專利名稱：非侵入性的確定體液中物質(zhì)濃度的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種非侵入性地確定體液中物質(zhì)濃度的方法和裝置，特別是一種以組 織阻抗數(shù)據(jù)和組織中離子濃度為基礎，確定比如糖尿病患者的血糖含量，其中典型的組織 為皮膚。
背景技術：
用于確定體液中的葡萄糖濃度的非侵入性的方法優(yōu)于需要從身上提取樣品的侵 入性的方法。特別的，通過本專利可以了解，非侵入性的方法不需要從身上提取樣品。通常， 非侵入性的技術比侵入性的技術更方便，例如，非侵入技術具有更少的感染的風險，更少的 痛苦，更易實施等。下文會對此進行詳細描述。很多情況下都需要確定體液中的葡萄糖濃度，比如糖尿病患者通常需要每天多次 監(jiān)測血液中葡萄糖的濃度，以確定需要攝入胰島素的計量和時間。目前，患者通常依賴于應 用血糖計使用侵入性的方式自己監(jiān)視葡萄糖濃度，這需要通過割破或刺破病人皮膚，以使 血液外流，然后以某種方式收集來提取少量血液樣品，然后從這樣所收集到的血液樣品中 直接確定葡萄糖濃度。這種方法存在一些缺點。例如，患者要每天按時幾次反復地取出血 樣，這種體驗非常不舒服。而且，患者可能有時忘記按時抽血，結果在監(jiān)測葡萄糖過程中產(chǎn) 生錯誤，使監(jiān)測過程難以控制，從而降低了葡萄糖監(jiān)測的精確度。這可能導致糖尿病患者攝 入過多或過少的胰島素劑量，也可能導致攝入的時間錯誤。因此，需要一種精確的、非侵入 性的確定體液特別是血液中葡萄糖濃度的方法，以減輕或消除現(xiàn)有技術的上述問題，特別 是在不需要抽取血樣，至少不需要例行公事的每天多次抽取血樣的情況下，仍能保證葡萄 糖濃度確定的高精度。已經(jīng)開發(fā)了一些確定葡萄糖的非侵入性的技術，能夠連續(xù)監(jiān)測血液中葡萄糖的濃 度。這些技術中的一些利用確定體組織的電阻抗來確定血糖，這些技術也被稱為生物阻抗。 在公知技術中，以往對體組織的阻抗確定被用來評價或診斷許多情形。體組織總的阻抗值 與許多因素有關，比如細胞結構的成分，細胞液和細胞外液，因此組織阻抗可以提供有價值 的信息以確定生物學狀態(tài)。除了用于確定葡萄糖濃度，體組織的阻抗測量還有著廣泛的用途，比如用于評 價不同化學物質(zhì)對皮膚的刺激(“有關實驗中誘導的人類皮膚與口腔粘膜改變電阻抗”， I. Nicander，博士論文，卡羅琳斯卡研究所，斯德哥爾摩(1998))，心臟監(jiān)測(“電阻抗與心臟 監(jiān)測技術，電壓及應用”，M. Min等，生物電磁學國際期刊，5卷，53-56頁，2003)，以及檢測皮 膚癌(“基底細胞癌、良性病變以及健康皮膚電阻抗的差別”，D.G. Beetner等，IEEE Trans 期刊，生物醫(yī)藥英文版，50卷，8期，1020-1025頁(2003)；“以皮膚癌評估為例的皮膚微創(chuàng) 電阻抗譜”，P. Aberg等，IEEE EMBS會刊，坎昆(墨西哥)，2003年9月17-21日，3212-3214 頁，ISBN07803-7709-7 (2003))等。在公知技術中，有多種確定體液中葡萄糖濃度的技術，應用或沒有應用阻抗的測 量。例如在美國專利US5036861公開了一種未使用組織阻抗測量的技術，其記述了戴在手腕上的具有能測量皮膚表面汗液中葡萄糖的電極的裝置；WO 01Λ6538也記述了戴在手腕 上的測量血液中葡萄糖水平的裝置；美國專利US5222496記述的紅外葡萄糖感應器可以戴 在手腕上或手指或其它部位上；美國專利US5433197記述了使用近紅外線照射眼睛確定血 液中葡萄糖濃度的技術；美國專利US5115133，US5146091和US5197951記述了通過光吸收 測量的方法測量耳鼓膜血管中的葡萄糖水平；W095/04496和W097/39341記述了使用射頻 譜確定患者體內(nèi)或體外血液中目標化學物比如葡萄糖的濃度的技術。再有，皮膚阻抗的測量作為一種確定體液中葡萄糖濃度的手段已被公開，例如專 利W098/04190和W0/99/39627中公開了測量體液中阻抗以獲得葡萄糖濃度的技術，而歐洲 專利1437091記述了使用具有微釘?shù)碾姌O裝置刺入表皮測量皮膚阻抗及其與血糖濃度的 關系的微創(chuàng)的方法和儀器，；美國專利US5353082記述了一種具有多個電極的探針，通過測 量體組織表面的阻抗以檢測體組織的表面現(xiàn)象。根據(jù)現(xiàn)有技術，比如加拿大專利CA2318735記述了通過測量皮膚組織阻抗，非侵 入的確定體液中葡萄糖水平的方法和設備；美國專利US6517482記述了一種非侵入性的測 量體液中葡萄糖水平的方法和設備，并證明可能觀察到了在一些試驗物中在一有限量的時 間內(nèi)，其血液中葡萄糖濃度與皮膚電阻抗參數(shù)具有的關系，但是，對于另外的一些試驗物， 并未發(fā)現(xiàn)這種關系。這說明有些尚未發(fā)現(xiàn)的參數(shù)影響了測量結果。Birgersson和Neiderud 的一項研究(“與葡萄糖水平有關的生物電參數(shù)測量原理和數(shù)據(jù)分析”，U. Birgersson和 F.Neiderud，碩士論文，皇家理工學院，斯德哥爾摩(2004))論證了包括非侵入方式和皮下 提取樣品方式的葡萄糖濃度和皮膚阻抗數(shù)據(jù)的關系。因此，需要一種技術以實現(xiàn)非侵入性地確定物質(zhì)濃度，比如血液中的血糖濃度，該 技術能夠比通常需要血樣的現(xiàn)有技術更快速、易于操作、消除或減少缺陷，同時其測量精度 與使用侵入性的過程和裝置的現(xiàn)有技術可比擬或更高。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用來準確、可靠的確定血液中血糖估計值一一 般指血糖濃度一的裝置和方法。本發(fā)明的另一個目的是提供一種易于操作并減輕或消除不適和麻煩的確定血液 中血糖的估計值的裝置和方法。本發(fā)明的進一步的目的是提供一種快速高效地確定血液中血糖估計值的裝置和 方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種通過確定血液中血糖的估計值能夠早期檢測糖尿 病的裝置和方法。上述目的以及在下述內(nèi)容和從屬權利要求中表達的進一步的目的可以通過本發(fā) 明的裝置和方法實現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于非侵入性的確定血液中血糖的估計 值——一般指葡萄糖濃度——的裝置，該裝置包括導電探針，至少一個感應器或感應裝置， 一種血糖確定單元，所述導電探針包括測量組織——一般指皮膚組織——的電阻抗的、配 置有多個電極，所述至少一個感應器或感應裝置用于感應至少一種離子濃度，一般指酸度 濃度(PH)；所述導電探針和所述感應裝置用于幾乎同時分別測量組織的電阻抗和感應組織中的離子濃度；所述血糖確定單元用于以已測出的所述組織的電阻抗和離子的濃度—— 一般為酸度濃度——為基礎確定血糖水平的估計值。本發(fā)明中，“幾乎同時”是指，比如測量組織——一般指皮膚組織——的阻抗和感 應至少一種離子濃度值——一般指酸度濃度——的步驟在很短的時間間隔內(nèi)發(fā)生的，只有 在這樣的時間間隔內(nèi)剛好能實際操作所述測量步驟，這個時間間隔可能依靠探針的特殊結 構。其優(yōu)點在于，可以保證在非常類似的外部條件下進行測量組織阻抗和感應組織中的至 少一種離子濃度的步驟，比如上述兩種測量需要在組織表面上有相同的測量位置，等等，這 樣不會在這樣獲得的阻抗和離子濃度數(shù)據(jù)中引入偽差。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種用于非侵入性的確定血液中血糖的估計 值——一般指葡萄糖濃度——的裝置，該裝置包括用于測量組織——一般指皮膚組織—— 的電阻抗的、配置有多個電極的導電探針，其中，至少多個電極中的一個在電壓模式下用于 感應組織中表征一種離子濃度值的信號，一般指酸度濃度(pH)；此處的導電探針被用于幾 乎同時得到組織上的阻抗值和離子濃度值。