專利名稱：藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可再填充式藥物傳遞系統(tǒng)(RDDS :Rechargeable Drug Delivery System)，更詳言之，涉及包含具有靶分子的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置以及具有靶識(shí)別分子的 能夠控制藥物釋放的納米載體的藥物傳遞系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
為了對(duì)各種疾病、特別是局部病變的藥物治療有效，必須在作用局部達(dá)到足夠的 濃度。另一方面，如果該病變部以外的組織中的藥物濃度升高，則多數(shù)情況下該藥物不僅不 顯示任何有效作用，而且顯示出不希望的副作用。因此，開發(fā)出將該藥物特異性傳遞到希望 發(fā)揮出藥物效果的體內(nèi)局部、選擇性地升高該部位的藥物濃度的藥物傳遞系統(tǒng)。作為藥物傳遞的手段，已知通過(guò)將藥物制成脂質(zhì)體或封入微膠囊，使其在體 內(nèi)局部蓄積，并在該局部緩慢釋放，從而發(fā)揮局部作用的方法，例如抗腫瘤藥亮丙瑞林 (Ieuprorelin)注射劑(非專利文獻(xiàn)1)、血流改善劑前列地爾(alprostadil)注射劑(非 專利文獻(xiàn)2)等得到實(shí)用化。但是，使制成脂質(zhì)體或制成微膠囊的制劑蓄積在希望發(fā)揮藥物 作用的體內(nèi)局部的方法之一例，為利用血管內(nèi)給藥的該制劑因該局部血管的脆弱性漏出到 血管外組織的性質(zhì)(enhanced permeability and retention :EPR)，藥物累積效率取決于 該局部的組織特性，難以將藥物自如地傳遞到體內(nèi)的任意部位。為了解決該問題，使微膠囊 的表面呈現(xiàn)特異性識(shí)別體內(nèi)局部組織的分子例如糖鏈識(shí)別分子、識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞的表面抗原 的抗體等，嘗試提高該微膠囊化藥劑的局部累積特異性(專利文獻(xiàn)1、2)。但是，在希望藥物 發(fā)揮作用的體內(nèi)局部沒有發(fā)現(xiàn)特異的糖鏈或細(xì)胞表面抗原等的情況下，難以將藥物僅傳遞 到該局部。另一方面，已知利用留置在生物體內(nèi)的醫(yī)療裝置的藥物傳遞系統(tǒng)例如為藥物涂布 支架(專利文獻(xiàn)3)，并且也被實(shí)用化。因?yàn)橥坎济庖咭种苿┗蚩乖鲋承运幨蛊溽尫诺墓跔?動(dòng)脈支架能夠有效預(yù)防支架植入后的再狹窄，所以一時(shí)被廣泛使用。但是，顯然植入后高頻 引發(fā)由支架內(nèi)血栓形成導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致急性心筋梗塞或猝死，因?yàn)槭聦?shí)上不可 能取出植入的支架，所以造成重大醫(yī)療問題。另外，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)，通常因各種理由必須改變藥物種類、藥效開始時(shí)間點(diǎn)、有效期 間。例如如果是對(duì)成為需要體內(nèi)留置醫(yī)療裝置的原因的病變有治療效果的藥物，則必須在 病變活動(dòng)性高的時(shí)期傳遞充分量的藥物，如果在病變沉靜化的時(shí)期減少藥量或停止給藥， 則可期待副作用減弱、消失或預(yù)防，如果病變活動(dòng)性再次提高，則必須再度將充分量的藥物 傳遞到局部。針對(duì)上述需要，各種醫(yī)療裝置是為了將治療藥傳遞到體內(nèi)局部而開發(fā)的。但 是，在向理想的靶部位持續(xù)供給藥物方面尚有眾多課題。動(dòng)脈瘤是因構(gòu)成動(dòng)脈壁的細(xì)胞外基質(zhì)的分解亢進(jìn)或合成異常導(dǎo)致動(dòng)脈壁局部脆 弱化而發(fā)病，逐步擴(kuò)大，不久破裂致死的疾病，在破裂以前幾乎沒有癥狀。因此，“對(duì)動(dòng)脈瘤 的有效治療”不外乎防止其破裂，改善生命預(yù)后。目前，證明了有效性的動(dòng)脈瘤治療方法有 通過(guò)手術(shù)將動(dòng)脈瘤置換為人造血管的方法、在血管內(nèi)插入支架·移植物(人造血管)，血流負(fù)荷將動(dòng)脈瘤阻斷的方法。支架·移植物被設(shè)計(jì)成越過(guò)動(dòng)脈瘤化的動(dòng)脈部位、達(dá)到存在于 瘤的前后的正常血管。插入動(dòng)脈瘤部位的支架·移植物自己展開，密合在瘤前后的正常血 管上，血流負(fù)荷將瘤阻斷，由此發(fā)揮治療效果。支架 移植物只有完全阻斷對(duì)動(dòng)脈瘤的血流 負(fù)荷，才是有效的治療法。但是最大的問題是對(duì)動(dòng)脈瘤的血流負(fù)荷阻斷可能不充分。在利 用支架·移植物治療后，如果動(dòng)脈壁的脆弱性和/或動(dòng)脈瘤的擴(kuò)大發(fā)展，則支架·移植物對(duì) 動(dòng)脈壁的密合變得不充分，對(duì)動(dòng)脈瘤壁的血流負(fù)荷阻斷不完全的經(jīng)驗(yàn)也不少(內(nèi)漏)。一 旦對(duì)動(dòng)脈瘤壁的血流負(fù)荷阻斷不完全，則支架 移植物就已無(wú)法預(yù)防動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張發(fā)展、破 裂。因此，通過(guò)藥物治療有效抑制動(dòng)脈瘤的病勢(shì)、完全確保支架 移植物對(duì)動(dòng)脈壁的密合是 重要的。只要能夠同時(shí)通過(guò)藥物治療使動(dòng)脈瘤退縮，即可更完全地確保支架·移植物對(duì)動(dòng) 脈壁的密合以及對(duì)動(dòng)脈瘤壁的血流負(fù)荷阻斷，顯著提高支架·移植物的治療成績(jī)。
