘙癢方面與常規(guī)治療藥物(包括口服抗組胺藥西替利嗪)相比具有治療有效率高、起 效時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)。
首先本發(fā)明通過250例肛周瘙癢患者給與鹽酸西替利嗪的外用制劑(包括搽劑、脂質(zhì)體 搽劑、氣霧劑)，并選擇鹽酸西替利嗪片和復(fù)方地塞米松乳膏作為陽(yáng)性對(duì)照，考察鹽酸西替 利嗪的外用制劑對(duì)肛周瘙癢的影響。臨床結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪外用制劑西替利嗪搽劑、 脂質(zhì)體搽劑和氣霧劑對(duì)肛周瘙坪有很好的治療效果。在治療有效率和起效時(shí)間方面，鹽酸西 替利嗪的外用制劑與復(fù)方地塞米松乳膏或鹽酸西替利嗪片相比都具有顯著性差異。并且所有 患者使用鹽酸西替利嗪外用制劑后并未出現(xiàn)病情加重以及其它不良反應(yīng)(不良反應(yīng)例數(shù)均為 0)。表明鹽酸西替利嗪外用制劑對(duì)皮膚的刺激性小。因此鹽酸西替利嗪的外用制劑可以作為 治療肛周瘙癢的藥物使用。
其次，本發(fā)明通過250例會(huì)陰瘙癢患者給與鹽酸西替利嗪的外用制劑(包括搽劑、脂質(zhì) 體搽劑、氣霧劑)，并選擇鹽酸西替利嗪片和潔爾陰洗液作為對(duì)照，考察鹽酸西替利嗪的外 用制劑對(duì)會(huì)陰瘙癢的影響。臨床結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪外用制劑西替利嗪搽劑、脂質(zhì)體搽 劑和氣霧劑對(duì)會(huì)陰瘙癢有很好的治療效果。在治療有效率和起效時(shí)間兩個(gè)方面，鹽酸西替利 嗪的外用制劑與潔爾陰洗液或鹽酸西替利嗪片相比都具有顯著性差異。并且所有患者使用鹽 酸西替利嗪外用制劑后并未出現(xiàn)病情加重以及其它不良反應(yīng)(不良反應(yīng)例數(shù)均為0)。表明 鹽酸西替利嗪外用制劑對(duì)皮膚的刺激性小。因此鹽酸西替利嗪的外用制劑可以作為治療會(huì)陰 瘙癢的藥物使用。 '
再次，值得說明的是在實(shí)施鹽酸西替利嗪外用制劑治療肛周瘙癢時(shí)，發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑在起效時(shí)間上較鹽酸西替利嗪的其他外用制劑如氣霧劑和 脂質(zhì)體搽劑更短，并具有顯著性差異。
本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑是經(jīng)過對(duì)鹽酸西替利嗪普通搽劑和脂質(zhì)體搽劑(參見公開號(hào)為CN1634063A說明書第9_13頁(yè))進(jìn)行改進(jìn)而得到的。由于目前存在的鹽酸西替利嗪的 兩種搽劑組織滲透能力差、達(dá)靶部位藥量有限，影響了其療效的發(fā)揮。為了解決這一問題， 發(fā)明人根據(jù)鹽酸西替利嗪的理化性質(zhì)，優(yōu)化處方，在實(shí)驗(yàn)過程中篩選到更為合適的輔料，發(fā) 明了一種止癢療效更為顯著的鹽酸西替利嗪搽劑。 .
本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑，丙三醇作為潤(rùn)濕劑，尿素作為促透劑，苯扎溴銨作為 防腐劑，三種物質(zhì)聯(lián)用通過皮膚局部吸收給藥，有利于皮膚吸收，可以有效提高過敏皮膚的 局部藥物濃度，而且西替利嗪的血漿蛋白結(jié)合率達(dá)到93%以上，通過皮膚局部吸收的西替利 嗪在未進(jìn)入血液之前，在皮膚組織呈游離狀態(tài)，更為有效的發(fā)揮其止癢作用。
本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑處方中包括鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、 氯化鈉和水。本發(fā)明對(duì)鹽酸西替利嗪搽劑處方中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨 和氯化鈉五種成分的配比進(jìn)行了篩選。優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三 醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種成分的重量比為-鹽酸西替利嗪 0. 5-1. 5
丙三醇 5-40 .
