專(zhuān)利名稱(chēng)：一種肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，尤其是一種肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑及其制備
方法
背景技術(shù)：
腫瘤是當(dāng)今社會(huì)影響人類(lèi)健康的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告表 明，全球癌癥狀況將日益嚴(yán)重，今后20年新患者人數(shù)將由目前的每年1000萬(wàn)增加到1500 萬(wàn)，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年600萬(wàn)增至1000萬(wàn)，癌癥已成為第一位致死疾病， 其中肝癌的發(fā)病率居癌癥第三位，每年中國(guó)約有35萬(wàn)患者死于乙型肝炎、肝硬化導(dǎo)致的 肝癌，且呈逐年上升趨勢(shì)，因此攻克治療腫瘤，特別是肝癌是目前科學(xué)研究者們的主要目 標(biāo)之一。
目前肝癌的治療主要以手術(shù)切除為首選，但多數(shù)腫瘤患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期。盡 管西醫(yī)的三大療法也可以使中晚期腫瘤病人的腫瘤體積縮小或消失，但很難延長(zhǎng)生存期。 而放化療對(duì)免疫功能、造血功能以及消化系統(tǒng)肝腎心肺等器官具有嚴(yán)重的毒副作用。所以 放化療對(duì)于易發(fā)性的腫瘤患者的整體條件不伹沒(méi)有改善，反而促使其更惡化了。所以中晚 期肝癌的治愈率不高，死亡率高達(dá)100%。因此提高肝癌的早期診斷的準(zhǔn)確率，是防止腫瘤
患者惡化及死亡，從而達(dá)到延長(zhǎng)腫瘤患者生命、甚至臨床治愈的目的的關(guān)鍵。
磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)因其具有極精細(xì)的組織分辨率， 已成為早期影像診斷肝癌的重要手段。磁共振對(duì)比劑(contrast agent for magnetic resonance imaging, MRICA)能顯著提高不同組織的對(duì)比度，使病變組織容易被診斷和識(shí) 別，能顯著提高肝癌早期診斷的準(zhǔn)確率。MRICA按磁化特性，人們常將其分為順磁性和超 順磁性?xún)煞N類(lèi)型。
超順磁性氧化鐵對(duì)比劑(如氧化鐵納米顆粒)，由于該磁性納米粒子對(duì)人體具有較高 的毒性，生物相容性差，使得人們采用具有一定生物相容性的聚合物或人血清百蛋白進(jìn)行 包覆，以降低其對(duì)人體的毒性，但這些對(duì)比劑與人體血液相容性并不理想。
目前國(guó)內(nèi)醫(yī)院應(yīng)用較多的磁共振對(duì)比劑基本上為非特異性對(duì)比劑(如釓(Gd)的螯合 物)，由于其非特異性缺點(diǎn)，患者注射后各組織均可見(jiàn)類(lèi)似信號(hào)改變，從而造成圖像對(duì)比
3率差，大大影響了MRI診斷準(zhǔn)確率。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑及其制備方法，使得對(duì) 比劑與現(xiàn)有技術(shù)相比具有低毒、高穩(wěn)定性、好的生物相容性、高敏感性和高弛豫性能以及 肝、脾臟特異性。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)的。
一種肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑是在HA粒子表面包覆或枝接有Gd-DTPA的 復(fù)合顆粒，所述的復(fù)合顆粒表面還吸附了修飾劑。 所述的修飾劑為人血清白蛋白、PEI或PEG。
所述的HA粒子粒徑為1-100nm，所述的復(fù)合顆粒粒徑不高于1000nm。
所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法以重量比0.1: l—20: l添 加HA和Gd-DTPA混合反應(yīng)，攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆 粒；加修飾劑超聲分散后得到所述的核磁共振對(duì)比劑。
HA與Gd-DTPA的重量比優(yōu)選為1: 1一10: 1。
先將HA配成0. 01 mol/L的溶液，再與Gd-DTPA混合反應(yīng)。
所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑還有一種制備方法分別將Ca(N03)2和 (NH4)2HP04用200ml去離子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液，將(NH4) 2HP04溶液滴 入Ca(N03)2溶液中，再加入5g Gd-DTPA，用氨水調(diào)節(jié)pH 11 12，攪拌24h后倒入高壓釜 中，在160°C，保溫時(shí)間為lh，進(jìn)行水熱合成，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA 顆粒；加修飾劑超聲分散后得到所述的核磁共振對(duì)比劑。
