專利名稱：用于獲得不同的治療適應(yīng)癥所需要的血漿孕酮水平的方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
背景技術(shù)：
雖然在本領(lǐng)域中存在許多以控制的形式遞送藥物并且更具體地用于提供激素的 藥物組合物；但是在每種情況下都有一些顯著的缺點(diǎn)。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)當(dāng)孕酮被口服施用時(shí)由 于首過(guò)效應(yīng)呈現(xiàn)了經(jīng)受了普遍的肝代謝缺點(diǎn)；其中形成的代謝產(chǎn)物可具有除通過(guò)這種方式 的有限的孕酮生物利用度外的繼發(fā)效應(yīng)。因此，口服施用治療要求較高的孕酮?jiǎng)┝坎⑶乙?此，由于較高的接觸它們具有不利事件的較高可能性。本發(fā)明是用于獲得更精確的血漿濃度、可重復(fù)的并具有由較少注射數(shù)量和頻率的 治療期間較低變化的可選方案，用目前可獲得的治療和含孕酮的產(chǎn)品不可能獲得的事實(shí)。 本發(fā)明的方法主題在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中可能適用于需要孕酮的幾種治療性病狀如治療繼發(fā)性閉 經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前期綜合征(當(dāng)需要較高的孕酮濃度時(shí))、卵巢切除的婦女中 的孕酮替代、在輔助生殖過(guò)程、由于黃體不足的先兆流產(chǎn)和復(fù)發(fā)流產(chǎn)的預(yù)防、早產(chǎn)、子宮內(nèi) 膜異位、子宮內(nèi)膜增生、多毛癥及其他病狀中的黃體期支持的孕酮補(bǔ)給。本發(fā)明的方法允許血漿中的孕酮在需要的治療水平內(nèi)用于上段描述的病狀達(dá)8 天的更長(zhǎng)的持久性，而無(wú)用常規(guī)治療所觀察到的風(fēng)險(xiǎn)且防止迄今已知的重復(fù)的孕酮施用可 導(dǎo)致治療中觀察到的血漿濃度的變化。本發(fā)明適用于作為可注射的懸浮液施用的孕酮，允許獲得第2頁(yè)中要求孕酮的需 要的血漿濃度范圍。不考慮有效成分顆粒的幾何形狀，本發(fā)明還適用于任何類型的可注射 懸浮液，即，適用于具有嚴(yán)格確定的幾何形狀如球狀顆?；蛉鐭o(wú)確定的幾何形狀的晶體的 顆粒懸浮液。鑒于上述，對(duì)于本發(fā)明領(lǐng)域最接近的聲明是美國(guó)專利第5，360，616(' 616)號(hào) 和美國(guó)專利第 5，643，604(' 604)號(hào)，二者都在 Aplicaciones Farmaceuticas, S. A. de CV 的名下。專利(‘616)涉及由1微米至300微米的無(wú)孔的固體留體微球組成的調(diào)控釋放藥 物產(chǎn)品的藥物組合物，通過(guò)噴霧法和冷凍法制備。但是，這個(gè)專利僅提到調(diào)控釋放微球制劑 及其制備過(guò)程但未公開(kāi)可能的體內(nèi)調(diào)控釋放的應(yīng)用，其允許在人體中達(dá)到可用于使用孕酮 的幾種治療選擇，具體是第2頁(yè)中公開(kāi)的那些的血漿水平。專利(‘604)涉及腸胃外劑型，其中有效成分被包含微球中，即通過(guò)一種或多種 藥理學(xué)上無(wú)活性的載體物質(zhì)決定的球形結(jié)構(gòu)中，但未公開(kāi)其體內(nèi)調(diào)控釋放的可能的應(yīng)用， 其允許在人體中達(dá)到可用于主要使用孕酮用于黃體期支持的幾種治療選擇。迄今已知的藥物組合物還未達(dá)到用單個(gè)劑量在多于一天期間維持適合需要孕酮 的治療、具體是第2頁(yè)中描述的那些的治療的孕酮血漿濃度。
發(fā)明概 述然而，本發(fā)明包括用于獲得和維持更精確的、可重復(fù)的血漿濃度且隨著涉及的治 療具有較少的變化的方法，用迄今可獲得的藥物治療和產(chǎn)品不會(huì)獲得的事實(shí)。在來(lái)自本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可能以單次注射或多次注射施用孕酮，因?yàn)樽?從首次注射，血漿中的孕酮持久地可能達(dá)到第二頁(yè)中描述的病狀需要的范圍。另外在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物以球形微粒或無(wú)任何確定的幾何 形狀的微粒的可注射懸浮液的形式被提供。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供用于每周單次施用孕酮的治療選擇而防止一天一次、甚至一 天二次至三次的施用，以便用單次IOOmg孕酮注射維持孕酮血漿水平持續(xù)8天在13ng/mL 禾口 3. 5ng/mL 之間。在可選的實(shí)施方案中本發(fā)明的另一個(gè)目的是用200mg孕酮的單次注射保持孕酮 血漿水平持續(xù)8天在20ng/mL和7ng/mL之間。在可選的實(shí)施方案中本發(fā)明的另一個(gè)目的是每周四次注射200mg孕酮以維持孕 酮血漿水平在26ng/mL和8ng/mL之間。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在可選的實(shí)施方案中每周四次注射300mg孕酮以維持孕 酮血漿水平在42ng/mL和13ng/mL之間。