而且，根據(jù)本發(fā)明第二方面的裝置包括血糖確 定單元，用于以組織阻抗值和組織中的離子濃度值為基礎確定血糖估計值，一般指葡萄糖 濃度。因此，本發(fā)明基于這樣的洞察組織中的酸度濃度(pH)在通過電阻抗測算血糖的 情況下，能夠顯著影響測量結果。因此，根據(jù)本發(fā)明第一和第二方面的裝置具有很多優(yōu)點 第一，避免了現(xiàn)有技術中一般需要抽取樣品確定體液(血液)中物質(zhì)(葡萄糖)濃度的缺 點，這些缺點會產(chǎn)生風險并使患者不舒服。進而，根據(jù)本發(fā)明第一和第二方面的裝置相對于 現(xiàn)有技術，具有更高的確定物質(zhì)——比如葡萄糖——濃度的精度，因為在感應出組織的酸 度濃度的同時可以得到組織的阻抗。獲得組織的酸度濃度對于提高阻抗數(shù)據(jù)和血糖的相關 度的知識在下面會詳細介紹。因此，根據(jù)本發(fā)明第一和第二方面的裝置可能比現(xiàn)有技術表 現(xiàn)出血糖和組織阻抗數(shù)據(jù)間更高的相關度。根據(jù)本發(fā)明的第一和第二方面的裝置的進一步 的優(yōu)點在于，使用根據(jù)第一和第二方面的裝置在醫(yī)療機構、醫(yī)院等場所檢查糖尿病項目的 患者，比使用侵入性的血糖儀檢查過程更快，后者需要對每個抽取樣品。因此，本發(fā)明可以 大大減少衛(wèi)生保健成本。根據(jù)本發(fā)明第二方面的裝置比根據(jù)本發(fā)明第一方面的裝置具有額外的優(yōu)點，其優(yōu) 點在于前者可以具有更小的尺寸，這是因為前者不需要獨立的感應裝置或感應器來感應組 織中的離子濃度，一般指酸度濃度(PH)，因此前者是一種最優(yōu)的便攜式解決方案，而且制造 起來可能也較便宜。下面，多個操作的執(zhí)行將被作為多個分離的步驟以一種能夠幫助理解本發(fā)明的方 式依次描述。然而，描述的順序不應被理解為暗示了這些步驟必須按照所陳述的順序執(zhí)行， 更不應理解為暗示了本發(fā)明依賴于所陳述的步驟。而且，“一個具體實施方式
”并不必然指 同一個具體實施方式
，雖然有可能是相同的具體實施方式
。進而，除非另外聲明，“本發(fā)明的 一個具體實施方式
”可能指本發(fā)明的不同方面。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種用于非侵入性的確定體液(血液)中物質(zhì) (血糖)的估計值——一般指濃度——的方法，包括如下步驟將導電探針放在組織——一 般指皮膚組織——表面，所述探針包括用于測量組織阻抗的多個電極和至少一個用于感應 組織中至少一種離子濃度——一般指酸度濃度(PH)——的感應裝置或感應器；對電極通電流得到組織阻抗的一個值，用感應裝置或感應器得到組織中至少一個離子濃度值，所述組 織阻抗值和組織中離子濃度值是幾乎同時得到的，基于所得到的阻抗值和至少一個離子濃 度值——一般指濃度——確定體液(血液)中物質(zhì)(葡萄糖)的估計值。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種用于非侵入性的確定體液(血液)中物質(zhì) (血糖)的估計值——一般指濃度——的方法，包括如下步驟將導電探針放在組織—— 一般指皮膚組織——表面，所述導電探針包含用于測量組織阻抗的多個電極，所述多個 電極中的至少一個，在電壓模式下用于感應組織中表征離子濃度值——一般指酸度濃度 (PH)——的信號，進而，對電極通以電流得到組織的阻抗值，所述用于感應組織中表征離子 濃度值的信號的至少一個電極得到組織中至少一個離子濃度值，所述組織阻抗值和組織中 離子濃度值是幾乎同時得到的，基于所得到的阻抗值和至少一個離子濃度值確定體液(血 液)中物質(zhì)(葡萄糖)的估計值，一般指濃度?？梢酝茰y，根據(jù)本發(fā)明第三和第四方面的方法可以用于人類和其它動物。根據(jù)本發(fā)明第三和第四方面的方法的優(yōu)點在于，在醫(yī)療機構、醫(yī)院等場所檢查糖 尿病患者，根據(jù)本發(fā)明第一和第二方面的方法可以提供一種比使用侵入性的方法制造的血 糖儀快得多的檢查過程，后者需要對每個抽取血液樣品。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種離子敏感場效應晶體管(ISFET)用于連接根 據(jù)本發(fā)明第一方面的裝置。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了一種離子敏感場效應晶體管(ISFET)用于連接根 據(jù)本發(fā)明第二方面的裝置。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，進而，它們分別包括將組織表面浸入堿金屬溶液或 導電膠的步驟，然后測量組織阻抗，這樣可以在測量過程中增加電極與組織表面的導電接 觸面積。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，導電探針包括一對電極，其中一個電極是電流注入 電極，另一個是電壓感應電極。根據(jù)本發(fā)明的第一和第二方面的進一步的具體實施方式
，導 電探針包括兩對電極，每對電極都有一個電流注入電極和一個電壓感應電極。其優(yōu)點在于， 通過將電流電極和電壓電極分開，使最終的阻抗測量接觸誤差最小。阻抗系統(tǒng)可以是兩極、 三極或者四極系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，多個電極排列成矩陣或成列，以適于放置在組織表 面，一般指皮膚表面，其中，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的所述裝置進一步包括一個處理單元， 用于在阻抗測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像或圖譜；或者將多個電極和至少一個感 應器排列成矩陣或成列，以適于放置在組織表面，其中，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的所述裝置 進一步包括一個處理單元，用于在阻抗和離子濃度測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像 或圖譜。可以推測通過以上方法獲得的圖片或光譜可以與組織表面下部的組織結構相關， 比如可以提供關于組織結構和成分以及這些組織改變情況的信息，比如腫瘤。優(yōu)選地，上述 處理單元與血糖確定單元是集成的?？梢酝茰y，使用根據(jù)本發(fā)明的組織和/或方法，在考慮組織酸度濃度(PH)的情況 下診斷腫瘤，比通過應用阻抗測量的現(xiàn)有技術檢測癌癥的裝置和方法具有高得多的精度。 注意癌組織具有與健康組織不同的新陳代謝，因此與健康組織具有不同的酸度濃度水平。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，多個電極排列成矩陣或成列，以適于放置在組織表面，一般指皮膚表面，其中，根據(jù)本發(fā)明的第二方面的所述裝置進一步包括一個處理單元， 用于在阻抗測量區(qū)域，或者離子濃度區(qū)域，或者在阻抗測量區(qū)域和離子濃度區(qū)域產(chǎn)生電阻 抗X線斷層攝影圖像或圖譜；可以推測通過以上方法獲得的圖片或光譜可以與組織表面下 部的組織結構相關，比如可以提供關于組織的結構和成分以及這些組織改變情況的信息， 比如腫瘤。優(yōu)選地，上述處理單元與血糖確定單元是集成的。舉例而言，因為表皮的酸度濃 度改變比體內(nèi)改變大。通過在皮膚測量阻抗尋找腫瘤時，特別重要的是要考慮酸度濃度。