上述兩種方法超聲分散時(shí)間均為30min。所述的修飾劑均采用人血清白蛋白、PEI或 PEG,每克HA中添加0.001—0.05g修飾劑。
本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)
本發(fā)明制備的HA-Gd-DTPA核磁共振對(duì)比劑，所采用的羥基磷灰石(Cai。(P04)6 (0H)2， HA)是一種結(jié)構(gòu)與骨和牙齒相似的生物陶瓷材料，具有良好的生物相容性，急性毒性動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠無(wú)一死亡；小鼠尾靜脈注射HA納米顆粒懸液后納米顆粒懸液后可從腎臟排 出。不存在體內(nèi)聚集的問(wèn)題。解決了納米FeA等磁性納米粒子對(duì)人體具有較高毒性和生物 相容性差，在體內(nèi)不易排解等問(wèn)題。
本發(fā)明制備的HA-Gd-DTPA核磁共振對(duì)比劑，小鼠尾靜脈注射HA納米顆粒懸液后發(fā)現(xiàn) 在肝、脾等器官組織均有HA納米顆粒分布，其中以肝、脾居多，呈現(xiàn)一種被動(dòng)靶向特點(diǎn)；說(shuō)明HA-Gd-DTPA核磁共振對(duì)比劑具有肝、脾臟特異性及高敏感性和高弛豫性能，解決了 其他對(duì)比劑(如Gd-DTPA、 Gd-D0TA)由于無(wú)特異性，生物學(xué)分布沒(méi)有專(zhuān)一性，無(wú)特殊器官 耙向性等原因造成的正常肝組織與病變組織的MRI對(duì)比度差，MRI診斷準(zhǔn)確率低等缺點(diǎn)。 本發(fā)明制備的HA-Gd-DTPA核磁共振對(duì)比劑，經(jīng)人血清白蛋白、PEI、 PEG等進(jìn)行修飾 后，具有良好的分散穩(wěn)定性，解決了由于顆粒團(tuán)聚導(dǎo)致動(dòng)物在注射對(duì)比劑后致使死亡的問(wèn) 題，提高了 HA-Gd-DTPA的顯影效果及其在臨床中的應(yīng)用。
圖l為本發(fā)明的工藝流程圖2為本發(fā)明的另一工藝流程圖3為不同Gd-DTPA含量HA-Gd-DTPA的MIR從左至右對(duì)應(yīng)的含量為1.25%， 2.5%， 5%。 圖4為不同修飾劑的HA-Gd-DTPA MIR掃描從左至右對(duì)應(yīng)的修飾劑為人血清白蛋白，PEI， PEG。 圖5為大鼠體內(nèi)注射不同對(duì)比劑的MIR從左至右依次為大鼠(常規(guī)對(duì)照)、大鼠(常用對(duì)比劑)、大鼠(HA-Gd-DTPA)。 圖6為HA-Gd-DTPA對(duì)比劑在SD大鼠體內(nèi)MIR Tl序列掃描從左至右對(duì)應(yīng)的為常規(guī)對(duì)照，5。/。Gd-DTPA的對(duì)比劑1ml, 5%Gd-DTPA的對(duì)比劑10ml, 每一列為正面、左側(cè)面、右側(cè)面三個(gè)方向掃描圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
稱(chēng)取0. lmol Ca(N0》2和0.06 mol (NH4)2HP04于燒杯中，分別力口 300ml蒸餾水配成溶 液并攪拌均勻，用滴管將(NH4)2HP(V溶液滴入Ca(N03)2溶液中，整個(gè)過(guò)程中用NH40H調(diào)節(jié)PH 保持在11 12。待反應(yīng)完全后倒入高壓釜中進(jìn)行水熱合成，設(shè)定溫度160'C，保溫時(shí)間為 lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到羥基磷灰石納米顆粒；將HA配成O.Ol mol/L的溶液，在 磁力攪拌下以重量比HA: Gd-DTPA=h l加入釓噴酸葡胺(根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)， 繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA 放入100ml水中，加入分散劑PEI (每克HA中添加0.001—0.05g)，并超聲分散30min， 所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行常規(guī)對(duì) 照(001),尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其肝臟細(xì) 胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。稱(chēng)取0. lmol Ca(N03)2和0.06 mol (朋4)2朋04于燒杯中，分別加300ml蒸餾水配成溶 液并攪拌均勻，用滴管將(NH4)2HP(X溶液滴入Ca(N03)2溶液中，整個(gè)過(guò)程中用NH4OH調(diào)節(jié)pH 保持在11 12。待反應(yīng)完全后倒入高壓釜中進(jìn)行水熱合成，設(shè)定溫度16(TC，保溫時(shí)間為 lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到羥基磷灰石納米顆粒；將HA配成O.Ol mol/L的溶液，在 磁力攪拌下以重量比HA: Gd-DTPA=10: l加入GD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)， 繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-GchDTPA顆粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA 放入100ml水中，加入分散劑PEI (每克HA中添加0.001—0.05g)，并超聲分散30min， 所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行常規(guī)對(duì) 照(001)，尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其肝臟細(xì) 胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。 實(shí)施例3
