專利名稱：一種藥用輔料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥用輔料及其制備方法。
背景技術(shù)：
藥用輔料(pharmaceutical excipients)是指在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決制劑的 成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。藥用輔料 是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑 劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型。而且與提高藥物的療效、降低 不良反應(yīng)有很大的關(guān)系，其質(zhì)量可靠性和多樣性是保證劑型和制劑先進(jìn)性的基礎(chǔ)?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，它具有吸收快，生物 利用度高，不必用水送服，服用方便，腸道殘留少，副作用低，可減少肝臟的首過(guò)效應(yīng)等優(yōu) 點(diǎn)。口腔崩解片主要的制備工藝有冷凍干燥法、噴霧干燥法、固態(tài)溶液技術(shù)(solid state dissolution)、凍干法、壓模法、直接壓片法、濕法壓制法和濕法制粒后壓片法等，其中直接 壓片法操作最為簡(jiǎn)便，最具有工業(yè)化的前景。直接壓片法對(duì)藥用輔料的要求較高，所用的藥 用輔料不僅要求可壓性好、成型性好，還要能在口腔環(huán)境中迅速崩解，且在崩解后有良好的 口感。除此以外，一般在制備口腔崩解片時(shí)，還需要加入填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑等 其他組分。制備口腔崩解片的關(guān)鍵在于尋找合適的輔料，以確保壓片時(shí)流動(dòng)性好、可壓性 強(qiáng)、崩解快，此外還要求所制得的片劑口感要好?？谇槐澜馄芯康囊粋€(gè)難題是，由于其對(duì)崩解時(shí)間的要求較高(崩解一般應(yīng)不超 過(guò)1分鐘)，因此在現(xiàn)有的崩解劑中必須加入比例較大的崩解劑(通常在10%以上，有的更 多達(dá)30% )，但常用的強(qiáng)力崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等在崩解后的顆粒感均比 較重，口感不好，服用者感覺(jué)不良，而且這些崩解劑的流動(dòng)性不好，和主藥及其他輔料難以 混合均勻，直接壓片時(shí)易出現(xiàn)片重差異大，成品崩解時(shí)間差別大等問(wèn)題。同時(shí)，如果崩解劑 加入過(guò)多，還可能導(dǎo)致崩解片易出現(xiàn)“膨脹屏蔽”效應(yīng)，在崩解過(guò)程中，水分不易進(jìn)入崩解片 內(nèi)部，反而導(dǎo)致崩解速度變慢；如果崩解劑加入量不足，則易導(dǎo)致口崩片崩解時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，無(wú) 法滿足實(shí)際需求。而且，現(xiàn)有技術(shù)中，一般是將主藥于其他未經(jīng)加工的輔料按照比例進(jìn)行共 同壓片，因此在具體的生產(chǎn)工藝中，生產(chǎn)人員需要對(duì)各種輔料的比例進(jìn)行各種配比的試驗(yàn) 以確定其比例，導(dǎo)致步驟復(fù)雜，過(guò)程繁瑣，成本提高。綜上，提供一種在降低崩解劑比例的同 時(shí)能夠保證良好的崩解效果以及較好的口感的藥用輔料已經(jīng)成為本領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種藥用輔料及其制備方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案為—種藥用輔料，含有甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮，其中甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮 的重量比為10. 8 13.2 5. 4 6. 6 1，且該藥用輔料由下述方法制得將甘露醇、乳 糖和交聯(lián)聚維酮的混合物在溶劑中經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥。
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優(yōu)選的，所述藥用輔料中，甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的重量比為11. 4 12. 6 5. 7 6. 3 1。優(yōu)選的，所述溶劑為水。所述高剪切分散乳化是指在電機(jī)的高速驅(qū)動(dòng)下，被加工的物料在短時(shí)間內(nèi)承受幾 十萬(wàn)次的剪切作用，由于轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的高線速度和高頻機(jī)械效應(yīng)帶來(lái)的強(qiáng)勁動(dòng) 能，使物料在定、轉(zhuǎn)子的精密間隙中受到強(qiáng)烈的機(jī)械及液力剪切、離心擠壓、液層磨擦、高速 撞擊撕裂和湍流等綜合作用下分裂、破碎、分散，從而使不相溶的物料在瞬間均勻精細(xì)地充 分分散、乳化、均質(zhì)、溶解。