專利名稱：：一種羅布麻降壓貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種降壓外用藥制劑，具體涉及一種由原料藥材羅布麻、夏枯草、鉤藤、澤瀉、珍珠母、牛膝、山楂和菊花及其它制藥可接受的輔料制成的貼劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：羅布麻降壓片為收載在中藥部頒標(biāo)準的降壓藥，標(biāo)準編號為WS3-B-3247-98，處方由羅布麻、夏枯草、鉤藤、澤瀉、珍珠母、牛膝、山楂和菊花八味藥材制成，具有平肝潛陽、息風(fēng)活血、通絡(luò)止痛之功效，用于肝陽上亢、瘀血阻絡(luò)、頭暈?zāi)垦?，頭痛，煩躁及高血壓、高血脂等癥狀。傳統(tǒng)口服給藥存在血藥濃度波動，通過消化道吸收時易受消化液、食物等因素干擾，部分藥物被肝臟破壞(首過效應(yīng))等缺點，以療效降低，固需要頻繁用藥，劑量大，治療成本也較高，加之其對胃腸粘膜有刺激性，會產(chǎn)生一系列的不良反應(yīng)。貼劑是一類局部給藥經(jīng)皮吸收的劑型，可產(chǎn)生持久、恒定的局部組織藥物濃度，并且可以避免口服給藥時肝臟的首過效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度，并且便于患者自行給藥。羅布麻降壓片為一種通過口服給藥服用在制劑，其存在一天服用次數(shù)多，每次服用量大的問題，服用量為一次4-6片，一日3次，這種服用方法，對于吞咽困難的患者顯得極為不適。改制成適宜的外用貼劑后，可以解決服用量大且過于頻繁服用的問題，一天一貼即可達到高于降壓片的降壓效果，只需將貼劑貼于適當(dāng)?shù)难ㄎ?，非常便于各種患者自行應(yīng)用。但是，在中藥制劑領(lǐng)域，貼劑的成型工藝一直限制了中藥貼劑的發(fā)展。羅布麻降壓片的工藝標(biāo)準是將珍珠母、澤瀉、鉤藤粉碎成細粉，羅布麻、夏枯草、菊花水煎兩次去水煎浸膏；牛膝、山楂水煎兩次取水煎浸膏，然后將細粉、兩次不同的水煎浸膏合并后壓制片劑報糖衣即得，將這種工藝直接用以羅布麻降壓貼劑，其載藥量太大，且不易成型，而且因為有很多過敏性雜志大分子等，長時間貼于皮膚時，易引起皮膚致敏反應(yīng)等一些不良事件。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有羅布麻降壓片所存在的服用量大且服用頻繁的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種降壓效果好、作用時間長且安全的羅布麻降壓貼劑。本發(fā)明降壓貼劑是以羅布麻片的處方為基礎(chǔ)進行改劑，其貼劑的制備是以適宜的基質(zhì)與羅布麻中降壓片的中藥原料藥而制成，本發(fā)明所提供的羅布麻降壓貼，只需要一天貼一次，即可達到等同甚至強于一天多次服用羅布麻降壓片的效果，貼敷時，只需將羅布麻降壓貼片貼于所需的穴位處即可，貼敷非常方便，便于各種人群使用。本發(fā)明的再一目的在于提供一種制備本發(fā)明羅布麻降壓貼劑的制備方法，本發(fā)明降壓貼劑是以羅布麻片的處方為基礎(chǔ)進行改劑，其貼劑的制備是以適宜的基質(zhì)與羅布麻中降壓片的中藥原料藥而制成，原料藥活性成分經(jīng)過提取精制，得到其活性部位，進而制備成外用貼劑，本發(fā)明制備的貼劑與皮膚相容性好，有利于藥物分子通過，藥物釋放緩慢，給藥平穩(wěn)，降壓效果強，刺激性小，沒有毒副作用。本發(fā)明以羅布麻片降壓中的藥材羅布麻、夏枯草、鉤藤、澤瀉、珍珠母、牛膝、山楂和菊花為原料，將原料進行提取精制得活性提取物，加上制藥上可接受的貼劑輔料，制成本發(fā)明的透皮貼片，其中活性提取物與貼劑輔料的重量配比為1:0.5-5，優(yōu)選為1:1-3。本發(fā)明中，所用的制藥上可接受的貼劑輔料包括高子材料基質(zhì)、填充劑、保濕劑、透皮吸收促進劑，所述的高分子材料基質(zhì)可以是聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、明膠黃原膠的一種或兩種，所述的填充劑可以是高嶺土、膨脹土、氧化鋅、二氧化鈦中的任意一種，所述的保濕劑可以是甘油、山梨醇、丙二醇中的任意一種，所述的透皮吸收促進劑可以是乙醇、氮酮、丙二醇、薄荷腦中的任意一種。本發(fā)明中，貼劑輔料組成優(yōu)選為聚乙烯醇、明膠、高嶺土、甘油和氮酮，其貼劑組成重量份配比為聚乙烯醇10-20份，明膠20-30份，高嶺土1-3份，甘油80-200份、氮酮40-50份。