稱(chēng)取0. lmol Ca(N0》2和0.06 mol (NH4) 2HP04于燒杯中，分別力口 300ml蒸餾水配成溶 液并攪拌均勻，用滴管將(NH4)2HP04溶液滴入Ca(N03)2溶液中，整個(gè)過(guò)程中用NH40H調(diào)節(jié)PH 保持在11 12。待反應(yīng)完全后倒入高壓釜中進(jìn)行水熱合成，設(shè)定溫度16(TC，保溫時(shí)間為 lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到羥基磷灰石納米顆粒；將HA配成O.Ol mol/L的溶液，在 磁力攪拌下以重量比HA: Gd-DTPA=20: 1加入GD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)， 繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA 放入鄉(xiāng)ml水中，加入PEI (每克HA中添加0. 001—0. 05g)，并超聲分散30min，所得溶 液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行常規(guī)對(duì)照(OOl), 尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其肝臟細(xì)胞在MIRTl 序列下進(jìn)行核磁共振掃描。 實(shí)施例4
稱(chēng)取0. lmol Ca(亂)2和0.06 mol (NH4) 2HP04于燒杯中，分別加300ml蒸餾水配成溶 液并攪拌均勻，用滴管將(肌)2HPtV溶液滴入Ca(N03)2溶液中，整個(gè)過(guò)程中用肌OH調(diào)節(jié)pH 保持在11 12。待反應(yīng)完全后倒入高壓釜中進(jìn)行水熱合成，設(shè)定溫度160。C，保溫時(shí)間為 lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、千燥得到羥基磷灰石納米顆粒；將HA配成O.Ol raol/L的溶液，在 磁力攪拌下以重量比HA: Gd-DTPA=0. 1: 1加入GD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)， 繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA 放入100ml水中，加入PEI (每克HA中添加0.001—0.05g)，并超聲分散30min，所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行常規(guī)對(duì)照(001), 尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其肝臟細(xì)胞在MIR Tl 序列下進(jìn)行核磁共振掃描。 實(shí)施例5
稱(chēng)取0. lmol Ca(N0丄和0.06 mol (朋4)2朋04于燒杯中，分別加300ml蒸餾水配成溶 液并攪拌均勻，用滴管將(NH4)2HP04溶液滴入Ca(N03)2溶液中，整個(gè)過(guò)程中用NH4OH調(diào)節(jié)pH 保持在11 12。待反應(yīng)完全后倒入高壓釜中進(jìn)行水熱合成，設(shè)定溫度16(TC，保溫時(shí)間為 lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到羥基磷灰石納米顆粒；將HA配成O.Ol mol/L的溶液，在 磁力攪拌下以重量比HA: Gd-DTPA=1: 1加入GD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)， 繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA 放入100ml水中，加入分散劑人血清白蛋白(每克HA中添加0. 001—0. 05g)，并超聲分散 30min，所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行 常規(guī)對(duì)照(001),尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其 肝臟細(xì)胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。 實(shí)施例6