本發(fā)明的藥用輔料的制備方法包括如下步驟1)將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮按重量比稱量配料并混合后制得混合料；2)在步驟1)中制得的混合料中加入溶劑，在10000 20000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪 拌30 90分鐘進(jìn)行高剪切分散，制成漿液；3)將步驟2)制備的漿液進(jìn)行噴霧干燥。優(yōu)選的，所述步驟2)中，溶劑與混合料的重量比為10 20 1，更優(yōu)選為14 16 1。優(yōu)選的，所述步驟2)中，高剪切分散勻漿時(shí)，轉(zhuǎn)速為13000 17000轉(zhuǎn)/分鐘；攪 拌時(shí)間為45 75分鐘。優(yōu)選的，所述步驟3)中，噴霧干燥溫度為80 100°C，更優(yōu)選為85°C。本發(fā)明的藥用輔料的主要成分是甘露醇和乳糖，這兩種成分具有一定的流動(dòng)性， 崩解后顆粒感較小，病人容易接受，但現(xiàn)有技術(shù)中，由于這兩種物質(zhì)的崩解效果較差(崩解 時(shí)間一般在十分鐘以上)，難以達(dá)到口崩片的要求(一般要求在1分鐘以內(nèi))，因此一般需 要加入10%以上的強(qiáng)力崩解劑才能達(dá)到快速崩解的效果。而按照本發(fā)明所述方法通過(guò)將 甘露醇、乳糖和較低比例的崩解劑在一起進(jìn)行高剪切分散等處理，可將崩解劑均勻分散，并 與甘露醇和乳糖形成簡(jiǎn)單聚合物，這種聚合物保留了甘露醇和乳糖良好的口感，具有更好 的流動(dòng)性和崩解能力，并且避免了現(xiàn)有技術(shù)中，由于加入大劑量的崩解劑而出現(xiàn)的“膨脹屏 蔽”效應(yīng)，也節(jié)約了成本。將本發(fā)明的藥用輔料與單獨(dú)的甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮、這三種成分簡(jiǎn)單混合而 成的組合物以及按照相同配比以不同混合方法制得的組合物作為對(duì)照組，分別進(jìn)行性能比 較，從粉體流動(dòng)性、崩解時(shí)間、口感、表面光澤以及易碎程度這些方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果顯 示按照本發(fā)明中甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮這三種物質(zhì)的比例以本發(fā)明的高剪切分散乳化 方法制備的藥用輔料具有以下特點(diǎn)1、粉體流動(dòng)性好具體體現(xiàn)在休止角(angle of repose, 0 )小于30度，且小于其 他對(duì)照組；2、崩解時(shí)間小于10秒，崩解速度優(yōu)良；3、口感良好、具有很好的表面光澤，同時(shí)經(jīng)過(guò)片劑脆碎度檢查儀測(cè)試物理強(qiáng)度良 好，不易脆碎。而對(duì)照組中，單獨(dú)的甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮、這三種成分簡(jiǎn)單混合而成的組合 物以及按照相同配比以不同混合方法制得的組合物均無(wú)法達(dá)到上述性能要求，或者是無(wú)法 在流動(dòng)性好、崩解時(shí)間短、口感好以及物理強(qiáng)度良好(不易碎)這幾方面同時(shí)得到滿足。
本發(fā)明的藥用輔料可以作為預(yù)混輔料，與主藥進(jìn)行混合，避免了現(xiàn)有技術(shù)中，技術(shù) 人員對(duì)各種輔料的比例進(jìn)行各種配比的試驗(yàn)，可直接與主藥進(jìn)行混合壓片，在保證口崩藥 劑具有良好性能的同時(shí)降低了生產(chǎn)和研發(fā)的成本。本發(fā)明提供了一種具有良好的流動(dòng)性和 崩解性，且有良好口感的藥用輔料，這種藥用輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用 于直接壓片法制備口腔崩解片。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不應(yīng)以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本方面進(jìn)行說(shuō)明實(shí)施例1取甘露醇108公斤、乳糖54公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)加 入1720公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機(jī)在10000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌30分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機(jī)，在溫度80°C條件下噴霧干燥，得成品157公斤，收率為91. 3%。實(shí)施例2取甘露醇132公斤、乳糖66公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)加 入4160公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機(jī)在20000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌90分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機(jī)，在溫度100°C條件下噴霧干燥，得成品183公斤，收率為88. 0%。