JNK(c-Jun N-terminal kinase)抑制劑是證明了引起動(dòng)脈瘤退縮的唯一藥物，利 用藥物治療使動(dòng)脈瘤退縮的可能性成為現(xiàn)實(shí)(非專利文獻(xiàn)3)。但是，如果全身給藥上述 藥物，則可能表現(xiàn)出不希望的副作用。強(qiáng)力霉素(doxycycline)已知的副作用包括例如食 欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、出疹子、腎毒性以及貧血。羅紅霉素(roxithromycin)或四環(huán)素 (tetracycline)衍生物等抗生物質(zhì)的使用能夠引起抗生物質(zhì)耐性病原體的蔓延(非專利 文獻(xiàn)4)。作為JNK抑制劑全身給藥導(dǎo)致的副作用，也擔(dān)心免疫抑制或肝功能障礙等副作用。 羥甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑(斯達(dá)汀(statin))、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制 齊U、血管緊張素受體拮抗藥等還已知包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、出疹子、血壓過(guò)度降 低的副作用。專利文獻(xiàn)1 特開2007-106752號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 特開平9-110722號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 專利第3954616號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1 小川泰亮等、Chem Pharm Bull 36 :2576_2581，1988非專利文獻(xiàn)2 浜野哲夫等、基礎(chǔ)和臨床20 =5145-5154,1986非專利文獻(xiàn)3 吉村耕一等、Nature Medicine 11 1330，2005非專利文獻(xiàn)4 平松啟一編、醫(yī)藥雜志社、耐性菌感染癥的理論和實(shí)踐、(2002年)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要課題是提供能夠改變藥物、可再填充式藥物傳遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)是 能夠使用目前因各種理由難以達(dá)到有效局部濃度的藥物、因在作用局部以外的組織的副作 用而難以使用的藥物、在有病變的體內(nèi)局部持續(xù)傳遞有效濃度的藥物的系統(tǒng)。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了在將表面具有靶分子的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置插入或植入生 物體內(nèi)后，在體內(nèi)給予封入了藥物的具有靶識(shí)別分子的納米載體(生物納米膠囊、脂質(zhì)體、 脂質(zhì)體化制劑、高分子膠束、納米顆粒等以下稱為“納米載體”)時(shí)，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝 置和納米載體經(jīng)由靶分子結(jié)合，由此能夠根據(jù)需要將藥物向生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置周邊釋 放的方法，完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下的(1) (5)。(1) 一種藥物傳遞系統(tǒng)，包含在表面具有靶分子的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置和具有 能夠與上述靶分子特異性結(jié)合的靶識(shí)別分子、并且封入了藥物的靶識(shí)別納米載體。