尿素. 1-6 苯扎溴銨 0. 02-0. 15
氯化鈉 0.5-1.5。 進(jìn)一步優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉 五種成分的重量比為
鹽酸西替利嗪 1 '
丙三醇 35-40 尿素 l-3 苯扎溴銨 0.08-0.12 氯化鈉 0. 5-1. 5。
鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉 五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。
進(jìn)一步優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化 鈉五種成分的重量比為鹽酸西替利嗪丙三醇尿素苯扎溴銨氯化鈉為 1:37.8:2:0.1:0.9。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯 扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如100ml)組成。
本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑中優(yōu)選的搽劑處方的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分的配比可以按照重量配比進(jìn)行表示。優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中 的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分按照重量的配比為鹽酸西替 利嗪0.5-1.5g、丙三醇5-40g、尿素1-6g、苯扎溴銨0. 02-0. 15g、氯化鈉0.5-1.5g。鹽酸 西替利嗪搽劑由按照上述配比的鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分 與一定體積的水(比如100ml)組成。再進(jìn)一步優(yōu)選地，鹽酸西替利嗪搽劑中的鹽酸西替利 嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分按照重量的配比為鹽酸西替利嗪lg，丙 三醇37.8g，尿素2g，苯扎溴銨O. lg，氯化鈉0.9g。鹽酸西替利嗪搽劑由按照上述配比的 鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、'苯扎溴銨和氯化鈉五種組分與一定體積的水(比如lOOnil) 組成。
本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為4.0-7.5。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的鹽酸西# 利嗪搽劑的PH值為5. 0-7. O，進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑的PH值為6. 0。
本發(fā)明提供的調(diào)節(jié)鹽酸西替利嗪搽劑PH值的物質(zhì)為堿性的鉀鹽、堿性的鈉鹽、堿性的 磷酸鹽或者它們的組合。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)鹽酸西替利嗪搽劑PH值的物質(zhì)為氫氧化鈉、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉中的一種或幾種，進(jìn)一步優(yōu)選地，調(diào)節(jié)PH值的物質(zhì)為 氫氧化鈉或碳酸鈉，再進(jìn)一歩優(yōu)選地，調(diào)節(jié)PH值所用到的物質(zhì)為氫氧化鈉。
本發(fā)明鹽酸西替利嗪搽劑可以按照常規(guī)搽劑的制備方法得到。具體地，在常溫常壓下， 先將西替利嗪溶于適量的蒸餾水中，加入處方量的丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉，然后 用氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和碳酸氫鈉中的一種或幾種調(diào)節(jié)PH值至 4.0-7.5，同時(shí)加蒸餾水至一定體積(如100ml)?；蛘呤菍⒑宣}酸西替利嗪、丙三醇、' 尿素、苯扎溴銨或氯化鈉的溶液混合而成。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1鹽酸西替利嗪外用制劑對(duì)肛周瘙癢的療效觀察
1. 臨床表現(xiàn)
肛周瘙癢和會(huì)陰瘙癢一般的臨床表現(xiàn)具有共同點(diǎn)皮損部位皮膚奇癢、頑固不愈。 夜間瘙癢更為嚴(yán)重，有蟲爬、蟻?zhàn)?、火燒感。皮膚局部潮濕、潮紅、皴裂、皮膚粗燥、 肥厚或干燥脫屑，嚴(yán)重部分皮膚色素脫失。
2. 臨床資料
肛周瘙癢患者250例。年齡20-50歲，病程3個(gè)月至9個(gè)月不等。除肛周瘙癢外，所有 患者身體體征正常，沒有使用其它任何藥物。即使使用治療肛周瘙癢藥物的患者也已經(jīng)停藥7天以上，并處于瘙癢復(fù)發(fā)期。 3.方法
3. 1受試藥物 .
鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑(具體配制方法按照實(shí)施例3); 鹽酸西替利嗪氣霧劑(具體配制方法按照實(shí)施例5);
鹽酸西替利嗪搽劑(具體配制方法按照實(shí)施7); .
復(fù)方地塞米松乳膏(規(guī)格20g:15mg/支，沈陽(yáng)華益藥業(yè)有限公司) '
鹽酸西替利嗪片(規(guī)格:10mg/片，魯南制藥集團(tuán)股份有限公司提供)。
注鹽酸西替利嗪搽劑、脂質(zhì)體搽劑和氣霧劑中鹽酸西替利嗪濃度均為10mg/ml。
3.2患者分組與治療
鹽酸西替利嗪搽劑治療組肛周瘙癢患者50例，給與患者鹽酸西替利嗪搽劑，并一直
使用直至治療完畢，期間不更換劑量和劑型e患者將鹽酸西替利嗪搽劑涂于患處。每日2次， 早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑^療組肛周瘙癢患者50例，給與患者鹽酸西替利嗪的脂質(zhì) 體搽劑，并一直使用直至治療完畢，期間不更換劑量和劑型?；颊邔Ⅺ}酸西替利嗪脂質(zhì)體搽 劑涂于患處。每日2次，早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
鹽酸西替利嗪氣霧劑治療組肛周瘙癢患者50例，給與鹽酸西替利嗪氣霧劑，并一直 使用直至治療完畢，期間不更換劑量和劑型?；颊邔Ⅺ}酸西替利嗪氣霧劑噴涂于患處。每曰 2次，早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
鹽酸西替利嗪片治療組肛周瘙癢50例，該組患者分別給予鹽酸西替利嗪片(10mg/ 片)。成年人和7-17歲患者每天口服一次， 一次一片(10mg),兒童每天口服半片， 一次半 片(5mg)。
復(fù)方地塞米松乳膏治療組:'肛周瘙癢50例，患者給予復(fù)方地塞米松乳膏，取本品涂于 患處，每日每日2次，早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
3.3不良反應(yīng)應(yīng)急處理 . 如果使用.該產(chǎn)品后，病情加重者或者出現(xiàn)其它皮膚損害者，立即停止用藥并就醫(yī)。
4. 結(jié)果分析 4. 1標(biāo)準(zhǔn)
4.1.1有效使用受試藥物后，瘙癢癥狀明顯減輕，繼續(xù)使用后停止瘙癢，7天之內(nèi)不
復(fù)發(fā)為有效。
4.1.2無(wú)效使用受試藥物后，瘙癢癥狀有所減輕，但是繼續(xù)使用受試藥物7天后，瘙癢癥狀仍無(wú)解除為無(wú)效。 4. 2數(shù)據(jù)處理
4.2.1分別記錄各治療組病例的有效人數(shù)、無(wú)效人數(shù)和起效時(shí)間。起效時(shí)間為從開始用 藥到瘙癢癥狀明顯減輕時(shí)的時(shí)間。
4.2.2分別計(jì)算各治療組的有效率和無(wú)效率，以及平均起效時(shí)間。并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS
ll.O進(jìn)行各治療組有效率的x2檢驗(yàn)。若x2〉)c2q.05，^3.84，以p〈0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。
分別比較鹽酸西替利嗪各外用制劑治療組和復(fù)方地塞米松乳膏組組間差異性、鹽酸西替利嗪 各外用制劑治療組和鹽酸西替利嗪片組組間差異性。在起效時(shí)間上，比較各治療組組間差異 性使用t檢驗(yàn)。
4. 3治療結(jié)果 '
臨床結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪外用制劑西替利嗪搽劑、脂質(zhì)體搽劑和氣霧劑對(duì)肛周瘙彈 有很好的治療效果。在治療有效率和起效時(shí)間兩個(gè)方面，鹽酸西替利嗪個(gè)外用制劑治療組與 復(fù)方地塞米松乳膏組以及鹽酸西替利嗪片組相比都具有顯著性差異。并且所有患者使用鹽酸 西替利嗪外用制劑后并未出現(xiàn)病情加重以及其它不良反應(yīng)(不良反應(yīng)例數(shù)均為0)。表明鹽 酸西替利嗪外用制劑對(duì)皮膚的刺激性小。因此可以作為治療肛周瘙癢的藥物使用。見表l。
