專利名稱：甲磺酸多沙唑嗪控釋片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及甲磺酸多沙唑嗪控釋制劑制劑，具體涉及一種口服甲磺酸多沙唑嗪雙 層片芯雙室滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術：
甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate，縮寫為D0X)是一種選擇性α i受體阻滯 劑，主要用于治療原發(fā)性高血壓和良性前列增生。與同類藥物相比，其具有降壓作用強、毒 性小、耐受性好等特點，因此為高血壓一線治療藥物，也是治療前列腺增生的一種臨床療效 肯定、應用較多的藥物。本品由美國輝瑞(Pfizer)公司研究開發(fā)，1988年于丹麥首次上市， 國產(chǎn)DOX仍處于研究中。心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，而高血壓是其中最為多見的疾病之一， 近年來我國高血壓患者逐年增多，目前患病率12%左右。前列腺增生(BPH)是老年男性的 常見病、多發(fā)病。50歲以上的男性，越有40%的人有不同程度的前列腺增生。據(jù)統(tǒng)計，80 歲左右的老年男性中，BPH的發(fā)病率高達90%。近年來我國前列腺疾病的發(fā)病年齡不斷趨 于年輕化。因此無論是高血壓還是前列腺增生，都亟需確實有效的治療藥物。多沙唑嗪作 為Q1腎上腺素能受體阻滯劑比以往的α阻滯劑具有較小的副作用，因此具有增加患者耐 受性的潛力，不僅能通過阻滯α ！受體而達到擴張血管、減少阻力、降低血壓的作用，而且能 通過選擇性阻斷前列腺平滑肌基質、被膜和膀胱頸的α腎上腺素受體，引起該部位平滑松 弛、阻力降低，進而達到改善BPH的梗阻癥狀的作用。輝瑞公司對原有的普通片劑進行了改進，采用Alza公司滲透泵控釋技術(亦稱胃 腸道治療系統(tǒng)，GITS)，開發(fā)了該品種的長效制劑“可多華”(Cardura XR)，病先后在歐洲、中 國以及美國等地上市。其獨特的控釋技術改善了“可多華”普通片的藥代動力學特點，進一 步減少了普通片劑的副作用，兼顧療效與安全性，為高血壓和前列增生的藥物治療提供了 一個新的選擇。由于甲磺酸多沙唑嗪微溶于水(25°C時溶解度為0. 8% )，在片芯的微環(huán)境內難以 形成較高的濃度和滲透壓來維持有效的釋藥速率，所以需要采用雙層滲透泵制劑技術(稱 為PPOP或推拉型滲透泵)，使藥物與含藥層高分子以混懸液形式唄助推層高峰子推出釋藥 孔。“可多華”的控釋制劑即采用了該技術。該技術是目前難溶性藥物制成滲透泵型制劑最 為成熟、最適宜工業(yè)化生產(chǎn)的辦法。但是該技術難度大，生產(chǎn)工藝相對復雜，目前國內多家 企業(yè)在開發(fā)多沙唑嗪，但多為普通片劑和膠囊劑，滲透泵控釋制劑的研究開發(fā)相對較少。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵型控釋片的制備方法，具有給藥方 便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小的特點。本發(fā)明制劑按重量百分比含有如下組分甲磺酸多沙唑嗪1-15%
含藥層中起控釋作用的輔料 30-65%助推層中起控釋作用的輔料 15-55%其他輔料余量 本制劑為以滲透壓為主要動力的雙層滲透泵控釋片。上述起控釋作用的輔料為含藥層中起控釋作用的輔料可以選自聚氧乙烯，氯化 鈉，羥丙甲纖維素，乙基纖維素，乳糖，甘露醇，果糖，葡萄糖，蔗糖，磷酸氫二鈉。助推層中起 控釋作用的輔料可以選自聚氧乙烯，羥丙甲纖維素，乙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，低取代羥 丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡格烷酮，卡波普，氯化鈉。其控釋作用的膜材料可以選自醋酸纖維素，乙基纖維素，羥丙甲纖維素，聚乙烯， 聚乙二醇類。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、致孔劑、粘合劑、潤滑劑、抗粘劑、半透