本發(fā)明的另一個(gè)目的是降低口服需要的孕酮的施用頻次和量以便降低由頻繁的 和持久的接觸孕酮引起的副反應(yīng)的可能性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是防止施用孕酮油性溶液后觀察到的血漿濃度的最高峰和 與由所述最高峰引起的高血漿濃度的孕酮相關(guān)的可能的副反應(yīng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是降低用包含孕酮的、需要每天單次注射的可注射的油性溶 液觀察到的外傷性事件和局部應(yīng)激性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是防止用陰道內(nèi)施用觀察到的不舒服和劑量不一致性、缺乏 孕酮的吸收量的重復(fù)性以及血漿濃度快速下降以致治療性水平不可能被維持超過(guò)24小時(shí) 的事實(shí)。發(fā)明的又一目的是以單次注射方案或重復(fù)注射方案提供根據(jù)本發(fā)明的孕酮。本發(fā)明的又一目的是提供可注射的懸浮液中的微球或微晶形式的孕酮。附圖簡(jiǎn)述

圖1是單次注射IOOmg可注射的孕酮微球懸浮液之后時(shí)間依賴的孕酮血漿濃度的 圖。圖2是單次注射200mg可注射的孕酮微球懸浮液之后時(shí)間依賴的孕酮血漿濃度的 圖。圖3是四次注射200mg可注射的孕酮微球懸浮液之后時(shí)間依賴的孕酮血漿濃度的 圖。圖4是四次注射300mg可注射的孕酮微球懸浮液之后時(shí)間依賴的孕酮血漿濃度的 圖。圖5是四次注射300mg可注射的不具有確定的幾何形狀的孕酮微晶體顆粒的懸浮 液之后，依賴于時(shí)間的時(shí)間依賴的孕酮血漿濃度的圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供優(yōu)選地用于每周單次施用的方法和藥物組合物，其中在需要的治療水 平中的孕酮血漿濃度被維持用于某些用這一激素的治療。持續(xù)8天孕酮血漿水平是用IOOmg單次孕酮注射在13ng/mL和3. 5ng/mL之間、 用200mg單次孕酮注射在20ng/mL和7ng/mL之間、四次200mg孕酮注射之后在^ng/mL和 8ng/mL之間以及四次300mg孕酮注射之后在42ng/mL和13ng/mL之間，所有這些處于孕酮 顆粒的可注射懸浮液的形式。在人體中孕酮的釋放是這樣的有利于其用于需要孕酮的幾種治療選擇需要的濃 度范圍中的持久性。在期望的情況下，含有孕酮的藥物溶出與注射位點(diǎn)上微球或微晶體顆 粒的侵蝕速度成正比例而不依賴其幾何形狀。實(shí)施例下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案，其中8天期間準(zhǔn)確地取得血漿水平。實(shí)施例1可注射懸浮液中的孕酮球形微粒的單次IOOmg注射。使12位絕經(jīng)后的婦女施用可注射含水懸浮液形式的IOOmg單次注射的孕酮球形 微粒。獲得的血漿水平在圖1中說(shuō)明，其中觀察到孕酮血漿濃度以適合需要所述孕酮濃度 的幾種治療的水平被維持達(dá)7天。實(shí)施例2可注射懸浮液中的孕酮球形微粒的單次200mg注射。使12位絕經(jīng)后的婦女施用可注射含水懸浮液形式的200mg單次注射的孕酮球形 微粒。獲得的血漿水平在圖2中說(shuō)明，其中觀察到孕酮血漿濃度以適合需要所述孕酮濃度 并被描述在第2頁(yè)的幾種治療的水平被維持達(dá)7天。實(shí)施例3可注射懸浮液中的孕酮球形微粒的重復(fù)的200mg注射。將孕酮球形微粒的四次200mg重復(fù)注射以可注射的含水懸浮液的形式施用給15 位絕經(jīng)后婦女。獲得的血漿水平在圖3中說(shuō)明，其中觀察到孕酮血漿濃度以適合需要所述 孕酮濃度且被描述在第2頁(yè)的幾種治療的水平被維持達(dá)7天。實(shí)施例4可注射懸浮液中的孕酮球形微粒的重復(fù)的300mg注射。將孕酮球形微粒的四次300mg重復(fù)注射以可注射的含水懸浮液的形式施用給13 位絕經(jīng)后婦女。獲得的血漿水平在圖4中說(shuō)明，其中觀察到孕酮血漿濃度以適合需要所述 孕酮濃度且被描述在第2頁(yè)的幾種治療的水平被維持達(dá)7天。實(shí)施例5可注射懸浮液中的無(wú)確定形狀的晶體孕酮微粒的重復(fù)的300mg注射。給14位絕經(jīng)后的婦女施用可注射含水懸浮液形式的四次重復(fù)注射的300mg無(wú)確 定的幾何形狀的孕酮球形微粒。獲得的血漿水平在圖5中說(shuō)明，其中觀察到孕酮血漿濃度 以適合需要所述孕酮濃度且被描述在第2頁(yè)的幾種治療的水平被維持達(dá)7天。
權(quán)利要求