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，通過根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的裝置分別獲得的 血糖估計值低于或者高于預先設定的葡萄糖水平參考值時，可以設置血糖確定單元發(fā)出信 號，比如報警聲。這種葡萄糖水平的參考值可以由患者個體的葡萄糖參考數(shù)據(jù)組成，比如， 可以通過對患者進行血糖測量的跟蹤調(diào)查獲得這些數(shù)據(jù)，所使用的技術可以是非侵入性甚 至侵入性技術。可以推論，在使用該技術的場合，這種用來建立葡萄糖水平參考數(shù)據(jù)的跟 蹤調(diào)查或類似方式確定患者血糖的次數(shù)比通過本發(fā)明的裝置確定血糖的次數(shù)實際上要少。 容易理解的是，由血糖確定單元發(fā)送的信號可以被調(diào)整為能被多個不同的通訊網(wǎng)絡的接收 者或站點接收，但是這些信息可能不會被同時接收。比如，可以推論，由血糖確定單元發(fā)送 的信號可以以文本信息方式發(fā)送到手機上，或者以電子郵件或其它容易引起注意的方式發(fā) 送到從醫(yī)者的筆記本電腦或臺式機上，或使另一個適當?shù)耐ㄓ嵲O備報警以通知專業(yè)人員引 起他們的注意。如果血糖估計值低于或高于預設的葡萄糖水平參考數(shù)據(jù)，由血糖確定單元 發(fā)送的這種警報信號將非常有利于提醒患者，比如如果血糖水平太高就要調(diào)整胰島素的用 量。眾所周知，長時間的高血糖水平會導致許多嚴重的并發(fā)癥。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，所述裝置進一步包括一個通訊單元，該通信單元可 以通過至少一個通訊網(wǎng)絡與至少一個外部裝置進行通訊。這種安排將允許，例如，一個醫(yī)生 與定位于患者或設置在患者體內(nèi)的血糖確定裝置通訊，測量和/或監(jiān)測患者血糖水平，而 不需要患者與醫(yī)生見面。在一些具體實施方式
里，所述通信單元與血糖確定單元的結合具 有優(yōu)點，比如如上所述的確定的血糖估計值低于或高于預設的葡萄糖水平參考值時，該裝 置會發(fā)出警報信號。進一步的，這樣的安排可以讓本發(fā)明的裝置與筆記本電腦或手機等媒 介交流，例如在無線個人區(qū)域網(wǎng)絡通過比如藍牙的方式進行無線通訊，以這種方式向患者 顯示和/或警告血糖估計值。當然，本領域普通技術人員能想到的其它通訊網(wǎng)絡也是可能 的。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，所述裝置進一步還包括胰島素輸運裝置，用于向患 者輸運胰島素劑量，胰島素的攝入量可以根據(jù)本發(fā)明的第一或第二方面的裝置分別確定的 血糖估計值確定。進而，血糖確定單元向胰島素輸運裝置發(fā)送血糖估計值的信號，以此通知 胰島素輸運裝置使其啟動對患者進行胰島素的注入。舉例而言，胰島素輸運裝置可以是胰 島素泵或類似裝置。所述胰島素輸運裝置相對于胰島素注射器或注射筆的每日多次注射胰 島素是更好的選擇，可以用于強化的胰島素治療。在一些具體實施方式
中，如上所述，胰島 素輸運裝置與血糖確定單元的結合使用有利于在血糖估計值低于或者高于預先設定的葡 萄糖水平參考值時發(fā)送信號一一比如報警信號；和/或分別利用本發(fā)明的裝置，進一步包 括一個通訊單元，如前所述。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，所述裝置可以與組織保持持續(xù)接觸，優(yōu)選地，所述裝 置可以定期確定血糖估計值。根據(jù)進一步的具體實施方式
，本段前述具體實施方式
的特點在于結合用于在血糖估計值低于或者高于預先設定的葡萄糖水平參考值時發(fā)送信號—— 比如報警信號——的所述血糖確定單元，和/或分別按照本發(fā)明第一或第二方面的所述裝 置，進一步包含一個通訊單元，仍然如前所述，和/或所述胰島素輸運裝置。因此，本裝置可 以設計成例如戴在腕部或臂部或踝部的定時的或臨時的血糖估計值確定裝置，該裝置可以 通過通訊網(wǎng)絡與患者或醫(yī)生攜帶的外部裝置進行通訊，比如當?shù)脱前Y發(fā)生的時候，向病 人和/或醫(yī)生報警。所述裝置可以通過固定手段佩戴在手腕、臂部或腳踝上，這種方式可以 是由搭扣(比如維可牢尼龍搭扣)制成的帶子、皮帶或手鏈等。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，所述裝置進一步包括內(nèi)部能量源或由電磁感應傳輸 能量的手段，比如射頻感應裝置等。舉例而言，所述內(nèi)部能量源可以是電池或類似裝置。這 種配置使所述裝置可以成為非侵入性確定血糖估計值的完全植入裝置，通過微創(chuàng)手術植 入，所述裝置優(yōu)選置入皮下組織。方便地，所述裝置可以放在患者腹部的脂肪區(qū)，這個區(qū)域 也是糖尿病患者進行胰島素注射的區(qū)域，并且在臀部有足夠的空間容納所述裝置，或者，如 果需要，緊挨鎖骨的下方——這也是起搏器經(jīng)常植入的區(qū)域。根據(jù)進一步的具體實施方式
， 剛才所述具體實施方式
的特點是在于結合用于在血糖估計值低于或者高于預先設定的葡 萄糖水平參考值時發(fā)送信號——比如報警信號——的所述血糖確定單元，和/或結合由本 發(fā)明第一或第二方面分別得到的裝置，進一步包括如前所述的一個通訊單元，和/或結合 進一步包含一個如前已敘述的所述胰島素輸運裝置的所述裝置。根據(jù)本發(fā)明的又一個具體實施方式
，感應器包括離子選擇電極，所述離子選擇電 極是平面PH玻璃電極，比如本領域或商業(yè)上應用的類型，所述電極對于單電荷離子具有高 選擇性和高靈敏性，比如H3O+, H+，Na+, and Ag+。這樣的一種電極對于確定水溶液中水合氫 離子H3O+的濃度——根據(jù)該濃度pH值被確定——特別有用(因為pH值是對質(zhì)子數(shù)量的測 量，質(zhì)子與水反應形成水合氫離子)。根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方式
，感應器包括離子敏感場效應晶體管(ISFET)。 ISFET是本領域熟悉的用來測量溶液濃度的方法，一般指測量pH值。隨著離子濃度的改變， 流經(jīng)所述晶體管的電流也隨之改變。ISFET的優(yōu)點在于其小巧、堅固、可靠，而且可以和測量 阻抗的電極系統(tǒng)集成，因此提供了一種尺寸小以便于移動應用的探針。比如使用者可以帶 著上述探針到患者處應用于病灶。US6863792公開了這種ISFET的應用示例。根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施方式
，所述多個電極中的每個電極包括至少一個釘或 針。此處采用釘或針表明了一種牢固的、分別包括至少一個貫穿孔的微架構或可延長微架 構，該定義用于本說明書，除非另有說明。所述釘或針能夠方便地用于管理病人需要的胰島 素，例如，通過在電極的基部和胰島素配送器或容器之間采用非固定連接，在電極基部設置 有所述釘或針。根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方式
，所述多個電極的每個電極包括至少一個釘或 針，具有足夠的長度能夠穿透至少一層皮膚或具有足夠長度能夠穿透表皮到達生發(fā)層。根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方式
，所述多個電極的每個電極包括至少一個釘或 針，其長度可以是至少20 μ m、或至少30 μ m、或至少40 μ m、或至少50 μ m、或至少60μπκ或 至少70 μ m、或至少80 μ m、或至少90 μ m。根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方式