其中羅布麻300-400份，夏枯草60-100份，鉤藤60-100份，澤瀉60-100份，珍珠母30-70份，牛膝30-70份，山楂30-70份，菊花30-70份，優(yōu)選為羅布麻370份，夏枯草80份，鉤藤80份，澤瀉70份，珍珠母50份，牛膝50份，山楂50份，菊花50份。其貼劑活性部位及貼劑的制備方法為(1)將藥材羅布麻、夏枯草、澤瀉、山楂和菊花分別粉碎成粗粉，混合均勻，以50%-80%的乙醇回流提取1-3次，每次l-3小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的稠膏，稠膏加95%的乙醇，充分攪拌均勻，使藥液含醇量為60%-80%，靜置，過濾，取上清液，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；鉤藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取l-3次，每次0.5-2小時，過濾，合并水提取液，減壓濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；合并上述清膏，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.30的清膏，將事先己粉碎成超細粉的珍珠母加入到清膏中，攪拌均勻，得原料藥活性部位；(2)將聚乙烯醇、明膠加于60-90。C下溶解制成符合明膠液；(3)將步驟1所得的藥料加入到上述復(fù)合明膠液中，再加入高嶺土、甘油、氮酮，60-7(TC下攪拌均勻，并保持此溫度下涂布、蓋襯、切成小片，即得。具體地，本發(fā)明貼劑活性成分及貼劑的制備方法為(1)以下列重量份的藥材為原料藥羅布麻370份，夏枯草80份，鉤藤80份，澤瀉70份，珍珠母50份，牛膝50份，山楂50份，菊花50份，將藥材羅布麻、夏枯草、澤瀉、山楂和菊花分別粉碎成粗粉，混合均勻，以50%-80%的乙醇回流提取1-3次，每次1-3小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的稠膏，稠膏加95%的乙醇，充分攪拌均勻，使藥液含醇量為60%-80%，靜置，過濾，取上清液，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；鉤藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取l-3次，每次0.5-2小時，過濾，合并水提取液，減壓濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；合并上述清膏，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.30的清膏，將事先已粉碎成超細粉的珍珠母加入到清膏中，攪拌均勻，得活性提取物藥料；(2)將聚乙烯醇、明膠加于60-90'C下溶解制成混合明膠液；(3)將步驟1所得的藥料加入到上述復(fù)合明膠液中，再加入高嶺土、甘油、氮酮，60-70。C下攪拌均勻，并保持此溫度下涂布、蓋襯、切成小片，即得。具體實施例以下從貼劑的制備實施例來說明本發(fā)明，需要說明的是，所列舉的制備實施例并不是對本發(fā)明制備實施方式的限制，而是為了更清楚地說明本發(fā)明，類似地，對本發(fā)明所用原料的量進行在許可的范圍內(nèi)簡單變換，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚地推出。實施例1貼劑的制備處方羅布麻370g，夏枯草80g，鉤藤80g,澤瀉70g，珍珠母50g，牛膝50g，山楂50g，菊花50g聚乙烯醇20g，明膠30g，高嶺土3g，甘油150g、氮酮40g制備工藝(1)原料藥活性成分的制備珍珠母粉碎，過120目篩，備用；將處方量的藥材羅布麻、夏枯草、澤瀉、山楂和菊花分別粉碎成粗粉，混合均勻，以70%的乙醇回流提取3次，每次2小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.20的稠膏，稠膏加95%的乙醇，充分攪拌均勻，使藥液含醇量為80%，靜置，過濾，取上清液，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10的清膏；鉤藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取3次，每次0.5小時，過濾，合并水提取液，減壓濃縮至相對密度為1.20的清膏；合并上述清膏，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.30的清膏，將事先已粉碎成超細粉的珍珠母加入到清膏中，攪拌均勻，得活性提取物藥料；(2)將處方量的聚乙烯醇、明膠加于60-9(TC下溶解制成混合明膠液；(3)將步驟l所得的藥料加入到上述復(fù)合明膠液中，再加入高嶺土、甘油、氮酮，60-70'C下攪拌均勻，并保持此溫度下涂布于經(jīng)硅油處理的聚酯膜上，冷卻后覆蓋上背襯層(為含鋁聚乙烯復(fù)合膜)，切成3cmX5cm的小塊，沒片含提取物0.39g。