稱(chēng)取0. lmol Ca(NO丄和0.06 mol (朋4)2朋04于燒杯中，分別加300ml蒸餾水配成溶 液并攪拌均勻，用滴管將(NH4)2HP04溶液滴入Ca(N03)2溶液中，整個(gè)過(guò)程中用NH40H調(diào)節(jié)PH 保持在11 12。待反應(yīng)完全后倒入高壓釜中進(jìn)行水熱合成，設(shè)定溫度16(TC，保溫時(shí)間為 lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到羥基磷灰石納米顆粒；將HA配成O.Ol mol/L的溶液，在 磁力攪拌下以重量比HA: Gd-DTPA=1: 1加入GD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)， 繼續(xù)攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA 放入100ml水中，加入分散劑PEG (每克HA中添加0.001—0.05g)，并超聲分散30min， 所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行常規(guī)對(duì) 照(001)，尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其肝臟細(xì) 胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。
實(shí)施例7
以重量比HA: Gd-DTPA=5: 1加入釓噴酸葡胺(根據(jù)GD-DTPA注射液濃度換算)，其余
步驟和條件與實(shí)施例l相同。 實(shí)施例8
分別將Ca(N03)2和(NH4)2HP04用200ml去離子水配制成0.5mol/L和0.3moi/L的水溶
7液，用滴管將(NH4)2HP04溶液滴入Ca(N03)2溶液中，再加入5gGD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射 液濃度換算)，整個(gè)過(guò)程中用NH4OH調(diào)節(jié)pH保持在11 12。攪拌24h后倒入高壓釜中進(jìn)行 水熱合成，設(shè)定溫度16(TC，保溫時(shí)間為lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆 粒，稱(chēng)取0. lgHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散劑PEI(每克HA中添加0. OOl—O. 05g)， 并超聲分散30tnin，所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠， 分別進(jìn)行常規(guī)對(duì)照(001)，尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。 并對(duì)其肝臟細(xì)胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。 實(shí)施例9
分別將Ca(N03)2和(NH4)2HP04用200ml去離子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶
液，用滴管將(NH4) 2HP04溶液滴入Ca (N03) 2溶液中，再加入5gGD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射 液濃度換算)，整個(gè)過(guò)程中用NH40H調(diào)節(jié)pH保持在11 12。攪拌24h后倒入高壓釜中進(jìn)行 水熱合成，設(shè)定溫度160°C，保溫時(shí)間為lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆 粒，稱(chēng)取0。 lgHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散劑人血清白蛋白(每克HA中添加 0.001—0.05g)，并超聲分散30min，所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只 等重同種SD大鼠，分別進(jìn)行常規(guī)對(duì)照(001)，尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀 察大鼠的生理反應(yīng)。并對(duì)其肝臟細(xì)胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。 實(shí)施例10
分別將Ca(N03)2和(NH4)2HP04用200ml去離子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶
液，用滴管將(NH》2HP04溶液滴入Ca(N03)2溶液中，再加入5gGD-DTPA (根據(jù)GD-DTPA注射 液濃度換算)，整個(gè)過(guò)程中用NH40H調(diào)節(jié)pH保持在11 12。攪拌24h后倒入高壓釜中進(jìn)行 水熱合成，設(shè)定溫度160°C，保溫時(shí)間為lh。再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥得到HA-Gd-DTPA顆 粒，稱(chēng)取O. lgHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散劑PEG(每克HA中添加0. 001—0. 05g)， 并超聲分散30min，所得溶液進(jìn)行磁共振下掃描測(cè)各自信號(hào)強(qiáng)度，取3只等重同種SD大鼠， 分別進(jìn)行常規(guī)對(duì)照(001)，尾靜脈注射HA-Gd-DTPA對(duì)比劑， 一段時(shí)間觀察大鼠的生理反應(yīng)。 并對(duì)其肝臟細(xì)胞在MIR Tl序列下進(jìn)行核磁共振掃描。