實(shí)施例3取甘露醇122公斤、乳糖58公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)加 入2850公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機(jī)在15000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌60分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機(jī)，在溫度85°C條件下噴霧干燥，得成品180公斤，收率為94. 7%。實(shí)施例4取甘露醇110公斤、乳糖64公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)加 入3130公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機(jī)在13000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌50分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機(jī)，在溫度90°C條件下噴霧干燥，得成品160公斤，收率為87. 0%。實(shí)施例5取甘露醇128公斤、乳糖58公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)加 入2350公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機(jī)在17000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌70分鐘，制 成漿液，用噴霧干燥機(jī)，在溫度95°C條件下噴霧干燥，得成品176公斤，收率為89. 8%。實(shí)施例6將實(shí)施例1中制得的藥用輔料進(jìn)行粉體流動(dòng)性、崩解時(shí)間、口感、表面光澤以及易 碎程度這幾方面的性能檢測(cè)。粉體流動(dòng)性粉體的流動(dòng)性對(duì)顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異及正常操作 影響較大，對(duì)直接壓片而言，更要求有較高的流動(dòng)性。粉體的流動(dòng)性無(wú)法用單一的特性值來(lái) 表達(dá)，常用休止角(angle of repose, 0 )表示。休止角是指粉體堆積層的自由斜面與水平 面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流動(dòng)性越好，一般認(rèn)為9 <30度時(shí)流動(dòng)性 好，9 <40度時(shí)可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中的流動(dòng)性需求。崩解時(shí)間口崩片作為一種特殊的劑型，其技術(shù)要點(diǎn)之一是控制片劑在口腔的崩 解時(shí)間。目前常用的方法是JP溶出度改良法，裝置主要由溶出杯，攪拌漿，崩解籃組成。其所采用的篩網(wǎng)為10目，并且四面都為篩網(wǎng)，攪拌后，水以較快的速度貫穿篩網(wǎng)，對(duì)片子造成 較大的機(jī)械沖力。該法用來(lái)控制口腔崩解片的粒度似乎顯得過(guò)于寬松，所以參考口崩片會(huì) 議紀(jì)要將不銹鋼篩網(wǎng)換成30目，并且將崩解籃設(shè)計(jì)為只能底面進(jìn)水的形式。具體崩解測(cè)定 過(guò)程如下加900mL 37°C的蒸餾水于溶出杯中，將崩解籃固定在溶出杯壁上，其上端與水 面齊平(崩解籃中水體積為1. 99mL)，攪拌速度調(diào)節(jié)為100r mirT1 ； 口崩片投入崩解籃中， 記錄從投入片劑到篩網(wǎng)上基本無(wú)殘留物為止這段時(shí)間為口崩片的崩解時(shí)間。待測(cè)口崩片的 制備方法為在不另加其它輔料的情況下，在相同的壓片力下將各待比較的輔料壓制成空 白片。口感以志愿者試驗(yàn)比較口感，選擇36名健康志愿者，其中18男18女，年齡在 23 29歲之間，對(duì)其講明試驗(yàn)的目的和意義。每名志愿者每次口含1片空白口崩片，含藥 期間正常交談與活動(dòng)，但不得飲水，至片子完全崩解，吐出，用生理鹽水漱口，記錄每名志愿 者的服用感受，以+表示志愿者對(duì)口感的評(píng)價(jià)，共分四級(jí)，+為差，++為一般，+++為較好， ++++為很好。表面光澤目視觀察易碎程度取口腔速崩片10片，置于片劑脆碎度檢查儀中，轉(zhuǎn)動(dòng)100次，取出觀察比較結(jié)果詳見(jiàn)下表表1實(shí)施例1制得的藥用輔料性能測(cè)試結(jié)果 注對(duì)比輔料1與實(shí)施例1的藥用輔料所含甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的比例相 同，只是經(jīng)簡(jiǎn)單混合均勻而成；對(duì)比輔料2是將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者采取正交試 驗(yàn)方法綜合流動(dòng)性、崩解性、外觀等各方面指標(biāo)篩選出的簡(jiǎn)單混合的最優(yōu)化比例，三者的重 量比例為甘露醇乳糖交聯(lián)聚維酮=4:3: 3，經(jīng)簡(jiǎn)單混合而成；對(duì)比輔料3與對(duì)比輔 料2具有相同的組分比例，通過(guò)與實(shí)施例1相同的高剪切勻漿后噴霧干燥制備方法制得。