在治療肛周瘙癢的止癢起效時(shí)間上，鹽酸西替利嗪搽劑與其它鹽酸西替利嗪外用制劑治 療組相比也具有顯著性差異(p〈0.05)。這表明鹽酸西替利嗪搽劑在治療肛周瘙癢方面具有 更好的治療效果。見表l。
表1鹽酸西替利嗪各外用制劑對(duì)肛周瘙癢的療效觀察
治療組例數(shù)無(wú)效率有效率起效時(shí)1，3不良反應(yīng)
/%/%/min .例數(shù)
復(fù)方地塞米松乳膏組50445645±83
西替利嗪片組50326860±100
西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組501585*A20 ±5"0
西替利嗪氣霧劑組501288"19±4"0
西替利嗪搽劑組50892"14 ±3"*-0
注*與西替利嗪片組相比，p〈0.05;
與復(fù)方地塞米松乳膏組相比，P〈0.05; 與西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組相比，P〈0.05;與鹽酸西替利嗪氣霧劑組相比，p<0.05。
實(shí)施例2鹽酸西替利嗪外用制劑對(duì)會(huì)陰瘙癢的療效觀察
1. 臨床資料
本組會(huì)陰瘙癢250例，年齡20-50歲，病程3個(gè)月至9個(gè)月不等。除會(huì)陰瘙癢外，所有 患者身體體征正常，沒有使用其它任何藥物。即使使用治療會(huì)陰瘙癢藥物的患者也已經(jīng)停藥 7天以上，并處于瘙癢復(fù)發(fā)期。
2. 臨床試驗(yàn)方法
2. 1受試藥物
鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑(具體配制方法按照實(shí)施例4); 鹽酸西替利嗪氣霧劑(具體配制方法按照實(shí)施例6); 鹽酸西替利嗪搽劑(具體配制方法按照實(shí)施例8); 潔爾陰洗液(成都恩威制藥有限公司生產(chǎn))；
鹽酸西替利嗪片(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司提供，10mg/片)。
注鹽酸西替利嗪搽劑、脂質(zhì)體搽劑和氣霧劑中鹽酸西替利嗪濃度均為8mg/ml。
2.2患者分組與治療
鹽酸西替利嗪搽劑治療組會(huì)陰瘙癢患者50例，給與患者鹽酸西替利嗪搽劑，并一直
使用直至治療完畢，期間不更換劑量和劑型?；颊邔Ⅺ}酸西替利嗪搽劑涂于患處。每日2次， 早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑治療組會(huì)陰瘙癢患者50例，給與患者鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體
搽劑，并一直使用直至治療完畢，期間不更換劑量和劑型。患者將鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑
涂于患處。每日2次，早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
鹽酸西替利嗪氣霧劑治療組會(huì)陰瘙癢患者50例，給與患者鹽酸西替利嗪氣霧劑，并
一直使用直至治療完畢，期間不更換劑量和劑型。患者將鹽酸西替利嗪氣霧劑噴于患處。每
曰2次，早晚各一次，7天為一個(gè)療程。
鹽酸西替利嗪片治療組會(huì)陰瘙癢50例，該組患者分別給予鹽酸西替利嗪片(10mg/ 片)。成年人和7-17歲患者每天口服一次， 一次一片(lOmg)，.兒童每天口服半片， 一次半 片(5mg)。
潔爾陰治療組會(huì)陰瘙癢50例患者給予潔爾陰洗液(用取本品10毫升加溫開水至100 毫升混勻)，擦洗瘙癢部位。每日2次，早晚各一次，7天為一個(gè)療程。2.3不良反應(yīng)應(yīng)急處理 .
