專利名稱：地蠣膠囊治療骨質疏松癥的處方及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療骨質疏松癥的膠囊處方及其制備方法，用于 主治虛癆癥即骨質疏松癥，屬于中藥制備工藝和臨床應用領域。
背景技術：
1、 骨質疏松癥的概念骨質疏松癥是以骨組織顯微結構受損，骨 礦成分和骨基質等比例地不斷減少，骨質變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨 脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質疏松 癥一般分兩大類，即原發(fā)性骨質疏松癥和繼發(fā)性骨質疏松癥。退行性 骨質疏松癥又可分為絕經(jīng)后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥。
2、 骨質疏松癥嚴重威脅老年人健康老年人骨質疏松癥患病率男 性為60.72%，女性為90.47%。該病導致骨骼受力不均，或骨質脆弱、 機體產(chǎn)生修復性反應而形成骨刺，這種骨質成份異常分布的結果，也 會引起椎間盤突出，骨質疏松癥往往是骨折、骨壞死、骨折不愈合的 內在原因，類風濕與風濕性關節(jié)炎最大的危害就在于軟骨下骨組織蜂 窩樣變而喪失功能，而引起的原因與免疫細胞從骨髓中涌向關節(jié)密切 相關。骨質疏松癥可產(chǎn)生骨痛、駝背、身材變矮、骨折乃至致殘等后 果。常見的骨質疏松性骨折有髖骨骨折和脊柱骨折，而且往往還會引 起繼發(fā)性并發(fā)癥。在2008年10月20日"世界骨質疏松日"前夕，上 海醫(yī)學會骨質疏松學會主任委員、華東醫(yī)院教授朱漢民提出如此警示: 骨質疏松癥會使椎體骨畸形，腹部受壓引發(fā)胃腸道疾?。还琴|疏松癥 也會使脊柱骨脆弱，臥床不起，引發(fā)肺部感染。200
3、骨質疏松癥的治療尚缺乏特效藥物骨質疏松癥多屬于高代謝 型或激素失衡，即由于絕經(jīng)后雌激素減少，使骨吸收亢進引起骨量丟 失。因此，治療骨質疏松須陰陽同補且須平衡，更不能因治療而導致 失衡。使用雌激素治療雖然療效肯定，但可引發(fā)性腺癌癥已被人們拒 用；而應用非雌激素類似物，如大豆異黃酮、淫羊霍或活性維生素D、 鈣制劑和維生素K2等，且必須氣血雙補，否則會引起運化失衡，導致 器官結構和功能老化使人早老。
骨質疏松癥屬于中醫(yī)"虛癆癥"等范疇。主要表現(xiàn)為腰背部疼痛， 身長縮短和駝背、骨折及由于脊柱和胸廓畸形所致呼吸功能障礙。其 內因多為腎氣虧損，精血不足，髓?？仗?，骨失所充，經(jīng)脈失養(yǎng)；外 因責之風寒濕邪，留滯經(jīng)絡。其主要病機是老年人腎陽虛衰，正氣不 足，筋骨不堅，感受風寒濕外邪，操勞受損，導致氣血不利，寒凝痰 滯，痹阻于筋骨、肌肉、關節(jié)而成。腎主骨、生髓，《靈樞本論篇》曰 "腎藏精。"《素問宣明五氣篇》曰"腎主骨"?！端貑栮庩枒蟠笳摗?曰"腎主骨髓，在體為骨。"《醫(yī)精經(jīng)義》曰"腎藏精，精生髓，髓 生骨，故骨者腎之含也。"由此可見，腎虛則精血不足，失其濡養(yǎng)，致 骨髓空虛，骨質松脆，故填精補腎為其治本之法。陰血得養(yǎng)，髓充骨 實。有人通過對下丘腦-垂體-性腺軸及人體內微量元素變化與腎的關 系的研究證明了腎主骨的科學性。我們依據(jù)祖國傳統(tǒng)醫(yī)學理論，結合 對絕經(jīng)后骨質疏松癥研究成果，認為骨質疏松癥的根本原因是"腎 虛"，加上后天失調等原因而引發(fā)，故在分析和總結近代中醫(yī)藥治療 骨質疏松癥經(jīng)驗后，按照中醫(yī)補腎強骨、活血養(yǎng)陰的治則，采用熟地 黃、牡蠣、地龍和槐花組方，以現(xiàn)代科學提取和制備工藝制備地蠣膠 囊，施治389例老年骨質疏松癥取得滿意療效(見證明文件)。由此認 為中醫(yī)藥防治骨質疏松癥具有很大潛力和優(yōu)勢，即①中藥注重調節(jié)整 體，調動內因；②療效確切，不僅修復骨質，而且可提高骨量及骨生物力學指標，緩解和消除臨床癥狀；③副作用小，價格低廉，可以長 期服用；④作用較全面，能綜合調節(jié)內分泌、免疫等多個系統(tǒng)功能， 遠期療效穩(wěn)定。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是按照中醫(yī)治療骨質疏松癥的治則即熟地黃、牡蠣、 地龍和槐花四味中藥配伍，制備成膠囊劑，用于主治虛癆癥即骨質疏 松癥。