實施例2貼劑的制備處方羅布麻300g，夏枯草100g，鉤藤100g,澤瀉100g，珍珠母30g，牛膝30g，山楂30g，菊花30g聚乙烯醇10g，明膠20g，高嶺土lg，甘油300g、氮酮50g制備工藝(1)原料藥活性成分的制備珍珠母粉碎，過120目篩，備用；將處方量的8藥材羅布麻、夏枯草、澤瀉、山楂和菊花分別粉碎成粗粉，混合均勻，以60%的乙醇回流提取2次，每次3小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10的稠膏，稠膏加95%的乙醇，充分攪拌均勻，使藥液含醇量為60%，靜置，過濾，取上清液，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10的清膏；鉤藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取2次，每次1小時，過濾，合并水提取液，減壓濃縮至相對密度為1.10的清膏；合并上述清膏，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.30的清膏，將事先已粉碎成超細粉的珍珠母加入到清膏中，攪袢均勻，得活性提取物藥料；(2)將處方量的聚乙烯醇、明膠加于60-90。C下溶解制成混合明膠液；(3)將步驟l所得的藥料加入到上述復(fù)合明膠液中，再加入高嶺土、甘油、氮酮，60-70'C下攪拌均勻，并保持此溫度下涂布于經(jīng)硅油處理的聚酯膜上，冷卻后覆蓋上背襯層(為含鋁聚乙烯復(fù)合膜)，切成3cmX5cm的小塊，沒片含提取物0.45g。以下從藥理毒理試驗來驗證本發(fā)明的安全性及有效性。為了評價其安全性，為該藥物的安全應(yīng)用提供依據(jù)，我們對本發(fā)明提供的羅布麻降壓透皮貼片進行了有關(guān)毒性研究，貼劑以實施例1所得的降壓貼為試驗藥口叩o一急性經(jīng)皮毒性試驗選用健康成年Wistar大鼠10只，雌雄各半，采用一次限量法，試驗開始前24h，剪去動物軀干北部擬染毒區(qū)域的被毛，去毛是應(yīng)非常小心，不能損傷皮膚以免影響皮膚的通透性，按3.9g提取物/kg劑量(折合生藥48g/kg)，剪取羅布麻降壓貼劑，貼在動物背部脫毛區(qū)(范圍3-4cm2)，用兩層硫酸紙覆蓋，用無刺激性膠布封閉固定24h，24h后取出受試物，觀察動物中毒體征，觀察期7天，第7天稱重一次，試驗結(jié)束處死動物并觀察大體病理改變。結(jié)果表明，動物未出現(xiàn)中毒體征，觀察期動物無死亡，大體病理解剖學(xué)檢査未見異常，LD50大于3.9g/kg，羅布麻降壓貼劑對大鼠皮膚急性毒性為實際無毒。二急性皮膚刺激性試驗選用健康大白兔4只，雌雄不拘，試驗前24小時將動物背部脊柱兩側(cè)毛剪掉，剪毛時不可損傷表皮，去毛范圍左右各約2cmX3cin。試驗時，取本發(fā)明羅布麻降壓貼劑約0.2g(以提取物的量計)貼在右側(cè)脫毛區(qū)，然后用二層紗布(2.5cmX2.5cm)和一層硫酸紙覆蓋，再用無刺激性膠布封閉、固定4h，左側(cè)脫毛區(qū)為對照，去除本發(fā)明羅布麻降壓貼劑后lh、24h、48h和72h觀察受試側(cè)皮膚反應(yīng)。結(jié)果表明去除羅布麻降壓貼劑后，動物受試部位皮膚未出現(xiàn)紅斑、水腫，24h、48h、72h最高積分均值為0，本發(fā)明羅布麻降壓貼劑對家兔急性皮膚刺激性為無刺激性。三皮膚變態(tài)反應(yīng)將12只豚鼠隨機分為3組，每組4只，雌雄各半，第1組為陰性(賦形劑貼)對照組，第2組為陽性對照組(1%的2,4-二硝基氯苯)，第3組為本發(fā)明羅布麻降壓貼劑組，試驗前24小時，將豚鼠背部兩側(cè)去毛，去毛時不可傷到表皮，去毛范圍為4cm2-6cm2，誘導(dǎo)接觸取羅布麻降壓貼劑約0.2g(以提取物的量計)貼在右側(cè)脫毛區(qū)，然后用二層紗布、一層硫酸紙覆蓋，再以無刺激行膠布封閉，固定6h，第7天、第14天用同樣方法重復(fù)一次；激發(fā)接觸末次誘導(dǎo)后14d，取羅布麻降壓貼劑約0.2g(以提取物的量計)貼在動物左側(cè)脫毛區(qū)(試驗前24小時剪毛)，然后按同樣方法封閉固定，激發(fā)接觸后24h和48h觀察左側(cè)皮膚反應(yīng)。