1.一種用于在8天期間維持人體中持續(xù)的血漿孕酮濃度在42ng/mL和3. 5ng/mL之間 且最高血漿濃度(Cmax)在12ng/mL和42ng/mL之間足以在需要所述孕酮濃度的不同的治 療選擇中應(yīng)用的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，足以通過(guò)施用可注射的懸浮液的形式的單次IOOmg孕 酮的注射維持孕酮血漿濃度在13ng/mL和3. 5ng/mL之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中應(yīng)用是在繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、經(jīng)前 期綜合征、卵巢切除的婦女中的孕酮替代中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中孕酮血漿濃度通過(guò)施用可注射的懸浮液形式的單 次200mg孕酮的注射被維持在20ng/mL和7ng/mL之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中孕酮血漿濃度通過(guò)可注射的懸浮液形式的200mg 多次孕酮的注射被維持在26ng/mL和8ng/mL之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中應(yīng)用是在輔助生殖過(guò)程、先兆流產(chǎn)和由于黃體不 足的復(fù)發(fā)流產(chǎn)的預(yù)防、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜增生和多毛癥、在當(dāng)需要較高的孕酮 水平時(shí)的繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血和經(jīng)前期綜合征的黃體期的補(bǔ)給。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，用于通過(guò)施用可注射的懸浮液形式的孕酮的多次 300mg的注射維持孕酮血漿濃度在42ng/mL和13ng/mL之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中應(yīng)用是在輔助生殖過(guò)程、由于黃體不足的先兆流 產(chǎn)和復(fù)發(fā)流產(chǎn)的預(yù)防、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜增生和多毛癥、在當(dāng)需要較高的孕酮 水平時(shí)的繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血和經(jīng)前期綜合征的黃體期的補(bǔ)給。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，獲自孕酮顆粒的可注射的含水懸浮液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，獲自球形孕酮顆粒的可注射含水懸浮液的單次注射 或單一劑量。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，獲自球形孕酮顆粒的可注射含水懸浮液的多次注射 或多個(gè)劑量。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，獲自無(wú)確定的幾何形狀的孕酮顆粒的可注射含水懸浮液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，獲自無(wú)確定的幾何形狀的孕酮顆粒的可注射含水懸 浮液的單次注射或單一劑量。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，獲自無(wú)確定的幾何形狀的孕酮顆粒的可注射含水懸 浮液的重復(fù)注射。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，獲自可注射的懸浮液。
16.一種用于球形孕酮顆粒的單次注射的可注射的藥物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中孕酮顆粒的形狀缺少確定的幾何形狀。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中不具有確定的幾何形狀的孕酮顆粒是可 以可注射的含水懸浮液的形狀被注射的晶體。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18的藥物組合物的用途，用于治療繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性子 宮出血、經(jīng)前期綜合征(當(dāng)需要較高的孕酮濃度時(shí))、卵巢切除的婦女中的孕酮替代、在輔 助生殖過(guò)程、由于黃體不足的先兆流產(chǎn)和復(fù)發(fā)流產(chǎn)的預(yù)防、早產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜 增生、多毛癥、及其他的黃體期的補(bǔ)給。
20.一種球形孕酮顆粒的可注射的含水懸浮液。
21.一種無(wú)確定的幾何形狀的孕酮晶體的可注射的含水懸浮液。
全文摘要
本發(fā)明涉及開(kāi)發(fā)用于獲得人體中的血漿孕酮水平以及用于維持血漿的孕酮濃度持續(xù)八天在42ng/mL和3.5ng/mL之間和最高的血漿濃度(Cmax)在12ng/mL和42ng/mL之間，足以在需要所述孕酮濃度的不同治療選擇中使用的方法和藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/57GK102056611SQ20088012943
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月14日
發(fā)明者蓋維斯 洛佩斯 莉娜 奧雷利奧·德, 克勞德·薩瓦爾 維勒伯夫 約翰, 拉蒙·馬丁內(nèi)斯 德 萊昂 胡安 申請(qǐng)人:Posi維森納里解決方案有限責(zé)任公司