其主要適應癥是，①疼痛沿脊柱向兩側擴散，仰臥或坐位時 疼痛減輕，直立時后伸或久立、久坐時疼痛加劇，日間疼痛輕，夜間 和清晨醒來時加重，彎腰、肌肉運動、咳嗽、大便用力時加重；②身 長縮短、駝背多在疼痛后出現(xiàn)；脊椎椎體前部幾乎多為松質骨組成， 而且此部位是身體的支柱，負重量大，尤其第ll、 12胸椎及第3腰椎， 負荷量更大，容易壓縮變形，使脊椎前傾，背曲加劇，形成駝背，隨 著年齡增長，骨質疏松加重，駝背曲度加大，致使膝關節(jié)攣拘顯著。 ③骨折這是退行性骨質疏松癥最常見和最嚴重的并發(fā)癥。④呼吸功 能下降胸、腰椎壓縮性骨折，脊椎后彎，胸廓畸形，可使肺活量和 最大換氣量顯著減少，患者往往可出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。
為實現(xiàn)上述目的，采用的技術方案是首先按照中醫(yī)"補腎強骨、 活血養(yǎng)陰"的骨質疏松癥治療原則，選擇熟地黃、牡蠣、地龍和槐花 組方；其組方依據(jù)是熟地黃滋陰補血、益精填髓為君藥；牡蠣安神、 潛陽、補陰、散結，助君藥陰陽平衡為臣藥；地龍清熱、活血、通絡， 槐花涼血止血、清肝瀉火共為左使藥；四藥伍用共奏補腎強骨、活血 養(yǎng)陰之功效?？紤]患者用藥方便和載藥量等因素，采用傳統(tǒng)中藥與現(xiàn) 代制劑制備工藝技術相結合的方法將本品制成膠囊劑。
具體實施方案主治虛癆癥即骨質疏松癥的中藥制劑，其制備工藝是按比例取熟
地黃、地龍和槐花，用30%-90%乙醇按照2005年版《中國藥典》附錄 I O流清膏劑與浸膏劑項下"滲漉法"獲得滲漉液，回收乙醇，減壓 濃縮至干浸膏，粉碎，密封干燥處保存。取牡蠣粉碎成細粉，過100 目篩，與熟地黃等干浸膏粉混合均勻，用95%乙醇制粒，6(TC下烘干， 得干顆粒，整理，裝0號膠囊，包裝，即得成藥。
下面以試驗為例說明本發(fā)明的治療骨質疏松作用 1實驗材料
l.l試藥本發(fā)明由本所制劑室提供，批號200710302，臨用前 以生理鹽水配成不同濃度備用。
1.2陽性對照藥骨疏康顆粒遼寧東港市康辰制藥有限公司，批
號20070417。
1. 3儀器德國Sartorius電子天平；荷蘭KEDY-III型半自動生 化分析儀；哈爾濱量具刃廠游標卡尺；102 5-4.0多管架自動平衡離心 機(湖南儀器儀表總廠)；打孔器(D二6mm);美國Lunar公司Dpx-IQ型 雙能X線骨密度儀；英國INSTRON 1195電子拉伸實驗機； Cpa Rial6CAMMA COUNTER CAPLNTEG INC放免機；180-80偏振 Zeeman效應原子吸收分光光度計；德國Leica Q570c真彩色圖象分析 儀。
1.4實驗動物SD大鼠，體重230 250g，由第四軍醫(yī)大學實驗動 物研究中心(合格證號醫(yī)動字08-013號)和上海西普爾一必凱實驗 動物有限公司提供(合格證號滬動合證152號)。2方法和結果
SD雌性大鼠，隨機分為6組正常對照組、模型組、骨疏康組、
本發(fā)明大劑量組、本發(fā)明中劑量組、小劑量組。以1%戊巴比妥鈉麻醉 大鼠，俯臥位固定，從背側無菌切除雙側卵巢(正常對照組行假手術，
不切除卵巢)，誘發(fā)雌激素缺乏性大鼠骨質疏松癥。術后第8 d，正常 對照組和模型組均給予等容量生理鹽水；陽性對照組給予5 g/kg骨疏 康；本發(fā)明大、中、小劑量組分別分別為18 mg/kg、 9 mg/kg、 4. 5 mg/kg; 以上給藥均采用ig法，每日一次。術后12wk稱量大鼠體重，球后取 血5ml，然后頸椎脫臼處死大鼠，剝離雙側股骨、脛骨和腰椎2-4，仔 細剔除結締組織，進行相關指標的測定。
血生化指標的檢測Ca、 P、 Mg采用終點法，ALP采用酶動力法， 利用荷蘭KEDY-III型半自動生化分析儀進行測定，BGP、 CT采用放免 法，利用Cpa Ria 16 CAMMA COUNTER CAPLNTEG INC放免機進行測 定，結果表明在4. 5mg/kg時可升高去勢大鼠的血清Ca、 P、 Mg和CT 水平，降低去勢大鼠的血清BGP水平，本發(fā)明各劑量組均能明顯降低 模型大鼠的血清ALP水平(代0.05或代0.01;表l)。
表l去勢大鼠12周時血清生化指標水平變化(n=10， i±s)
組別Ca (隱ol/UMg (mmol/U P (mmol/UALP (u'U1)BGP(嗎L1)