結(jié)果表明激發(fā)接觸后24h、48h左側(cè)皮膚未出現(xiàn)紅斑、水腫，羅布麻降壓貼劑對豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗結(jié)果為弱致敏性。為了評價其安全性，我們對本發(fā)明提供的羅布麻降壓透皮貼片進行了有關(guān)藥效學(xué)研究。動物正常血壓Wistar大鼠(NTR)10只和自發(fā)性高血壓大鼠30只(SHR)，體重250-300g，三月齡，雌雄各半。藥物本發(fā)明羅布麻降壓貼片(每貼含提取^l0.39g，折合生藥3.2g)羅布麻降壓片(山西省呂梁中藥廠，批號20081115)分組與給藥..自發(fā)性高血壓大鼠分為三組依次為空白對照組(貼不含藥物的空白羅布麻貼劑)、本發(fā)明羅布麻降壓貼劑組(給藥劑量為折合生藥0.32g生藥/kg)、羅布麻降壓片組(給藥劑量為折合生藥0.48g生藥/kg)，給藥前2d—電動剃毛刀剔去大鼠腹部長毛(面積約為4cm、6cm2)，以8%Na2S溶液處理3min，生理鹽水洗凈，用棉紗布吸干腹部水份，其中兩組于腹部剃毛區(qū)貼上含相應(yīng)劑量的羅布麻提取物及空白貼劑，一組灌胃給予羅布麻片。另設(shè)正常血壓Wistar大鼠(NTR)組以做空白對照。觀察指標(biāo)于給藥前1周內(nèi)間隔2d分別重復(fù)測量大鼠血壓，取其平均值為該動物給藥前的基礎(chǔ)血壓值，口服和經(jīng)皮給藥后，分別與4、8、12、24、36、48h測定大鼠收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。測壓在安靜、避免強光環(huán)境中進行，市內(nèi)溫度保持在27irC，相對濕度45%-60%，大鼠適應(yīng)0.5-lh后，放入自制固定裝置內(nèi)，將整段尾部露出置于恒溫水浴鍋內(nèi)預(yù)熱，溫度38土rC，保持15min，移出，以脫脂棉輕輕擦干尾部水分，以無創(chuàng)行尾套法測定大鼠的SBP和DBP。試驗中動物應(yīng)保持安靜。試驗結(jié)果見表1及表2。表1羅布麻降壓貼劑及片對自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的作用G士^n二10)劑量(g時間(小時〉組別生藥/kg)給藥前4812243648隱99.7±6.4100.5±7.998.9±8-9101.0±8.599.5±9.2102.1±10,3103.5±7.9對照—159.6±8.6161.4±10.6160.2±8.3159.3±6.7159.9±7.9161.2±7,9160,2±9.7<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2羅布麻降壓貼劑及片對自發(fā)性高血壓大鼠舒張壓的作用(<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從上表結(jié)果可以看出，羅布麻降壓貼劑和降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓均有顯著的降低作用(P<0.05)，口服羅布麻降壓片可使自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓從(160.6±8.1)最低降到(138.8±7.7)，舒張壓從(115.5±9.3)最低降到(97.4±7.3)，降壓持續(xù)時間約維持8小時，12小時后血壓己基本回到給藥前水平，而羅布麻降壓貼劑可使自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓從(162.5±7.3)最低降到(124.4±10.6),舒張壓從(113.7±8.1)最低降到(89.9±7.0)，降壓持續(xù)時間可達到24小時，在36小時時其血壓也較給藥前要低，無論從作用強度還是作用持續(xù)時間，羅布麻降壓貼均要強于羅布麻降壓片(P〈0.Q5)。權(quán)利要求1、一種羅布麻降壓透皮貼劑，包括貯庫層、背襯層、黏合劑及保護層，其特征是貯庫層由原料藥材羅布麻、夏枯草、鉤藤、澤瀉、珍珠母、牛膝、山楂和菊花的提取物與透皮貼劑輔料制成，其中原料藥材提取物與透皮貼劑輔料的重量比為1∶0.5-5。