專利名稱：中藥材土千年健在制藥中的新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域。本發(fā)明涉及一種中藥材的新用途。
背景技術(shù)：
尿酸是人體中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥系尿酸排泄減少或/和體內(nèi)尿酸 生成過多所引起的一組疾病。腎功能不全、腎血流量、腎小球?yàn)V過率降低和腎小管排泄功能 障礙等均可導(dǎo)致尿酸排泄減少；而磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP)和黃嘌呤氧化酶活性升 高、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)和葡萄糖-6-磷酸酶活性降低等可引起尿 酸合成增加[陳穎，李長貴，苗志敏。原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。國際遺傳學(xué) 雜志，2006，四(1) :59-61，65]，其中，黃嘌呤氧化酶是嘌呤合成代謝中最重要的限速酶，目 前臨床上應(yīng)用的減少(抑制)尿酸生成的藥物只有黃嘌呤氧化酶抑制劑。血漿中尿酸濃度， 男性大于4201111101/1(71^/(11)、女性大于3571111101/1(61^/(11)時(shí)，即為高尿酸血癥。高尿 酸血癥能損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板聚集，誘發(fā)血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病。血 尿酸濃度過高，易析出結(jié)晶沉積，特別是在溫度較低的遠(yuǎn)側(cè)端肢體和酸度較高的組織(如 運(yùn)動(dòng)后的肌肉、關(guān)節(jié)腔等)，尿酸鹽結(jié)晶易侵犯部位是關(guān)節(jié)的滑囊膜和關(guān)節(jié)軟骨、腎臟和皮 下軟組織，從而引起痛風(fēng)、尿酸性腎病、尿路結(jié)石或Lesch-Nyhan綜合癥等[毛玉山綜述，洪 中立，周麗諾審校。無癥狀高尿酸血癥的研究進(jìn)展?，F(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)。2005，17(3) =188-189, 148]。目前，黃嘌呤氧化酶抑制劑是預(yù)防或治療高尿酸血癥和痛風(fēng)、尿酸性腎病等疾病的重 要藥物之一，但已批準(zhǔn)上場的藥物只有別嘌醇和非布索坦(febuxostat，商品名Uloric)。同時(shí)，在缺血-再灌注過程中，缺血時(shí)，一方面由于ATP減少，膜泵功能障礙，黃嘌 呤脫氫酶大量轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶；另一方面ATP不能用來釋放能量，并依次降解為ADP、 AMP和次黃嘌呤，故在缺血組織內(nèi)次黃嘌呤大量堆積。再灌注時(shí)，大量分子氧隨血液進(jìn)入缺 血組織，黃嘌呤氧化酶在催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤并進(jìn)而生成尿酸的反應(yīng)中，都以分子 氧為電子接受體，產(chǎn)生大量的氧自由基，從而造成再灌注損傷。黃嘌呤氧化酶抑制劑對于 這種再灌注損傷有著潛在的預(yù)防和治療作用，并已經(jīng)有臨床研究證實(shí)這種預(yù)防和治療作用 [Berry CE, HareJM. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease :molecular mechanisms andpathophysiological implications[J]. J Physiol，2004，555 :589_606o 朱深銀，周遠(yuǎn)大，杜冠華。黃嘌呤氧化還原酶抑制劑研究進(jìn)展。中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2006，11(10) :1081-1086]。平滑肌細(xì)胞(SMC)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊中的主要細(xì)胞，它的增殖在AS形成 過程中具有十分重要的意義。XOD能明顯促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中平滑肌細(xì)胞的增殖；氧 自由基也可以促進(jìn)血管SMC增殖進(jìn)而誘發(fā)AS [黎莉，陳科力，方繼德.