，所述多個電極的每個電極包括至少一個釘 或針，其長度可以最長達250 μ m、或者最長達240 μ m、或者最長達230 μ m、或者最長達220 μ m、或者最長達210 μ m、或者最長達200 μ m、或者最長達190 μ m、或者最長達180 μ m、 或者最長達170 μ m、或者最長達160 μ m、或者最長達150 μ m、或者最長達140 μ m、或者最長 達130 μ m、或者最長達120 μ m、或者最長達110 μ m、或者最長達100 μ m。根據(jù)本發(fā)明的一個具體實施方式
，所述導電探針包括三個電極，其中第一和第二 個電極的所述釘或針彼此橫向隔開一個第一距離；第一和第三個電極的釘或針彼此橫向隔 開一個第二距離；對電極通電以獲得組織阻抗值的步驟包括在第一和第二個電極間通電得 到組織的第一阻抗值，還包括在第一和第三個電極間通電得到組織的第二阻抗值。在本發(fā) 明的進一步的具體實施方式
中，上述第一距離和第二距離是不同的。根據(jù)本發(fā)明的進一步的具體實施方式
，根據(jù)上述具體實施方式
，所述導電探針包 括三個電極，進一步的，所述第一距離介于大約0. Imm到40mm之間，或介于0. Imm到30mm 之間，或介于0. Imm到25mm之間，或介于0. Imm到20mm之間，或介于0. Imm到15mm之間， 或介于0. 2mm到IOmm之間，或介于0. 2mm到8mm之間，或介于0. 2mm到5mm之間，或介于 0. 2mm到3mm之間，或介于0. 2mm到1. 5mm之間，或介于0. 2mm到Imm之間，或介于0. 2mm到 0. 5mm之間，或所述第二距離介于Imm到50mm之間，或介于Imm到40mm之間，或介于Imm到 30mm之間，或介于Imm到25mm之間，或介于Imm到20mm之間，或介于Imm到15mm之間，或 介于Imm至Ij IOmm之間，或介于Imm至Ij 9mm之間，或介于Imm至Ij 8mm之間，或介于Imm至Ij 7mm 之間，或介于2mm到8mm之間，或介于3mm到7mm之間，或介于4mm到7mm之間，或介于4mm 到6mm之間，或大約5mm。根據(jù)本發(fā)明的進一步具體實施方式
，所述多個電極的每個電極包括至少兩個釘或 針，或者包括至少三個釘或針，或者包括至少四個釘或針，或者包括至少五個釘或針，或者 包括至少六個釘或針，或者包括至少七個釘或針，或者包括至少八個釘或針，或者包括至少 九個釘或針，或者包括至少十個釘或針，或者包括至少十二個釘或針，或者包括至少十五個 釘或針，或者包括至少十八個釘或針，或者包括至少二十個釘或針，或者包括至少二十二個 釘或針，或者包括至少三十個釘或針，或者包括至少三十個釘或針，或者包括至少四十個釘 或針，或者包括至少五十個釘或針。根據(jù)本發(fā)明的另外的具體實施方式
，通過所述電極的電流是交流電。根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方式
，測量阻抗的電流是頻率從大約IOHz到大約 IOMHz的交流電。比如，多個頻率，例如以多個成對數(shù)分布的頻率可以用來產(chǎn)生阻抗譜。在 可選擇的具體實施方式
中，可以用大約40Hz至大約4MHz的頻率，例如可以用多個成對數(shù)分 布的頻率。在進一步的具體實施方式
中，所述頻率從大約IkHz至大約IMHz。根據(jù)由本發(fā)明第二方面的進一步的具體實施方式
，所述多個電極是用離子敏感材 料制成的，或者特別地，是用對酸具有高選擇性的酸敏感材料制成的。根據(jù)由本發(fā)明第二 方面的進一步的具體實施方式
，所述多個電極中的至少一個是用銥、銻、鈀、釕、鉍或鋯制成 的，或用銥、銻、鈀、釕、鉍或鋯的氧化物制成的?？梢栽黾铀鎏结槕脮r對特定離子的濃度的感應精度，通過在特定情況下根據(jù) 如上的有影響的離子選擇一種離子敏感材料，以使探針對要確定的離子具有好的選擇性和 敏感度。美國專利US6863792公開了一個基于氧化銥的電化學探測器的示例。并且在本發(fā) 明第二方面的進一步的具體實施方式
中，所述多個電極的至少一個電極是由銥、銻、鈀、釕、 鉍或鋯的合成物制成的，或用銥、銻、鈀、釕、鉍或鋯的氧化物的合成物制成的。
根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的具體實施方式
，分別由本發(fā)明第一或第二方面的 裝置用于對多個電極中至少一個電極通電流，其中所述電流的頻率從大約IOHz到大約 IOMHz。


需要指出的是圖示的本發(fā)明的典型具體實施方式
只是用于說明的目的。通過圖 示和下述詳細描述以及后附的權利要求可以更清晰的了解本發(fā)明的進一步的具體實施方 式。圖1是本發(fā)明一個典型具體實施方式
的帶釘電極探針示意圖。圖2是本發(fā)明一個典型具體實施方式
的帶釘電極探針特寫圖。圖3是本發(fā)明另一個典型具體實施方式
的電極探針表面示意4a是本發(fā)明又一個典型具體實施方式
的電極探針表面示意圖，包括一個平面 PH玻璃電極。圖4b是本發(fā)明又一個典型具體實施方式
的電極探針表面示意圖，包括一個多離 子敏感場效應晶體管。圖4c是本發(fā)明又一個典型具體實施方式
的電極探針表面示意圖，圖5a是根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的探針的一個進一步的典型具體實施方式
的 示意圖。圖5b是根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的探針的一個進一步的典型具體實施方式
的 示意圖。圖6a是本發(fā)明的一個包括胰島素輸運裝置典型具體實施方式
的示意圖。圖6b是本發(fā)明的一個包括植入式胰島素輸運裝置典型具體實施方式
的示意圖。圖7是本發(fā)明的一個典型具體實施方式
的示意圖，其中，根據(jù)本發(fā)明的第一或第 二方面的裝置是一個戴在手腕上的裝置的組件，該裝置用于連續(xù)緊密接觸佩戴者的皮膚。圖8是本發(fā)明第一或第二方面的一個典型具體實施方式
的示意圖，其中，根據(jù)本 發(fā)明第一或第二方面的裝置進一步包括一個通過通訊網(wǎng)絡與外部裝置通訊的通訊單元。圖9是本發(fā)明第一或第二方面的一個典型具體實施方式
的示意圖，其中，根據(jù)本 發(fā)明第一或第二方面的裝置進一步包括一個用于生成電阻抗的X線斷層攝影圖像或圖譜 的處理單元。圖10是本發(fā)明的一個典型具體實施方式
的示意圖，包括通過電磁感應傳輸能量 的方式。
具體實施例方式用精密阻抗譜儀在生理鹽水中進行初步阻抗測量是在一個由丙烯酸類聚合物制 成的四極試驗箱中進行的，以作為頻率和葡萄糖濃度的函數(shù)。生理鹽水中的葡萄糖濃度從0 變化至約1600mg/dl選擇了七個點測量，并且阻抗在40Hz到4MHz的頻率下按數(shù)量級的不 同選擇了六個點進行測量，參見表1。如表1所示，被測阻抗在生物相容性頻率范圍內(nèi)既沒 有從葡萄糖也沒有從酸度顯示非可見離散。盡管，如表1中可見到的，由于加入氯化氫，酸 度發(fā)生了突變，從6. 1到2. 8，多于重新放入葡萄糖引起的阻抗變化。