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅布麻降壓透皮貼劑，其特征是原料藥提取物與透皮貼劑輔料的重量比為l:1-3。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羅布麻降壓貼劑，其特征是所述的透皮貼劑輔料組成包括聚乙烯醇、明膠、高嶺土、甘油和氮酮，貼劑輔料間重量比為聚乙烯醇10-20份，明膠20-30份，高嶺土l-3份，甘油80-200份、氮酮40-50份。4、制備權(quán)利要求1或2所述的羅布麻降壓透皮貼劑的方法，包括一下步驟(1)活性部位的制備以下列重量份的藥材為原料藥羅布麻300-400份，夏枯草60-100份，鉤藤60-100份，澤瀉60-100份，珍珠母30-70份，牛膝30-70份，山楂30-70份，菊花30-70份，將藥材羅布麻、夏枯草、澤瀉、山楂和菊花分別粉碎成粗粉，混合均勻，以50%-80%的乙醇回流提取1-3次，每次1-3小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的稠膏，稠膏加95%的乙醇，充分攪拌均勻，使藥液含醇量為60%-80%，靜置，過濾，取上清液，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；鉤藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小時，過濾，合并水提取液，減壓濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；合并上述清膏，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.30的清膏，將事先已粉碎成超細粉的珍珠母加入到清膏中，攪拌均勻，得原料藥活性部位；(2)將聚乙烯醇、明膠加于60-90。C下溶解制成混合明膠液；(3)將步驟l所得的藥料加入到上述復(fù)合明膠液中，再加入高嶺土、甘油、氮酮，60-7(TC下攪拌均勻，并保持此溫度下涂布、蓋襯、切成小片，即得。5根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是(1)以下列重量份的藥材為原料藥羅布麻370份，夏枯草80份，鉤藤80份，澤瀉70份，珍珠母50份，牛膝50份，山楂50份，菊花50份，將藥材羅布麻、夏枯草、澤瀉、山楂和菊花分別粉碎成粗粉，混合均勻，以50%-80%的乙醇回流提取1-3次，每次l-3小時，過濾，合并提取液，濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的稠膏，稠膏加95%的乙醇，充分攪拌均勻，使藥液含醇量為60%-80%,靜置，過濾，取上清液，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；鉤藤、牛膝粉碎成粗粉，合并，以水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小時，過濾，合并水提取液，減壓濃縮至相對密度為1.00-1.20的清膏；合并上述清膏，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.30的清膏，將事先已粉碎成超細粉的珍珠母加入到清膏中，攪拌均勻，得活性提取物藥料；(2)將聚乙烯醇、明膠加于60-9(TC下溶解制成混合明膠液；(3)將步驟1所得的藥料加入到上述復(fù)合明膠液中，再加入高嶺土、甘油、氮酮，60-7(TC下攪拌均勻，并保持此溫度下涂布、蓋襯、切成小片，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種羅布麻降壓貼劑及其制備方法，由原料藥羅布麻夏枯草、鉤藤、澤瀉、珍珠母、牛膝、山楂和菊花八味藥材經(jīng)提取精制其有效成分，加上賦形劑聚乙烯醇、明膠、高嶺土、甘油和氮酮制備而成，本發(fā)明所得的羅布麻降壓貼劑藥物釋放緩慢，給藥平穩(wěn)，降壓效果強，刺激性小，沒有毒副作用。文檔編號A61K36/884GK101618124SQ20091001302公開日2010年1月6日申請日期2009年8月10日優(yōu)先權(quán)日2009年8月10日發(fā)明者屹關(guān),冬閆申請人:沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