(2)上述( 1)所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，上述生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置被覆 了生物體適合性材料，通過(guò)下述任一種方法制成靶。1)通過(guò)該生物體適合材料的表面修飾結(jié)合適合的靶分子，2)在該生物體適合材料上預(yù)先結(jié)合適合的靶分子，3)在該生物體適合材料上預(yù)先結(jié)合適合的官能團(tuán)，結(jié)合設(shè)計(jì)成與該官能團(tuán)反應(yīng)的 適合的靶分子。(3)上述(1)或(2)中的任一項(xiàng)所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝 置上呈現(xiàn)的靶分子是從可以被修飾的生物素、可以被修飾的谷胱甘肽、可以被修飾的糖、可 以被修飾的表位(印itope)之中選擇的。(4)上述⑴ (3)中的任一項(xiàng)所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，上述⑴所述 的封入了藥物的靶識(shí)別納米載體被設(shè)計(jì)成保有的靶識(shí)別分子結(jié)合在上述(1) (3)中的任 一項(xiàng)所述的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置上呈現(xiàn)的靶分子上，由此納米載體結(jié)合在該生物體內(nèi)留 置醫(yī)療裝置上，內(nèi)包的藥物緩釋，或納米載體被導(dǎo)入周邊組織內(nèi)部，將藥物釋放。(5)上述⑴ (4)中的任一項(xiàng)所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，藥物傳遞系統(tǒng)是用于 治療動(dòng)脈瘤的系統(tǒng)，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置是支架 移植物，封入了具有JNK抑制活性的藥 物的靶識(shí)別納米載體。通過(guò)本發(fā)明，能夠在病變所需的時(shí)間點(diǎn)以所需期間傳遞治療藥，可以期待優(yōu)異的 治療效果。進(jìn)而，在藥物緩釋開始后出現(xiàn)不希望的副作用，與該藥物的治療效果所產(chǎn)生的利 益相比，判斷不希望的副作用導(dǎo)致的不利提高的情況下，可以將藥物減量或中止，能夠最小 限度地抑制副作用。另外，希望使其緩釋的藥物不穩(wěn)定，即使不適合長(zhǎng)期緩釋的情況下，也 能夠再填充，所以通過(guò)在沒有失去活性的期間內(nèi)反復(fù)再填充該藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)的藥物 傳遞。


圖1表示設(shè)想大動(dòng)脈瘤治療的可再填充式藥物傳遞系統(tǒng)的示意圖。圖2是表示被具有靶分子的生物降解性材料被覆的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置的表 面緩慢分解而露出新的靶分子的示意圖。圖3是代替表示識(shí)別大可綸(Dacron)制人造血管表面的生物素化的圖的照片(A 無(wú)生物素化處理，B 有生物素化處理)。圖4是代替表示實(shí)施了膠原涂層的大可綸制人造血管表面的生物素化的圖的照 片(A 無(wú)生物素化處理，B 有生物素化處理)。圖5是代替表示即使在生物體內(nèi)抗生物素蛋白堿性磷酸酶復(fù)合物也特異性結(jié)合 在生物素化移植物上的圖的照片(A 暗視野熒光圖像，B 單色亮視野圖像)。圖6是表示實(shí)證實(shí)驗(yàn)中使用的靶化移植物和生物納米膠囊的示意圖。圖7是表示在小鼠下腔靜脈中植入的靶化移植物的示意圖以及代替圖的照片。圖8是代替表示靶識(shí)別納米載體在生物體內(nèi)的靶化移植物上累積的圖的照片。圖9是表示靶識(shí)別納米載體在生物體內(nèi)的靶化移植物上累積的圖表。本說(shuō)明書包含作為本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的特愿2007-331948號(hào)的專利權(quán)利要求書、 說(shuō)明書以及圖中記載的內(nèi)容。
具體實(shí)施例方式在例如用于大動(dòng)脈瘤治療的情況下，本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)如圖1所示是由表面 呈現(xiàn)適合的靶分子的靶化移植物(靶化的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置)、和表面具有與該靶分 子特異性結(jié)合的靶識(shí)別分子、封入了藥物的靶識(shí)別納米載體、優(yōu)選靶識(shí)別生物降解性納米 載體構(gòu)成的可再填充式藥物傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)能夠制成用 于藥物傳遞的組 合或試劑盒。本發(fā)明的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置使用包含生物體適合性高的材料的裝置，通過(guò)將 通常使用的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置靶化，能夠用作藥物傳遞系統(tǒng)。