隨后，對組織中的酸度的影響進行的研究揭示了酸度是葡萄糖_阻抗關系中的強 調(diào)節(jié)劑，如以下詳細說明的一樣。因為在皮膚上使用非侵入式電極觀察到了葡萄糖反應， 那是角質(zhì)層，在Birgersson和Neiderud的研究中(“與葡萄糖水平有關的生物電參數(shù)測 量原理和數(shù)據(jù)分析”，U. Birgersson和F. Neiderud,碩士論文，皇家理工學院，斯德哥爾摩 (2004))，似乎在其上進行阻抗測量的細胞結構未必是活的才能引起葡萄糖反應，所以，根 據(jù)Birgersson和Neiderud的研究，角質(zhì)層雖然高度絕緣并且包括死去的角質(zhì)化的平扁細 胞，但仍然提供了葡萄糖反應。因此，以下通過在組織模型上建立的實驗室可行性試驗來說明本發(fā)明，該可行性 試驗旨在改善組織阻抗數(shù)據(jù)與血液中葡萄糖濃度之間的相關性，同時或幾乎同時的的組織 酸度(PH)測量是必須的。這對于活組織如同皮膚角質(zhì)層這樣的死組織一樣，似乎都是對 的。皮膚中其它大量的離子，如鈉離子、鉀離子、氯離子和鈣離子，還有氨基酸、乳酸、尿刊 酸、酮、以及其它，被認為沒有PH重要，盡管所有的酸都是潛在的質(zhì)子供體。采用精密阻抗譜儀的阻抗測量在一個可控的由一個酵母結構組成的組織模型中 進行，意在成為一個逼真的、均勻的、細胞狀組織的模式結構。為此，事先準備好一份基礎溶 液，由3千克酵母粉，為瑞典市售的“Bla kronjast”牌(不加糖)，和400毫升生理鹽水組 成，在該鹽溶液中溶解酵母粉。該基礎溶液的酸度在4. 10與4. 15之間，用本領域中已知的 精確的酸度測量手段測量。向該溶液中加氫氧化鈉調(diào)節(jié)該基礎溶液的酸度，以使該酸度在 一個實例中為5. 3到5. 5之間，在另一個實例中為6. 8到7. 8之間。在測量阻抗期間，觀察 到了酸度的趨勢，即酸度越高，酵母溶液中的阻抗值變化更大，這表明酵母溶液中的酸度朝 著基礎溶液的酸度的起始水平調(diào)整。在基礎溶液中溶解葡萄糖以調(diào)節(jié)組織模型中的葡萄糖 濃度。人血液中的正常酸度范圍約為7. 38-7. 42。一個患輕度糖尿病的的血液酸度(pH) 在7. 2-7. 3范圍內(nèi)，而患中度和重度糖尿病的受試者的血液酸度分別為7. 0-7. 2范圍內(nèi)和 低于7.0。根據(jù)上述方法，對于非糖尿病受試者，細胞內(nèi)酸度約為5，細胞外酸度與血液相 似。非糖尿病受試者，其皮膚中的酸度約為6。對于患糖尿病的受試者，這個值低些。采用精密阻抗譜儀測量酵母溶液在不同酸度水平和葡萄糖濃度上的各種阻抗參 數(shù)以作為頻率的函數(shù)，如下將詳細描述的一樣。首先，在不同的酸度(pH)和葡萄糖濃度條件下，總阻抗、相位、組織模型阻抗值的 實部和虛部被測量來作為頻率的函數(shù)，測量結果如附表2所示。在組織模型中，由于較高的葡萄糖濃度，即幾乎在以前觀察到的體內(nèi)葡萄糖濃度 水平，阻抗參數(shù)有一些相對改變。關于在一定條件下觀察到的皮膚阻抗測量值與葡萄糖之 間良好的相關關系，參見例如CA 2，318，735和US 6，517，482的報道，看到這樣的事實對 于一些受試者，在數(shù)天內(nèi)的很多測量中都觀察到相關性，而對于另外的受試者，僅僅在開始 時觀察到相關性但在數(shù)小時之內(nèi)減弱或消失的事實，和非侵入式和皮下都引起葡萄糖反應 的事實，這表明還有尚未被發(fā)現(xiàn)的影響阻抗測量值的因素，其中一個可能的決定性的候選 因素是組織酸度，例如皮膚組織。另外一個可能的因素是溫度，溫度在體內(nèi)通常處于一個穩(wěn) 定的水平，但是在皮膚中卻顯示出較多變化。然而，雖然不希望受束縛于任何特定的理論， 但是申請人堅信酸度是一個決定性的因素。如表2中明顯可見的，在IMHz周圍呈現(xiàn)一個離散，大約比在堅固的生物組織中高一個數(shù)量級，但約是典型的頻率的一半，例如血液的典型頻率。該結果也表明葡萄糖濃 度-阻抗關系是非線性的。表3出現(xiàn)了表2中出現(xiàn)的部分數(shù)據(jù)。表4 和表 5 示出長指數(shù)(long indices) L-MIX，L-PIX，L-RIX 和 L-IMIX，它們是根 據(jù)以下定義的阻抗參數(shù)，和長指數(shù)的變化，作為酸度與葡萄糖濃度的函數(shù)。表4、表5所示的 長指數(shù)決定于如下，相似于CA 2，318，735和US 6，517，482的教導L-MIX (數(shù)量指數(shù))=abs (Z20kHz) /abs (Z5MHZ)，L-PIX (相位指數(shù))=arg (Z20kHz) /arg (Z5MHz)，L-RIX (實部指數(shù))=Re (Z20kHz) /abs (Z5MHz)，L-IMIX (虛部指數(shù))=Im (Z20kHz) /abs (Z5MHZ)，其中abs(Zi)是在頻率i的復合(complex)電阻抗的大小(模數(shù))，arg(Z，)是度 參數(shù)(相位角)，Re(Z i)是復合電阻抗的實部，Im(Z，)是復雜電阻抗的虛部。實部和虛部 根據(jù)以下幅度和相位角計算出來Re (Z i) = abs (Z,) cos [arg (Z i)]，且Im(Z i) = abs (Ζ i) sin[arg(Ζ i)]。L-RIX指數(shù)主要反映傳導率的變化，L-IMIX指數(shù)反映沿著向量的長度描述復合空 間的阻抗變化，如果實部和虛部在相同的方向和部分改變的話該指數(shù)會被加強，而如果實 部和虛部在不同的方向和/或部分改變的話L-PIX指數(shù)會被加強。表6示出了，在以每100mg/ml葡萄糖的百分比或者以每個酸度(pH)單位的百分 比，對于不同的頻率，不同的葡萄糖濃度，和不同的酸度值，總阻抗、相位、和組織模型阻抗 的實部與虛部的絕對值的變化。標準化到生理范圍后，最好的葡萄糖反應來源于低頻率的阻抗的虛部和長指數(shù) L-IMIX。如表5、6所示，這種反應是在每100mg/dl的葡萄糖中大約為5-10%。這樣，酵母 組織模型發(fā)生了相似于以前觀察到的對一些受試者的體內(nèi)實驗中的血糖反應。表5和表6 也示出了對于粗略相同數(shù)值的選擇的阻抗參數(shù)的酸反應，大約在5%到10%之間，以每0. 2 單位PH計算。當考慮到人血液中酸度以正負0. 1的變化，在皮膚中以正負0. 5變化，并且 這個變化范圍對于糖尿病患者而言更大，從呈現(xiàn)的結果可以得出結論，酸和葡萄糖濃度在 調(diào)節(jié)組織阻抗測量結果中是大體上同等重要的因素，并且因此，當試圖去改善葡萄糖濃度 與組織阻抗數(shù)值之間的相關性時，酸度一定是必須要考慮的。應該注意的是，依賴于的飲食習慣，健康狀況等，組織酸度和血液中葡萄糖濃度都 會以不穩(wěn)定的和不可控的方式變化。于是，值得關注的是，組織阻抗數(shù)值與血液中葡萄糖濃 度如此好的相關性已經(jīng)在以前對若干受試者的研究中獲得，在該研究中提出一些受試者的 組織酸度水平比另外一些更穩(wěn)定。此外似乎組織酸度水平在糖尿病受試患者穩(wěn)定性更差。另外應該注意的是，可以意料到，采用根據(jù)本發(fā)明的裝置和/或方法，并將組織酸 度(PH)考慮進去的腫瘤診斷，比現(xiàn)有技術中采用阻抗測量的癌癥診斷設備和方法更準確。 注意到癌組織具有與健康組織不同的新陳代謝，因此通常與健康組織相比有不同的酸度水 平。為了參照附圖示例本發(fā)明，現(xiàn)在將描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，其中相同數(shù)字通 篇地指明同一元件。應該理解的是，本發(fā)明包含有其他實施方式，這些實施方式包含以下描 述的特征的組合。另外，本發(fā)明的其它典型實施方式被限定在從屬權利要求中。