通過(guò)比較試驗(yàn)，從上述對(duì)比數(shù)據(jù)可以看出1、將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮進(jìn)行任意比例的簡(jiǎn)單組合，將其作為口崩片的直 接壓片輔料都難以適用(雖然最優(yōu)化處方的崩解時(shí)間略低于1分鐘，但其休止角高于40 度，無(wú)法滿足生產(chǎn)所需的基本流動(dòng)性)；2、并非甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者任意比例的組合經(jīng)過(guò)本發(fā)明所述的高剪切勻漿后噴霧干燥過(guò)程均能得到性能的提升，以對(duì)比輔料2和3來(lái)看，經(jīng)該方法處理后，雖然 流動(dòng)性和口感略有提升，但崩解性能卻下降明顯，且成品更易碎。只有將甘露醇、乳糖和較 低比例的崩解劑在一起進(jìn)行高剪切分散等處理，才能夠?qū)⒈澜鈩┚鶆蚍稚?，并與甘露醇和 乳糖形成簡(jiǎn)單聚合物，這種聚合物保留了甘露醇和乳糖良好的口感，具有更好的流動(dòng)性和 優(yōu)良的崩解能力，只有符合比例關(guān)系的甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者在一起經(jīng)過(guò)本發(fā)明 中的方法制得的藥用輔料的性能在各方面均有顯著提升，這與組分比例不同時(shí)各成分之間 聚合方式的不同有關(guān)。實(shí)施例7以實(shí)施例1所得輔料制備多潘立酮口腔崩解片，并與市售樣品進(jìn)行比較制備方法取多潘立酮10克，加以上實(shí)施例1所得輔料90克，混勻，直接壓片，每 片重0. 1克，得多潘立酮口腔崩解片980片。比較見(jiàn)下表 實(shí)施例8以實(shí)施例3所得輔料制備尼美舒利口腔崩解片，并與市售樣品進(jìn)行比較制備方法取尼美舒利100克，加以上實(shí)施例3所得輔料100克，混勻，直接壓片， 每片重0. 2克，得尼美舒利口腔崩解片977片。比較見(jiàn)下表 實(shí)施例9以實(shí)施例5所得輔料制備氨酚曲馬多口腔崩解片，并與市售樣品進(jìn)行比較制備方法取對(duì)乙酰氨基酚325克，鹽酸曲馬多37. 5克，加以上實(shí)施例5所得輔料 72. 5克，混勻，直接壓片，每片重0. 435克，得尼美舒利口腔崩解片969片。比較見(jiàn)下表
權(quán)利要求
一種藥用輔料，該藥用輔料中含有甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮，其中甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的重量比為10.8～13.2∶5.4～6.6∶1，且該藥用輔料由下述方法制得將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的混合物在溶劑中經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥。
2.如權(quán)利要求1中所述的藥用輔料，其特征在于，所述藥用輔料中，甘露醇、乳糖和交 聯(lián)聚維酮的重量比為11. 4 12. 6 5. 7 6. 3 1。
3.如權(quán)利要求1中所述的藥用輔料，其特征在于，所述溶劑為水。
4.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述藥用輔料的制備方法，包括如下步驟1)將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮按重量比稱量配料并混合后制得混合料；2)在步驟1)中制得的混合料中加入溶劑，在10000 20000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌 30 90分鐘進(jìn)行高剪切分散，制成漿液；3)將步驟2)制備的漿液進(jìn)行噴霧干燥。
5.如權(quán)利要求4中所述的藥用輔料的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，溶劑與混 合料的重量比為10 20 1。
6.如權(quán)利要求4中所述的藥用輔料的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中，噴霧干燥 溫度為80 100°C。
7.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述藥用輔料在藥物制備領(lǐng)域的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥用輔料及其制備方法。本發(fā)明的藥用輔料中含有甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮，且該藥用輔料由下述方法制得將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的混合物在溶劑中經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥。本發(fā)明的藥用輔料具有良好的流動(dòng)性和崩解性，且有良好口感及物理強(qiáng)度，這種藥用輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用于直接壓片法制備口腔崩解片。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101920018SQ200910052769
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者莊賢韓, 蘇艷, 韓小兵 申請(qǐng)人:吳江迪星科技有限公司