8
權(quán)利要求
1、一種肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑，其特征在于，所述的對(duì)比劑是在HA粒子表面包覆或枝接有Gd-DTPA的復(fù)合顆粒，所述的復(fù)合顆粒表面還吸附了修飾劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑，其特征在于，所述 的修飾劑為人血清白蛋白、PEI或PEG。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑，其特征在于，所述 的HA粒子粒徑為1-100nm，所述的復(fù)合顆粒粒徑不高于1000nm。
4、 權(quán)利要求1所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征在于， 以重量比O. 1: l—20: l添加HA和Gd-DTPA混合反應(yīng)，攪拌12小時(shí)后，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、 干燥得到HA-Gd-DTPA顆粒；加修飾劑超聲分散后得到所述的核磁共振對(duì)比劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征 在于，HA與Gd-DTPA的重量比為1: 1—10: 1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其 特征在于，先將HA配成O.Ol mol/L的溶液，再與Gd-DTPA混合反應(yīng)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征 在于，超聲分散時(shí)間為30min。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征 在于，所述的修飾劑為人血清白蛋白、PEI或PEG,每克HA中添加0. 001—0. 05g修飾劑。
9、 權(quán)利要求1所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征在于， 分別將Ca(N03)2和(NH4)2HP04用200ml去離子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液， 將(NH4)2HP04溶液滴入Ca(N03)2溶液中，再加入5g Gd-DTPA，用氨水調(diào)節(jié)pH 11~12，攪拌 24h后倒入高壓釜中，在16(TC，保溫時(shí)間為lh，進(jìn)行水熱合成，再經(jīng)清洗、過(guò)濾、干燥 得到HA-Gd-DTPA顆粒；加修飾劑超聲分散后得到所述的核磁共振對(duì)比劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征 在于，超聲分散時(shí)間為30min。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的肝、脾臟特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑的制備方法，其特征 在于，所述的修飾劑為人血清白蛋白、PEI或PEG，每克HA中添加0. OOl—O. 05g修飾劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種特異性陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑及其制備方法，該對(duì)比劑是采用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)包覆或枝接到1-100nm的羥基磷灰石[Ca<sub>10</sub>(PO<sub>4</sub>)<sub>6</sub>(OH)<sub>2</sub>，簡(jiǎn)稱(chēng)HA)粒子，得到粒度小于1000nm的復(fù)合顆粒，經(jīng)人血清白蛋白、聚乙烯亞胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)等修飾后，得到分散穩(wěn)定的膠體溶液。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的陽(yáng)性核磁共振對(duì)比劑具有低毒、高穩(wěn)定性、好的生物相容性、高敏感性、高弛豫性能及肝、脾臟特異性。該對(duì)比劑膠體溶液可用于人體或者非人體的肝臟或者脾臟的增強(qiáng)對(duì)比成像。
文檔編號(hào)A61K49/06GK101549161SQ20091004338
公開(kāi)日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日
發(fā)明者周科朝, 李志友, 維 王, 黃蘇萍 申請(qǐng)人:中南大學(xué)