圖1圖示出本發(fā)明的第一或第二方面的一個典型實施方式，其中布置在板1位于 探針的一端的多個電極中的每個電極，包括至少一個釘狀或針狀的微結構。本發(fā)明中，采用 釘和針分別指一個實心的微結構和一個長形的包括至少一個貫穿孔的微結構。這樣的針或 釘可以較好地用來向患者注射胰島素，例如在針或釘所在的電極基部和胰島素分配器或容 器之間設置一個流體連接物。圖2是本發(fā)明的第一個或第二方面的一個實施方式的特寫圖，其中，探針包括三 個電極2，每個電極有多個釘3。每個電極由一個基片4支撐著。圖3圖示了本發(fā)明的第一或第二方面的一個典型實施方式的外觀，其中導電探針 包括兩對同圓心圓圈形狀的電極，每對為一個電流注入電極5和一個電壓感應電極6。自然 地，圖3所示的典型的電極5和6不需要必須設置成同心的圓圈狀，而是可以根據(jù)設計和制 造的要求調(diào)整成任何幾何形狀。圖1 3沒有示出本發(fā)明的葡萄糖確定單元。但是，不應解釋為似乎根據(jù)圖1-3 的實施方式缺乏葡萄糖確定單元。葡萄糖確定單元在以下的優(yōu)選實施方式中將被示出。圖4a，4b和4c示出了本發(fā)明第一或第二方面的典型實施方式。圖4a，圖示了根據(jù)本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實施方式的導電探針的外表，其中一個 扁平PH玻璃電極7設置在表面用于測量組織中的離子濃度，離子濃度一般是酸度，組織一 般是皮膚，和一個能用于測量組織電阻抗的電極8。當然，表面可以設置很多扁平pH玻璃電 極7，每個適合于感應組織中一種特定離子的濃度，此外，用于測量組織電阻抗的電極8也 可以被設置在探針表面上。該探針還包括一個葡萄糖確定單元28，適合于以組織阻抗和組 織中離子濃度為基礎確定的血糖估計值。圖4b圖示了根據(jù)本發(fā)明第一方面的一個典型實施方式的導電探針的外表，其中 多個離子敏感場效應晶體管9，ISFETs，被設置在表面用于測量組織中的離子濃度，一般是 酸度(PH)，組織一般是皮膚，其中所述ISFETs 9可被用于探測組織中不同離子的濃度。兩 對電極8，與圖3相似，被設置在表面以用于測量組織阻抗。在圖4b所示的探針還包括一個 葡萄糖確定單元28，以組織阻抗和組織中離子濃度為基礎確定的血糖估計值。圖4c圖示了根據(jù)本發(fā)明第二方面的一個典型實施方式的導電探針的外表，其中 至少一個電極10，當在電壓模式中時，適用于感應代表組織中離子濃度值的信號，離子濃度 一般指酸度。根據(jù)本發(fā)明第二方面的一個典型實施方式，當多個電極10中至少有一個是用 離子敏感材料制成時更可行。根據(jù)本發(fā)明第二方面的進一步的實施方式，至少一個電極是 由酸敏感性材料如銥、銻、鈀、釕、鉍、鋯，等等，或它們的氧化物，或它們的組合物制成。同時 地，電極10能夠在獲得離子濃度，一般指酸度，之前或之后，用于組織阻抗測量。圖4c所示 的探針也包括一個葡萄糖探測單元28，以組織阻抗和組織中離子濃度為基礎確定的血糖估 計值。圖4a、圖4b和圖4c所示的葡萄糖確定單元28可以與根據(jù)本發(fā)明的裝置的其它元 件集成，或者它可以外置，如以下將討論的一樣。應該理解的是，電極和/或探測裝置可以設置成不同的形狀，呈任何幾何形狀，例 如方形、圓圈狀、橢圓形等外觀的電極和/或感應裝置，或者根據(jù)針、釘、條或桿等而呈的三 維形狀，且不限于以上討論的典型實施方式。也應該理解的是，根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面 的導電探針可適用安置在皮膚上或者皮下，例如在腹部區(qū)域的脂肪中，這個部位糖尿病患者通常注射胰島素，并且有足夠的空間，或者在臀部附近。例如，探針可構成一個由一個離 子敏感場效應晶體管9和多個用于測量阻抗的同圓心電極(5、6)組成的針，或者一個包括 多個由酸敏感材料制成的電極(10)并因此不要求有離子敏感場效應晶體管的針，如在說 明書其它地方討論的一樣。相應地，圖5a示出了根據(jù)本發(fā)明的探針的典型實施方式，包括手柄11，桿12和尖 端13。所述尖端13包括若干用于測量組織中阻抗和/或離子濃度的電極，離子濃度一般是 pH。一些電極布置的示例已經(jīng)呈現(xiàn)在上文中。尖端13也可以選擇要么包括一個扁平pH玻 璃電極7或一個離子敏感場效應晶體管9，要么如前文討論過的多個電極中的至少一個是 由離子敏感材料或酸敏感材料制成。圖5a所示的裝置進一步包括一個血液葡萄糖確定單 元28，優(yōu)選與其它元件集成，例如緊貼設置在如圖5所示的尖端13之下?？蛇x擇地，血液葡 萄糖確定單元28可以外置并通過連接方法與其余元件連接，例如通過連接電線29連接，如 圖5b所示。如圖5a或圖5b中所示的一個裝置可能適于糖尿病患者的血糖自我監(jiān)測的用 途，但是也適于在醫(yī)療機構、醫(yī)院等篩選糖尿病受試，或如上文所討論的皮下測量。應該理解的是所述葡萄糖確定單元28能外置或內(nèi)置，如上面舉例證明的，不必要 結合一個專門的實施方式來說明。圖6a示出了本發(fā)明的一個典型實施方式，其中根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的裝 置包括一個胰島素輸送裝置，在這個特定的實例中采用一個胰島素泵14來示例。胰島素通 過一個撓性管15經(jīng)泵14注入設備16進行輸送，該注入設備一般包括一個插入到皮下用于 輸送胰島素給患者的插管(沒有示出)。在這個例子中，根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的裝置 設置在緊靠患者皮膚表面放置的注入設備16中。該裝置適于以血糖估計值為基礎的胰島 素劑量輸送，如根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的裝置所得。此外，血糖確定單元可用于發(fā)送血 糖估計值信號到胰島素輸送裝置(這個實例中，為胰島素泵14)，以響應胰島素輸送裝置14 開始對患者進行胰島素劑給藥的信號。圖6b示出了本發(fā)明的另一個實施方式，其中根據(jù)本發(fā)明第一方面或第二方面的 裝置包括一個胰島素輸送裝置，在這個特定的實例中采用一個胰島素泵14來示例，所述根 據(jù)本發(fā)明第一方面或第二方面的胰島素泵14和裝置29是植入的。裝置29和胰島素泵14 或其它胰島素輸送裝置最好通過一個連接電線連接，如圖6b所示，或者集成。在這例子中， 通過連接到一個注入口 30的管狀物，例如安置在患者皮膚上的導管，胰島素輸送裝置能夠 重新注滿胰島素。為了解釋本發(fā)明，在圖6b中可見到上述元件。裝置29適于以血糖估計 值為基礎輸送胰島素劑量，如用裝置29的方法所得到的血糖估計值。此外，血糖確定單元 適于發(fā)送血糖估計值信號到胰島素輸送裝置(這個實例中，胰島素泵14)，以響應胰島素輸 送裝置14開始對患者進行胰島素劑給藥的信號。在一些實施方式中，再包括一個體內(nèi)的能 量源或者適于能量轉移的物體與裝置29組合是有利的，例如，與如下將會描述的電磁感應 物。在使用中，根據(jù)本發(fā)明的第一或第二方面的裝置可能被設計成如腕表似的腕帶式 裝置的一個構件，如圖7所示，通過佩戴者的皮膚連續(xù)接觸以進行持續(xù)的監(jiān)測，如葡萄糖的 監(jiān)測，或者一個設置在手機的頭戴式耳機或聽筒上的、根據(jù)本發(fā)明的導電探針，以連續(xù)地接 觸佩戴者的耳道的外表末端皮膚。圖7示出了根據(jù)本發(fā)明第二方面的一個裝置17，該裝置 有用于將該裝置佩戴在患者手腕、腳踝等部位的帶子18，以及一個根據(jù)前述圖4c所示例的電極結構，以及如前所述的用以確定血液中血糖估計值的被測皮膚，以及血糖確定單元28 ； 其中，在電壓模式下，所述電極10的至少一個電極用來感應表征組織中一個離子濃度值的 信號，一般指酸度。應當了解，除了上述應用，還包括本領域技術人員可想到本發(fā)明的進一 步其它應用。圖8圖示出了根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面的一個典型實施方式，所述根據(jù)本發(fā)明 第一或第二方面的裝置19還包括一個通訊單元20，用于與經(jīng)由至少一個通訊網(wǎng)絡22的至 少一個外部裝置21通訊。外部裝置21可以是移動電話、便攜式電腦，等等。這樣的布置 可允許例如醫(yī)生與安置在患者身上以測量或監(jiān)測患者體內(nèi)的血糖水平的血糖確定裝置進 行聯(lián)系，而不需要患者與醫(yī)生見面。在一些實施方式中，結合使用有利于在血糖估計值低 于或者高于預先設定的葡萄糖水平參考值時發(fā)送信號23——比如報警信號。進一步的，這 樣的安排可以讓本發(fā)明的裝置與筆記本電腦或手機等媒介交流，例如在無線個人區(qū)域網(wǎng)絡 22通過比如藍牙的方式進行無線通訊，以這種方式向患者和醫(yī)生顯示和/或警告血糖估計 值。