膜材料、增塑劑、避光劑、著色劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、乙基纖維素、 羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡格烷酮，卡波普 等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖，甘露醇，果糖，葡萄糖，蔗糖等；粘合劑可采用聚乙烯吡格 烷酮、羥丙基纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采 用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑 可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200-400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙 二醇6000)；增塑劑可采用鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇；遮 光劑可采用二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、聚乙烯、乙基纖維素 等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。包衣片在含藥層表面的釋藥孔為激光打孔或機械打孔，孔徑為0. 2-1. 0毫米。上述的制劑的劑型有雙層片型、包衣型或其他劑型。本發(fā)明的優(yōu)點是服藥次數(shù)少、服用方便、血藥濃度起浮小，藥效作用持久，療效穩(wěn) 定，毒副作用小。


圖1實施例1制備的本發(fā)明制劑與可多華的累積釋放曲線
具體實施例方式下面將結合具體實施例和相關附圖，對本發(fā)明進行詳盡的解釋，但是，下面所提供 的實施例只是為了說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明的限制。實施例1 采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例1片劑按重量百分比含如下成分含藥層甲磺酸多沙唑嗪2.8%聚氧乙烯(分子量2O萬)5O. 5 %硬脂酸鎂0.2%10% PVP乙醇液適量助推層
聚氧乙烯(分子量700萬)28· 1 %羥丙基纖維素1.4%氯化鈉10.1%PVP(K30)2. 8%氧化鐵紅0.3%硬脂酸鎂0.2%10% PVP乙醇液適量半透膜包衣液組成醋酸纖維素98.0%聚乙二醇40002. 0%丙酮水(95 5)5. 0% (w/v)防潮包衣液組成羥丙甲纖維素42.9%1，2_ 丙二醇2.0% (ν/ν)滑石粉28.6%二氧化鈦28.6%乙醇水7.0% (w/v)采用薄膜包衣技術，將甲磺酸多沙唑嗪制成雙層滲透泵控釋片，對含藥層進行激 光或機械打孔，孔徑為0. 2-1. 0毫米，達到控釋的目的。實施例2 采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例2片劑按重量百分比含如下成分含藥層甲磺酸多沙唑嗪2.6%
聚氧乙烯(分子量2O萬) 43· 5 %氯化鈉11.2%硬脂酸鎂0.2%10% PVP乙醇液適量助推層聚氧乙烯(分子量7OO萬)26· 6 %氯化鈉12.6%PVP(K30)2. 8%氧化鐵紅0.3%硬脂酸鎂0.2%10% PVP乙醇液適量半透膜包衣液組成醋酸纖維素91.2%檸檬 酸三乙酯6.4%聚乙二醇4002. 4%丙酮水(95 5)3. 6% (w/v)
防潮包衣液組成
羥丙甲纖維素42. 9%
1，2_丙二醇2. 0% (ν/ν)
滑石粉28. 6%
二氧化鈦28. 6%
乙醇水7. 0% (w/v)
采用薄膜包衣技術，將甲磺酉堯多沙唑嗪制成雙層滲透泵控釋片，對含藥層進行激光或機械打孔，孔徑為0. 2-1. 0毫米，達到控釋的目的。
實施例3
采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例3片劑按重量百分比含如下成分
含藥層
甲磺酸多沙唑嗪2. 8%
卡波普41. 3%
乳糖14. 2%
滑石粉0. 2%
助推層
聚氧乙烯(分子量600萬)29. 1%
乳糖11. 9%
滑石粉0. 2%
氧化鐵紅0. 3%
10% PVP乙醇液適量
半透膜包衣液組成
醋酸纖維素80. 6%
乙基纖維素9. 6%
鄰苯二甲酸甲酯9. 8%
丙酮水(95 5)3. 5% (w/v)
防潮包衣液組成
羥丙甲纖維素42. 9%
1，2_丙二醇2. 0% (ν/ν)
滑石粉28. 6%
二氧化鈦28. 6%
乙醇水7. 0% (w/v)
采用薄膜包衣技術，將甲磺酉堯多沙唑嗪制成雙層滲透泵控釋片，對含藥層進行激
光或機械打孔，孔徑為0. 2-1. 0毫米，達到控釋的目的。實施例4 采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例4片劑按重量百分比含如下成分含藥層甲磺酸多沙唑嗪2.8%聚氧乙烯(分子量2O萬)5O. 5 %
硬脂酸鎂0.2%10% PVP乙醇液適量助推層羧甲基淀粉鈉32.9%