正常對照2.15±0.532.75±1.152.39±0.24158.7±48.65.30±0.78
模型1.72±0.36a2.18±0.552.00±0.39a283.3±44.0b6.10±0.69a
骨疏康1.94±0.312.58±0鄰2.52±0.68e243.5±34.9b(:5.63±1.20
本發(fā)明L2.12±0.42e3.05±0.83e2.45±0.38c204.4±61.7d5.19±1.09c
本發(fā)明M2.09±0.31c3,20±0.71d2.71±0.75e181.6±58.8de5.15±0.90e
本發(fā)明H1.83±0.402.93±1.292.63±0.84e224.2±77.9a5.60±1.03
L"表示低劑量組，"M"中劑量組，"H"高劑量組;
a代O. 05， b代O. 01與正常對照組比較；。代0. 05， d^0. 01與模型組比較; e代0.05, f代O.Ol與骨疏康組比較(下表同)
7骨密度測定利用美國Lunar公司DPX-IQ型雙能X線骨密度儀測 定右股骨、右脛骨和腰椎(L2-4)的骨密度(骨礦含量/骨表面積)，結 果表明去勢后模型大鼠的骨密度在緩慢下降，12周時與正常對照組有 顯著差異，給予本發(fā)明藥物治療后，各組大鼠的股骨、脛骨和腰椎骨 密度均有不同程度的改善，本發(fā)明在4. 5mg/kg、 9mg/kg時作用更顯著， 且作用優(yōu)于骨疏康組和本發(fā)明大劑量組(尸〈0.05或代0.01;表2)。
表2去勢大鼠12周股骨、脛骨和腰椎骨密度的變化(『10， g/cm2; i±s)
組另u股骨脛骨腰椎
正常對照0.160±0.0180.131±0.025o.no土o週
模型0.143±0.014a0,120±0.0060.151±0.025
骨疏康0.158±0.016c0.123±0.0190.159±0.017
本發(fā)明L0,183±0.014bd0.165±0,034ad0.181±0.026ce
本發(fā)明M0.189±0,007bd0.171±0.024bd0.179±0.019ce
本發(fā)明H0.166±0.018d0.139±0.028c0.158±0.028
實驗結果表明，本發(fā)明對模型動物有很好的治療骨質疏松作用， 切經(jīng)我們隨后試驗表明，該藥物組方無毒性，可安全使用。
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權利要求
1、一種治療骨質疏松癥的地蠣膠囊，其特征是處方由熟地黃10份-30份、牡蠣(煅)20份-50份、地龍10份-20份、槐花10份-30份組成。
2、 根據(jù)權力要求l所述地蠣膠囊的處方重量比例，其制備工藝是按比例 取熟地黃、地龍和槐花，用30%-90%乙醇按照2005年版《中國藥典》附錄IO 流清膏劑與浸膏劑項下"滲漉法"獲得滲漉液，回收乙醇，減壓濃縮至干浸膏， 粉碎，密封干燥處保存。取牡蠣粉碎成細粉，過100目篩，與熟地黃等干浸膏 粉混合均勻，用95%乙醇制粒，6(TC下烘干，得干顆粒，整理，裝O號膠囊，包 裝，即得。
3、 根據(jù)權力要求1和2所述地蠣膠囊的處方及其制備工藝，其制得的地蠣 膠囊具有補腎強骨、活血養(yǎng)陰的功能；主治虛癆癥即骨質疏松癥，癥見脊柱疼 痛、被動駝背、胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療骨質疏松癥的中藥膠囊劑，它主要由下列原料藥物重量配方比組成處方，即熟地黃10份-30份、牡蠣(煅)20份-50份、地龍10份-20份、槐花10份-30份；其制備方法是按比例取熟地黃、地龍和槐花，用30％-90％乙醇采用“滲漉法”獲得滲漉液，回收乙醇，減壓濃縮至干浸膏，粉碎，密封干燥處保存。取牡蠣粉碎成細粉，與熟地黃等干浸膏粉混合均勻，95％乙醇制粒，60℃下烘干，得干顆粒，裝0號膠囊即得；本品具有補腎強骨、活血養(yǎng)陰功效，主治虛癆癥即骨質疏松癥，癥見脊柱疼痛、被動駝背、胸悶、氣短、呼吸困難等。該發(fā)明藥味簡單，制作方便，療效可靠。
文檔編號A61K36/185GK101485778SQ200910021360
公開日2009年7月22日 申請日期2009年3月3日 優(yōu)先權日2009年3月3日
發(fā)明者孫紀元, 李予蓉, 倩 楊, 王四旺, 謝艷華, 郭慶東 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學