中草藥來源的黃嘌呤 氧化酶抑制劑的研究進(jìn)展.中藥材，2006，四(1 :1386-1389]。另有研究表明，在病變血 管中，內(nèi)皮結(jié)合的黃嘌呤氧化還原酶活性升高兩倍以上，與內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張呈負(fù)相關(guān)， 粥樣斑塊中檢測到黃嘌呤氧化還原酶，斑塊中尿酸濃度升高5 6倍，說明粥樣硬化中血管 XOR活性上調(diào)[朱深銀，周遠(yuǎn)大，杜冠華。黃嘌呤氧化還原酶抑制劑研究進(jìn)展。中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11(10) :1081-1086]。黃嘌呤氧化酶抑制劑通過抑制黃嘌呤氧化酶的 活性，減少活性氧的生成，抑制氧化應(yīng)激，降低血尿酸水平，改善血管內(nèi)皮舒張功能，從而具 有預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用。黃嘌呤氧化酶抑制劑還可通過調(diào)節(jié)血脂等作用，減輕 高脂血癥所致的主動(dòng)脈粥樣硬化。中藥材土千年健為云南地方習(xí)用藥材，原植物為烏鴉果Vaccinium fragile Franch.，在植物學(xué)文獻(xiàn)中，《云南植物志》將烏鴉果歸于越桔科，《中國植物志》將烏鴉果歸 于杜鵑花科，包括烏鴉果(原變種)var. fragile和大葉烏鴉果(變種)var. mekongense。 《中藥大辭典》(第二版，南京中醫(yī)藥大學(xué)編著，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，上海，2006，第131頁) 記載，土千年健味酸，性溫。具有祛風(fēng)寒濕，活血舒筋，消腫止痛的功能。主治風(fēng)寒濕痹，手 足頑麻，半身不遂，跌打損傷，牙痛，痄腮。目前，尚沒有關(guān)于土千年健藥理作用、化學(xué)成分等 方面的研究報(bào)道。目前，無論是化學(xué)藥物還是中成藥，都還沒有安全性、有效性都令人滿意的預(yù)防或 治療上述疾病的藥物?；瘜W(xué)藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇是治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的 一線藥物，但它存在有比較多且比較嚴(yán)重的毒副作用，如重型皮疹(可致死)，較強(qiáng)的肝腎 毒性，急性肝壞死及急性間質(zhì)性腎炎，骨髓毒性及神經(jīng)毒性反應(yīng)等。別嘌醇在心力衰竭、缺 血-再灌注損傷等疾病的預(yù)防或治療中也取得了一些結(jié)果，但尚不令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供中藥材土千年健在制藥中的新應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備預(yù)防或治療缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的土千年健為植物烏鴉果Vaccinium fragile Franch.的干燥根?？?以是土千年健的原生藥粉；也可以是提取物或提取物的純化物，具體地說，所述的土千年健 提取物是完全提取物或水提取物或有機(jī)溶劑的提取物；更進(jìn)一步的，所述的土千年健有機(jī) 溶劑提取物是醇提取物；所述的土千年健提取物的純化物是土千年健提取物經(jīng)萃取或柱層 析去除雜質(zhì)后的純化物。所述的土千年健的原生藥粉，可以按以下方法制備取土千年健原藥材，除去雜質(zhì)，粉碎成60 200目的細(xì)粉；或粉碎成微粉至超微粉 OOO 1200目，直徑彡75 μ m)。優(yōu)選的是粉碎成過100目篩的細(xì)粉，或粉碎成過600目篩 的超微粉。所述的土千年健的完全提取物，可以按以下方法制備取土千年健原藥材，除去雜質(zhì)，破碎成顆粒至粗粉，加有機(jī)溶劑提取1 2次，再加 水提取1 2次，合并提取液，濃縮、干燥，制成浸膏粉。所述的土千年健的水提取物，可以按以下方法制備取土千年健原藥材，除去雜質(zhì)，破碎成顆粒至粗粉，加水提取1 3次，合并提取 液，濃縮、干燥，制成浸膏粉。所述的土千年健的有機(jī)溶劑提取物，可以按以下方法制備