當然，本領域普通技術人員能想到的其它通訊網(wǎng)絡22也是可能的。圖8也示出了血糖 確定單元28。所述電極，以及優(yōu)選地至少一個感應裝置，未顯示在圖8中。圖9闡明了本發(fā)明第一方面的一個典型實施方式，所述根據(jù)本發(fā)明第一方面的裝 置24還包括一個處理單元25，用于在阻抗測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像或光譜 26，或在阻抗和離子濃度測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像或光譜26，并且所述多個 電極，或多個電極和感應裝置，排列成矩陣或成列，以適于放置在組織表面?？梢酝普?，所述 圖像和光譜26可能與組織表面之下的組織結構相關。此外，優(yōu)選地，處理單元25與血糖確 定單元28是集成的?？蛇x擇地，血糖確定單元可以與處理單元28相分離，如圖9所示。圖9進一步圖示了本發(fā)明第二方面的一個典型實施方式，所述根據(jù)本發(fā)明第二方 面的一個裝置24還包括一個處理單元25，用于在阻抗測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖 像26，或在阻抗和離子濃度測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像或光譜26，并且所述多 個電極排列成矩陣或成列以適于防置在組織表面?？梢酝普摚@樣的圖像26可能與組織表 面之下的組織結構相關.此外，更優(yōu)選地，處理單元25與血糖確定單元28是集成的?？蛇x 擇地，血糖確定單元可與處理單元28相分離，如圖9所示。圖10圖示出了本發(fā)明第一或第二方面的一個典型實施方式，所述根據(jù)本發(fā)明第 一或第二方面的裝置27包括采用電磁感應的能量傳輸方式，如射頻感應裝置，當裝置27被 置于一個電場E中，參見圖10，這樣的布置允許一個完全植入的裝置27能夠偶爾地或周期 地進行的非侵入式確定血糖估計值，最小化對患者生活方式的干擾。為了說明本發(fā)明，在圖 10中可見到所述植入的裝置27。該裝置優(yōu)選被植入在皮下組織中。該裝置可以方便地被 安置在腹部區(qū)域的脂肪區(qū)中，如圖10所示，在該部位，糖尿病患者通常注射胰島素并且有 足夠的空間，或者在臀部區(qū)域，或緊挨鎖骨的下方，此處如在需要時常常是植入心臟起搏器 的地方。為了植入裝置27，可選擇地包括一個內(nèi)部能量源，如電池。根據(jù)一個非限定的例 子，裝置27優(yōu)選設置成約40mm長及約4mm厚，以便于具有膠囊的形狀，而適合于植入患者 體內(nèi)。最后，可以預期的是，如本領域技術人員所知的一樣，根據(jù)本發(fā)明第一或第二方面 的裝置包括必要的電子元件，以執(zhí)行阻抗測量、感應、和分析以便于對體液中物質(zhì)的估計值 的確定。
權利要求
一種非侵入性確定血液中葡萄糖估計值的裝置，其特征在于，包括導電探針、至少一個感應裝置和血糖確定單元(28)，所述導電探針包括多個用于測量組織——一般指皮膚組織——電阻抗的電極；所述至少一個感應裝置用于感應組織中至少一種離子濃度——一般指酸度濃度(pH)，其中，所述導電探針和所述感應裝置用于幾乎同時分別測量組織的阻抗和感應組織中的離子濃度；所述血糖確定單元(28)用于以所述組織的阻抗和所述離子濃度為基礎確定血糖估計值。
2.根據(jù)權利要求1所述裝置，其特征在于，所述的至少一個感應裝置包括離子選擇電 極，優(yōu)選為平面PH玻璃電極(7)。
3.根據(jù)權利要求1所述裝置，其特征在于，所述的至少一個感應裝置包括離子敏感場 效應晶體管(9)。
4.根據(jù)權利要求1-3任何之一所述裝置，其特征在于，所述導電探針包括一對電極，其 中一個電極是電流注入電極(5)，另一個電極是電壓感應電極(6)，或者，所述導電探針包 括兩對電極，每對電極都有一個電流注入電極(5)和一個電壓感應電極(6)。
5.根據(jù)權利要求1-4任何之一所述裝置，其特征在于，所述多個電極排列成矩陣或成 列，以適于放置在組織表面，其中，所述裝置進一步還包括一個處理單元(25)，用于在阻抗 測量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像(26)，或者所述多個電極和所述至少一個感應裝置 排列成矩陣或成列，以適于放置在組織表面，所述裝置進一步包括一個處理單元(25)，用于 在阻抗和離子濃度測量區(qū)域產(chǎn)生與組織表面下部的組織結構相關的電阻抗X線斷層攝影 圖像(26)，所述處理單元(25)優(yōu)選為與所述血糖確定單元(28)是集成的。
6.根據(jù)權利要求1-5任何之一所述裝置，其特征在于，所述多個電極的每個電極包括 至少一個釘或針(3)。
7.根據(jù)權利要求6的所述裝置，其特征在于，所述至少一個釘或針(3)具有足夠長度能 夠穿透表皮到達生發(fā)層。
8.根據(jù)權利要求6或7的所述裝置，其特征在于，所述導電探針包括三個所述電極 (2)，其中第一和第二個電極的所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第一距離，第一和第三個 電極的所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第二距離。
9.根據(jù)前述權利要求任何之一所述裝置，其特征在于，獲得的所述血糖估計值低于或 者高于預先設定的葡萄糖水平參考值時，所述血糖確定單元(28)用于發(fā)出報警信號(23)。
10.根據(jù)前述權利要求任何之一所述裝置，其特征在于，所述裝置進一步包括通訊單元 (20)，用于通過至少一個通訊網(wǎng)絡(22)與至少一個外部裝置(21)通訊。
11.根據(jù)前述權利要求任何之一所述裝置，其特征在于，所述裝置進一步包括胰島素輸 運裝置(14)，用于根據(jù)所述血糖估計值輸運胰島素劑量，并且，所述血糖確定單元(28)向 所述胰島素輸運裝置(14)發(fā)送血糖估計值信號，以啟動所述胰島素輸運。
12.根據(jù)前述權利要求任何之一所述裝置，其特征在于，所述裝置(17)與所述組織保 持持續(xù)接觸，而且優(yōu)選地，所述裝置用于定期確定所述血糖估計值。
13.根據(jù)前述權利要求任何之一所述裝置，其特征在于，所述裝置進一步包括一個內(nèi)部 能量源或類似裝置，用于通過電磁感應傳輸能量。
14.根據(jù)前述權利要求任何之一所述裝置，其特征在于，所述裝置用于對所述多個電極 中至少一個電極通電流，其中，所述電流的頻率從大約IOHz到大約10MHz。
15.一種非侵入性確定血液中血糖估計值的裝置，其特征在于，包括導電探針和血糖確 定單元(28)，所述導電探針包括用于測量組織——一般指皮膚組織——阻抗值的多個電極，其中，在電壓模式下，所述多個電極(10)的至少一個電極用來感應表征組織中一個離 子濃度值的信號，一般指酸度濃度(PH)，其中所述導電探針用于幾乎同時獲得組織的所述阻抗值和組織中的所述離子濃度值；所述血糖確定單元(28)用于以所述組織的阻抗和所述離子濃度為基礎確定血糖估計值。
16.根據(jù)權利要求15所述裝置，其特征在于，所述多個電極(10)的至少一個電極是由 一種離子敏感材料制成的。
17.根據(jù)權利要求16所述裝置，其特征在于，所述多個電極(10)的至少一個電極是由 一種酸敏感材料制成的。
18.根據(jù)權利要求15至17任何之一的所述裝置，其特征在于，所述多個電極(10)的至 少一個電極是由銥、銻、鈀、釕、鉍、鋯制成的，或用銥、銻、鈀、釕、鉍或鋯的氧化物制成的，或 用銥、銻、鈀、釕、鉍或鋯的合成物制成的，或用銥、銻、鈀、釕、鉍或鋯的氧化物的合成物制成 的。
19.根據(jù)權利要求15至18任何之一的所述裝置，其特征在于，所述導電探針包括一對 電極，其中一個電極是電流注入電極(5)，另一個電極是電壓感應電極(6)，或者，其中所述 導電探針包括兩對電極，每對電極都有一個電流注入電極(5)和一個電壓感應電極(6)。