如果使用該產(chǎn)品后，病情加重者或者出現(xiàn)其它皮膚損害者，立即停止用藥并就醫(yī)。 3.結(jié)果分析 . 3. 1標(biāo)準(zhǔn)
3.1.1有效使用受試藥物后，瘙癢癥狀明顯減輕，繼續(xù)使用后停止瘙癢，7天之內(nèi)不 復(fù)發(fā)為有效。-
3.1.2無(wú)效使用受試藥物后，瘙癢癥狀有所減輕，但是繼續(xù)使用受試藥物7天后，瘙 癢癥狀仍無(wú)解除為無(wú)效。 3. 2數(shù)據(jù)處理
3.2.1分別記錄各治療組病例的有效人數(shù)、無(wú)效人數(shù)和起效時(shí)間。起效時(shí)間為從開始用 藥到瘙癢癥狀明顯減輕時(shí)的時(shí)間。
3. 2. 2分別計(jì)算各治療組的有效率和無(wú)效率，以及平均起效時(shí)間。并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS
ll.O進(jìn)行各治療組有效率的x2檢驗(yàn)。若X2〉X2。.o5,1=3.84,以p〈0:05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。
分別比較鹽酸西替利嗪各外用制劑治療組和潔爾陰洗液組組間差異性、鹽酸西替利嗪各外用 制劑治療組和鹽酸西替利嗪片組組間差異性。在起效時(shí)間上，比較各治療組組間差異性使用 t檢驗(yàn)。
3. 3治療結(jié)果
臨床結(jié)果表明，鹽酸西替利嗪外用制劑西替利嗪搽劑、脂質(zhì)體搽劑和氣霧劑對(duì)會(huì)陰瘙癢 有很好的治療效果。在治療有效率和起效時(shí)間兩個(gè)方面，鹽酸西替利嗪個(gè)外用制劑治療組與 潔爾陰洗液組以及鹽酸西替利嗪片組相比都具有顯著性差異。并且所有患者使用鹽酸西替利 嗪外用制劑后并未出現(xiàn)病情加童以及其它不良反應(yīng)(不良反應(yīng)例數(shù)均為0)。表明鹽酸西替 利嗪外用制劑對(duì)皮膚的刺激性小。因此可以作為治療會(huì)陰瘙癢的藥物使用。見表2。
在治療會(huì)陰瘙癢的止癢起效時(shí)間上，鹽酸西替利嗪搽劑與其它鹽酸西替利嗪外用制劑治 療組相比也具有顯著性差異(p<0.05)。這表明鹽酸西替利嗪搽劑在治療肛周瘙癢方面具有 更好的治療效果。見表2。
表1鹽酸西替利嗪各外用制劑對(duì)會(huì)陰瘙癢的療效觀察
治療組例數(shù)無(wú)效率有效率/%起效時(shí)間/min不良反應(yīng)
例數(shù)
潔爾陰洗液組50445655±56
西替利嗪片組50326845±60西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組50 12 88" .19 ±3" 0
西替利嗪氣霧劑組 50 12 88"15 ±4" 0
西替利嗪搽劑組 50 892"9 ±2"*" 0
注*與西替利嗪片組相比，p<0.05; A與潔爾陰洗液組相比，p<0.05; "與西替利嗪脂質(zhì)體搽劑組相比，p〈0.05;
""與鹽酸西替利嗪氣霧劑組+目比，p〈0.05。
實(shí)施例3鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑
鹽酸西替利嗪 10g 卵磷脂 70g 膽固醇 30g 十八胺 2g 維生素E 5g
磷酸鹽緩沖溶液 '1000ml