氯化鈉13.1%氧化鐵紅0.3%硬脂酸鎂0.2%10% PVP乙醇液適量半透膜包衣液組成醋酸纖維素91.3%檸檬酸三乙酯6.3%聚乙二醇15002. 4%丙酮水(95 5)3. 6% (w/v)防潮包衣液組成羥丙甲纖維素42.9%1，2_ 丙二醇2.0% (ν/ν)滑石粉28.6%二氧化鈦28.6%乙醇水7.0% (w/v)采用薄膜包衣技術，將甲磺酸多沙唑嗪制成雙層滲透泵控釋片，對含藥層進行激 光或機械打孔，孔徑為0. 2-1. 0毫米，達到控釋的目的。實施例5:釋放度測定實驗樣品本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片，按照本發(fā)明實施例1制備；“可多華”從 市場購買。釋放介質0. lmol/L鹽酸溶液釋放度測定方法照釋放度(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)測定法，采 用溶出度測定法第二法裝置，轉速為75轉/分鐘，測定甲磺酸多沙唑嗪的累積釋放量，并將 本發(fā)明制劑與上市的可多華(美國輝瑞生產(chǎn)，大連輝瑞分裝)的測定結果進行對比，結果如 圖1所示。實驗結果參見圖1可知，本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片和“可多華”的釋放基本
保持一致。
權利要求
甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，它包括含藥層和助推層，按重量百分比該制劑含有如下成分甲磺酸多沙唑嗪 1-15％含藥層中起控釋作用的輔料30-65％助推層中起控釋作用的輔料15-55％其他輔料余量
2.根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，其特征在于含藥層中 起控釋作用的輔料可以選自聚氧乙烯，氯化鈉，羥丙甲纖維素，乙基纖維素，乳糖，甘露醇， 果糖，葡萄糖，蔗糖，磷酸氫二鈉。
3.根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，其特征在于助推層中 起控釋作用的輔料可以選自聚氧乙烯，羥丙甲纖維素，乙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，低取代 羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡格烷酮，卡波普，氯化鈉。其控釋作用的 膜材料可以選自醋酸纖維素，乙基纖維素，羥丙甲纖維素，聚乙烯，聚乙二醇類。
4.根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，其特征在于輔料為藥 物載體、膨脹材料、助滲劑、致孔劑、粘合劑、潤滑劑、抗粘劑、半透膜材料、增塑劑、避光劑、 著色劑、溶劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，其特征在于包衣片在 含藥層表面的釋藥孔為激光打孔或機械打孔，孔徑為0. 2-1. 0毫米。
6.根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，其特征在于片芯為包 括含藥層和助推層的雙層片芯。
7.根據(jù)權利要求1或2或3或4或5所述的甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片，其特 征在于制劑的劑型為以滲透壓為主要動力的滲透泵控釋片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片。該制劑含有甲磺酸多沙唑嗪和藥學上可接受的聚合物。改劑型為滲透泵制劑，在體內釋放具有零級釋放特點，釋放穩(wěn)定，它具有服用次數(shù)少，服用方便，作用持久，療效穩(wěn)定的特點，解決了目前國內市場上甲磺酸多沙唑嗪制劑藥物釋放不穩(wěn)定，服藥次數(shù)多的問題。按重量百分該制劑含甲磺酸多沙唑嗪1-15％，助推層中控釋作用的輔料為30-65％，助推層中控釋作用的輔料為15-55％，其他輔料余量。含藥層中起控釋作用的輔料可以為聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲纖維素等。助推層中起控釋作用的輔料可以為聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素等。起控釋作用的膜材料可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙二醇類。本發(fā)明控釋制劑將在臨床上用于治療高血壓、前列腺增生等疾病。
文檔編號A61K47/38GK101869554SQ20091013096
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月21日 優(yōu)先權日2009年4月21日
發(fā)明者侯鵬, 宋志濤, 張培龍, 張小華, 曹大鵬, 朱音, 石和鵬 申請人:揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司;揚子江藥業(yè)集團有限公司