20.根據(jù)權利要求15至19任何之一的所述裝置，其特征在于，所述多個電極排列成矩 陣或成列，以適于放置在組織表面，所述裝置進一步包括一個處理單元(25)，用于在阻抗測 量區(qū)域產(chǎn)生電阻抗X線斷層攝影圖像(26)，或者用于在阻抗和離子濃度測量區(qū)域產(chǎn)生與組 織表面下部的組織結構相關的電阻抗X線斷層攝影圖像(26)，所述處理單元(25)優(yōu)選為與 所述血糖確定單元(28)是集成的。
21.根據(jù)權利要求15至20任何之一的所述裝置，其特征在于，所述多個電極的每個電 極包括至少一個釘或針(3)。
22.根據(jù)權利要求18的所述裝置，其特征在于，所述至少一個釘或針(3)具有足夠長度 能夠穿透皮膚表面到達生發(fā)層。
23.根據(jù)權利要求21或22的所述裝置，其特征在于，所述導電探針包括三個所述電極 (2)，其中第一和第二個電極的所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第一距離，第一和第三個 電極的所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第二距離。
24.根據(jù)權利要求15至23任何之一的所述裝置，其特征在于，獲得的所述血糖估計值 低于或者高于預先設定的參考的葡萄糖水平時，所述血糖確定單元(28)用于發(fā)出報警信 號(23)。
25.根據(jù)權利要求15至24任何之一的所述裝置，其特征在于，所述裝置進一步包括通 訊單元(20)，用于通過至少一個通訊網(wǎng)絡(22)與至少一個外部裝置(21)通訊。
26.根據(jù)權利要求15至25任何之一的所述裝置，其特征在于，所述裝置進一步包括 胰島素輸運裝置(14)，用于根據(jù)所述血糖估計值輸運胰島素劑量，并且，所述血糖確定單元 (28)向所述胰島素輸運裝置(14)發(fā)送血糖估計值信號，以啟動所述胰島素的輸運。
27.根據(jù)權利要求15至26任何之一的所述裝置，其特征在于，所述裝置(17)與所述組 織保持持續(xù)接觸，而且優(yōu)選地，所述裝置用于定期確定所述血糖估計值。
28.根據(jù)權利要求15至27任何之一的所述裝置，其特征在于，所述裝置進一步包括一 個內(nèi)部能量源或類似裝置，用于通過電磁感應傳輸能量。
29.根據(jù)權利要求15至28任何之一的所述裝置，其特征在于，所述裝置用于對所述多 個電極中至少一個電極通電流，其中，所述電流的頻率從大約IOHz到大約10MHz。
30.一種非侵入性確定血液中血糖估計值的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(a)將導電探針置于組織表面上，一般指皮膚表面，其中所述導電探針包括多個電極和 用于感應組織中離子濃度——一般指酸度濃度(PH)——的至少一個感應裝置或感應器；(b)對所述電極通電流，以獲得組織的阻抗值；(c)用所述至少一個感應裝置或感應器獲得組織中的至少一個離子濃度值；(d)其中所述的組織阻抗值和組織中至少一種離子濃度值是幾乎同時獲得的；并且(e)以所述至少一種離子濃度值和所述阻抗值為基礎，確定血液中血糖的估計值。
31.根據(jù)權利要求30所述方法，其特征在于，所述方法進一步包括將所述組織表面浸 入堿金屬溶液或生理鹽水溶液或導電膠中。
32.根據(jù)權利要求30或31所述方法，其特征在于，所述導電探針是根據(jù)權利要求1至 14中的任何之一的裝置。
33.根據(jù)權利要求30至32任何之一所述方法，其特征在于，所述多個電極的每個電極 包括至少一個釘或針(3)。
34.根據(jù)權利要求33所述方法，其特征在于，所述導電探針包括三個所述電極(2)，其 中第一和第二個電極的所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第一距離，第一和第三個電極的 所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第二距離，并且權利要求30的步驟(b)包括在第一和第 二個電極間通電得到組織的第一阻抗值，還包括在第一和第三個電極間通電得到組織的第 二阻抗值。
35.根據(jù)權利要求30-34任何之一所述方法，其特征在于，所述電流的頻率從大約IOHz 到大約IOMHz。
36.根據(jù)權利要求30-35任何之一所述方法，其特征在于，所述方法進一步包括在從大 約IOHz到大約IOMHz的多個頻率下測量組織的阻抗。
37.一種非侵入性確定血液中血糖估計值的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(f)將導電探針置于組織表面上，一般指皮膚表面，其中所述導電探針包括多個電極， 其中，在電壓模式下，所述多個電極的至少一個電極用來感應表征組織中一個離子濃度值 的信號，一般指酸度(PH)；(g)對所述電極通電流，以獲得組織的阻抗值；(h)用所述至少一個電極感應表征組織中一個離子濃度值的信號以獲得組織中至少一個離子濃度值；(i)其中所述的組織阻抗值和組織中至少一種離子濃度值是幾乎同時獲得的；并且(j)以所述至少一種離子濃度值和所述阻抗值為基礎，確定血液中血糖的估計值。
38.根據(jù)權利要求37的所述方法，其特征在于，所述方法進一步包括將所述組織表面 浸入堿金屬溶液或生理鹽水溶液或導電膠中。
39.根據(jù)權利要求37或38所述方法，其特征在于，所述導電探針是根據(jù)權利要求15至 29中的任何之一的裝置。
40.根據(jù)權利要求37至39任何之一所述方法，其特征在于，所述多個電極的每個電極 包括至少一個釘或針(3)。
41.根據(jù)權利要求40所述方法，其特征在于，所述導電探針包括三個所述電極(2)，其 中第一和第二個電極的所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第一距離，第一和第三個電極的 所述釘或針(3)彼此橫向隔開一個第二距離，并且權利要求37的步驟(g)包括在第一和第 二個電極間通電得到組織的第一阻抗值，還包括在第一和第三個電極間通電得到組織的第 二阻抗值。
42.根據(jù)權利要求37-41任何之一所述方法，其特征在于，所述電流的頻率從大約IOHz 到大約IOMHz。
43.根據(jù)權利要求37-42任何之一所述方法，其特征在于，所述方法進一步包括在從大 約IOHz到大約IOMHz的頻率下測量組織的阻抗。
44.一種離子敏感場效應晶體管(ISFET)——所述離子一般指酸(pH)——用于連接根 據(jù)權利要求1-29任何之一的裝置。
全文摘要
本發(fā)明總體地涉及測量體液中的葡萄糖含量，特別是非侵入性地測量血液中血糖的領域。本發(fā)明還公開了一種包括由測量組織一般指皮膚組織的電阻抗的、配置有多個電極組成的導電探針和用于感應組織中至少一種離子濃度一般指酸度濃度(pH)的感應裝置的裝置，所述導電探針和所述感應裝置用于幾乎同時獲得組織的電阻抗和組織中的離子濃度。該裝置進而包括一種血糖確定單元，基于所述組織的電阻抗和組織中離子的濃度用以確定血糖的估計值，一般指濃度。進而，本發(fā)明公開了一種包括用于測量組織一般指皮膚組織的電阻抗的、配置有多個電極導電探針裝置，其中所述多個電極中至少一個所述電極在電壓模式下用于感應表征組織中的離子濃度一般指酸度濃度(pH)的信號，所述導電探針用于幾乎同時獲得組織的電阻抗和組織中所述離子濃度，該裝置還包括一個血糖確定單元，用于以所述組織的電阻抗和所述組織中離子濃度為基礎確定血糖估計值，一般指濃度。進而，本發(fā)明公開了非侵入性確定血液中血糖估計值的方法。
文檔編號A61B5/00GK101998840SQ200880128453
公開日2011年3月30日 申請日期2008年3月31日 優(yōu)先權日2008年3月31日
發(fā)明者S·奧爾馬 申請人:奧納波萊波公司