制備工藝將處方中的脂溶性膜材卵磷脂、膽固醇、十八胺和維生素E按照處方量溶于 適量的氯仿或乙醚等有機(jī)溶劑中，以能夠完全溶解的最少量為準(zhǔn)，然后加入含有處方量鹽酸 西替利嗪的磷酸鹽緩沖溶液，磷酸鹽緩沖溶液和有機(jī)溶液的比例在1:3—1:6之間，用，頭型 超聲儀短暫超聲2-5分鐘，直至形成穩(wěn)定的W/0乳劑，在減壓條件下將有機(jī)溶劑除掉，達(dá)到 膠態(tài)后，另加磷酸鹽緩沖溶液在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)。制得水溶混懸液，即為大單層脂質(zhì)體，再 次短暫超聲粉碎，得到較均一的單室脂質(zhì)體。
實(shí)施例4鹽酸西替利嗪脂質(zhì)體搽劑
鹽酸西替利嗪 8g 卵磷脂 70g 膽固醇 30g 十八胺 2g 維生素E 5g 磷酸鹽緩沖溶液 1000ml
制備工藝同實(shí)施例3。實(shí)施例5鹽酸西替利嗪的氣霧劑
西替利嗪 10g
乙醇 20ml
尿素 30g
二氯二氟甲烷 150g
維生素C 7. 5g
無(wú)菌蒸餾水加至 1000ml
制備工藝將處方量的西替利嗪、尿素、維生素C溶于無(wú)菌蒸餾水中，加入乙醇后砂芯 漏斗過濾，用無(wú)菌蒸餾水加至1000ml,分劑量罐裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入 二氯二氟甲垸，即得。
實(shí)施例6鹽酸西替利嗪的氣霧劑
西替利嗪 8g
乙醇 20ml
尿素 30g
二氯二氟甲烷 150g
維生素C 7. 5g
無(wú)菌蒸餾水加至 lOOOml 制備工藝同實(shí)施例5。
實(shí)施例7鹽酸西替利嗪搽劑
鹽酸西替利嗪 10g
丙三醇 378g
尿素 20g
苯扎溴銨 lg
氯化鈉 9g
加蒸餾水至1000ml,同時(shí)適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6. 0。 在常溫常壓下，稱量鹽酸西替利嗪10g，溶于適量的蒸餾水中，再按照處方中各組分的 配比分別加入其中，即丙三醇378g，尿素20g， 5y。苯扎溴銨溶液20ml (或苯扎溴銨lg)，氯 化鈉9g。最后加蒸餾水至1000ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10y。的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。
實(shí)施例8鹽酸西替利嗪搽劑
鹽酸g替利嗪 8g 丙三醇 280g 尿素 8g 苯扎溴銨 0.64g
氯化鈉 .4g
加蒸餾水至1000ml，同時(shí)適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6. 0。 制備工藝同實(shí)施例7，最后加蒸餾水至1000ml，充分混勻，同時(shí)用適量的10%氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)PH值至6.0。 .
實(shí)施例9鹽酸西替利嗪搽劑
鹽酸西替利嗪 0.5g
丙三醇 5g
尿素 lg
苯扎溴銨 0.02g
氯化鈉 0.5g
加蒸餾水至100ml，同時(shí)用適量的10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至5. 0。 制備工藝同實(shí)施例7，最后加蒸餾水至100ml,充分混勻，同時(shí)用適量的10%氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)PH值至5.0。 .