取土千年健原藥材，除去雜質(zhì)，破碎成顆粒至粗粉，加有機(jī)溶劑提取1 3次，提取 液濃縮、干燥，制成浸膏粉。上述有機(jī)溶劑可以是一定濃度的乙醇、甲醇、正丁醇等大生產(chǎn)上 和藥物上可接受的有機(jī)溶劑，優(yōu)選的是乙醇。所述的土千年健提取物的純化物，可以按以下方法制備取上述土千年健的完全提取物或水提取物或有機(jī)溶劑提取物加水制成水溶液，或 直接取它們的提取液濃縮并除去有機(jī)溶劑后的水溶液，通過大孔樹脂柱，分別用水與適宜 濃度的乙醇洗脫，洗脫液濃縮、干燥，得純化物。上述大孔樹脂可以是廣譜型或?qū)Ｓ眯痛罂?樹脂，如DlOl樹脂等。以上所述的提取，可以采用現(xiàn)代技術(shù)中大生產(chǎn)上和藥物上可接受的各種提取方法 進(jìn)行提取，如浸漬提取、滲漉提取、回流提取、微波輔助提取、超聲提取、超臨界提取等；提取 液濃縮，可以采用常壓濃縮、也可以采用減壓濃縮等；濃縮液干燥，可以采用熱風(fēng)干燥、真空 減壓干燥、微波(真空)干燥、噴霧干燥等大生產(chǎn)上和藥物上可接受的各種干燥方式。本發(fā)明提供了土千年健在制藥領(lǐng)域中新的用途。所述土千年健在用于制備治療或 預(yù)防痛風(fēng)、高尿酸血癥、缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化藥物時(shí)，可以是單獨(dú)使用，也可以是 與其他傳統(tǒng)清熱利濕、健脾補(bǔ)腎中藥配伍組成復(fù)方制劑。按照上述適宜的方法，制成細(xì)粉、 微粉或超微粉以及各種提取物。以上所得的土千年健或含土千年健的中藥復(fù)方的細(xì)粉、微 粉或超微粉、各種提取物，直接制成散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等臨床上可接受的劑型；或 加入藥學(xué)上可接受的適宜的載體或輔助性成分(輔料)，制成丸劑、顆粒劑、口服液、膠囊 劑、片劑、糖漿劑、注射劑等臨床上可接受的劑型。藥效學(xué)試驗(yàn)1、土千年健體外抑制黃嘌呤氧化酶活性試驗(yàn)黃嘌呤氧化酶活性測定參考文獻(xiàn)(李忠琴，許小平，王武。反相高效液相色譜法測 ^ Arthrobacter sp.黃嘌呤氧化酶活性。分析試驗(yàn)室，2007，洸(8) :41-44.和尤忠義，王 鳳君。高效液相色譜測定人體液和組織中的尿酸、黃嘌呤和次黃嘌呤。色譜，1989，7 (2) 95-96)的方法進(jìn)行，具體步驟是0.66μπιΟ1的黃嘌呤底物溶液，加入不同量的供試品溶液 (或陽性對照別嘌醇溶液，或緩沖液_陰性對照)，加入0. 05U黃嘌呤氧化酶溶液，反應(yīng)液總 體積lml，37°C反應(yīng)20min。照高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲 醇-20mmol/L K2HPO4緩沖液(H3PO4調(diào)pH至7. 5) (1 99)為流動(dòng)相；檢測波長290nm,測定
生成的尿酸的量，按下式計(jì)算樣品對黃嘌呤氧化酶活性的抑制率。
權(quán)利要求
1.土千年健在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。
2.土千年健在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
3.土千年健在制備預(yù)防或治療缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用。
4.土千年健在制備預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域。本發(fā)明的目的在于提供中藥材土千年健在制藥中的新應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備預(yù)防或治療缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及土千年健在制備預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了土千年健在制藥領(lǐng)域中新的用途。所述土千年健在用于制備治療或預(yù)防痛風(fēng)、高尿酸血癥、缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化藥物時(shí)，可以是單獨(dú)使用，也可以是與其他傳統(tǒng)清熱利濕、健脾補(bǔ)腎中藥配伍組成復(fù)方制劑。
文檔編號(hào)A61K125/00GK102106896SQ200910163218
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者楊增明, 馬志偉 申請人:昆明貝葉傣醫(yī)藥研究所