實(shí)施例IO鹽酸西替利嗪搽劑
鹽酸西替利嗪 1.5g 丙三醇 40g 尿素 6g
苯扎溴銨 '0. 15g 氯化鈉 1.5g
加蒸餾水至100ml，同時(shí)用適量的10%的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)TO至7. 0。 制備工藝同實(shí)施例7，最后加蒸餾水至100ml,充分混勻，同時(shí)用適量的10%的雍酸鈉 溶液實(shí)施例ll鹽酸西替利嗪搽劑
鹽酸西替利嗪 iog
丙三醇 350g
尿素 10g
苯扎溴銨 0.8g
氯化鈉 5g
加蒸餾水至1000ml，同時(shí)用適量10。/。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.5。 . 制備工藝同實(shí)施例7，最后加入適量的蒸餾水至1000ml，充分混勻，同時(shí)用適量10%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.5。
實(shí)施例12鹽酸西替利嗪搽劑
鹽酸西替利嗪 10g
丙三醇 400g
尿素 30g
苯扎溴銨 1.2g
氯化鈉 15g
加蒸餾水至iooomi，同時(shí)用適量10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra至6. 0。
制備工藝同實(shí)施例7，最后加入適量的蒸餾水至1000ml，充分混勻，同時(shí)用適量10%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6.0。
實(shí)施例13鹽酸西替利嗪軟膏劑
鹽酸西替利嗪 .20g
羧甲基纖維素 50g
甘油 200g
尼泊金乙酯 5g
尿素 10g
蒸餾水加至1000g
制備工藝將50g羧甲基纖維素與200g甘油混勻，然后加入適量熱蒸餾水，放置待溶 脹成凝膠后，再加入含有西替利嗪、尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。實(shí)施例14鹽酸西替利嗪凝膠劑
鹽酸西替利嗪 10g
甘油 30ml
月桂氮酮 4g
卡波姆-940 16g
用適量的三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至7. 0，并加蒸餾水至1000ml， 制備工藝取30ml甘油、16g卡波姆-940， 4g月桂氮酮置乳缽中研勻，并加適量蒸餾 水，慢慢滴加適量的三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至7.0，邊加邊攪拌，使成凝膠，加入鹽酸西替利嗪 20g混合均勻，加入蒸餾水至lOOOml,攪勻，分裝即得。
權(quán)利要求
1、鹽酸西替利嗪在制備治療肛周和會(huì)陰瘙癢藥物中的用途。
2、 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的鹽酸西替利嗪是鹽酸西替利嗪的外用 制劑。
3、 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述的外用制劑包括含有鹽酸西替利嗪的搽 劑、軟膏劑、'氣霧劑、噴霧劑和凝膠劑。
4、 如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述的鹽酸西替利嗪的搽劑含有鹽酸西替利 嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴銨、氯化鈉和水，并且所述的鹽酸西替利嗪搽劑的PH為5. 0-7. 0。
5、 如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述的鹽酸西替利嗪的搽劑中鹽酸西替利嗪、 丙三醇、尿素、苯扎溴銨和氯化鈉五種組分的重量比為鹽酸西替利嗪 0. 5-1. 5丙三醇 5-40 尿素 l-6 苯扎溴銨 0.02-0.15 氯化鈉 0. 5-1. 5。
6、 如權(quán)利要求5所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、 苯扎溴銨、氯化鈉五種組分的重量比為鹽酸西替利嗪 1 丙三醇 35-40 尿素 l-3 苯扎溴銨 '0. 08-0. 12氯化鈉 0. 5-1. 5。
7、 如權(quán)利要求6所述的鹽酸西替利嗪搽劑，其特征在于鹽酸西替利嗪、丙三醇、尿素、 苯扎溴銨、氯化鈉五種組分的重量比為鹽酸西替利嗪 1 丙三醇 37.8尿素 2 苯扎溴銨 0. 1氯化鈉 0.9。'
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，是鹽酸西替利嗪在制備治療肛周瘙癢或會(huì)陰瘙癢藥物的用途。本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪是鹽酸西替利嗪外用制劑。通過臨床試驗(yàn)表明，在治療肛周瘙癢或會(huì)陰瘙癢方面，鹽酸西替利嗪外用制劑比鹽酸西替利嗪的口服制劑和傳統(tǒng)的常用藥物具有更顯著的效果。值得說明的是，在西替利嗪的外用制劑中，本發(fā)明提供的鹽酸西替利嗪搽劑具有止癢起效時(shí)間更短的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K31/495GK101618040SQ200910165839
公開日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2009年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月12日
發(fā)明者鑒 楊, 趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司