即，通過(guò)將靶化的醫(yī)療裝 置插入和/或植入生物體內(nèi)的適合部位，能夠?qū)崿F(xiàn)以生物體內(nèi)的多次藥物填充及釋放為目 的的利用。作為上述生物體內(nèi)的留置醫(yī)療裝置的例子，例如可以舉出支架(包括冠狀動(dòng)脈 血管支架、腦、尿道口、輸尿管、膽管、氣管、腸胃以及食道支架)、移植物、支架 移植物、導(dǎo) 管、分流管、眼內(nèi)晶狀體、血管內(nèi)線圈、牙科移植片(implant)、腫瘤內(nèi)留置針、腫瘤內(nèi)留置膠 囊、植入型去纖顫器、心瓣膜、人造起搏器、人造關(guān)節(jié)、人造胸膜、人造硬膜、人造骨、人造心 膜、人造內(nèi)耳、人造軟骨、假發(fā)、人造視網(wǎng)膜、靜脈內(nèi)過(guò)濾器、靜脈瓣、縫合釘、縫合線、豐胸術(shù) 用插入物等。美容整形外科目的的生物體內(nèi)插入和/或植入醫(yī)療裝置等也包括在本發(fā)明的 生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置的范圍內(nèi)。例如用于動(dòng)脈瘤治療的情況下，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置可以使用支架、移植物或 支架 移植物等。上述生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置是目前使用的具有生物體適合性的材質(zhì)的裝 置，優(yōu)選使用大小·形狀適合該病變的裝置。生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置優(yōu)選被生物體適合性材料被覆。生物體適合性材料可以 是生物降解性材料。生物降解性材料是指例如脂肪族聚酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚乳酸 (PLA) 聚己內(nèi)酯(PCL)、聚酯類聚氨基酸、多肽、聚酯肽(polyd印sip印tide)、尼龍共聚酰 胺、淀粉、纖維素、膠原、透明質(zhì)酸、褐藻酸、甲殼質(zhì)、殼聚糖等，但此時(shí)被埋入被覆材料中的 靶分子通過(guò)從該生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置的表面分解能夠始終新生(圖2)。這是本發(fā)明的其 他方案。插入和/或植入生物體內(nèi)的醫(yī)療裝置(生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置)通常為了提高生 物體適合性，將裝置表面用生物體適合性材料被覆。作為被覆裝置表面的生物體適合性材 料，可以使用生物體適合性高的高分子材料。作為生物體適合性高的高分子材料，例如可以 舉出聚乙烯、聚異戊二烯、聚丙烯等聚烯烴或其共聚物、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲 酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯等聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙 烯酸甲氧基乙基酯等丙烯酸酯類高分子、纖維素乙酸酯、硝酸纖維素等纖維素類高分子、聚 四氟乙烯、聚氨酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羥乙酯、膠原、甲殼質(zhì)、殼聚糖等。本發(fā)明的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置能夠通過(guò)在被覆的材料上呈現(xiàn)適合的分子，進(jìn) 行靶化(以下有時(shí)將在表面具有靶分子的靶化的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置稱為靶化醫(yī)療裝 置)。作為靶化的實(shí)施方式例，可以舉出通過(guò)該生物體適合材料的表面修飾結(jié)合用于靶化的 適合分子的方法，在該生物體適合材料上預(yù)先結(jié)合用于靶化的適合的分子的方法，在該生 物體適合材料上預(yù)先結(jié)合適合的官能團(tuán)、設(shè)計(jì)成與該官能團(tuán)反應(yīng)的用于靶化的適合的分子 的方法等手法，優(yōu)選根據(jù)該生物體適合材料或靶分子的物理化學(xué)特性、治療的病變適當(dāng)選擇。在本發(fā)明中能夠互換使用生物體適合材料和生物體適合性材料。用于醫(yī)療裝置靶化的識(shí)別分子的組合(靶分子與靶識(shí)別分子的組合)沒有特別 限定，但作為例子，可以舉出生物素/抗生物素蛋白、生物素/鏈 霉抗生物素蛋白、生物素/ NeutrAvidin (注冊(cè)商標(biāo))、生物素/人源生物素結(jié)合分子、生物素/Str印·Tactin (注冊(cè)商 標(biāo))、Strep · Tag (注冊(cè)商標(biāo))/Str印· Tactin (注冊(cè)商標(biāo))、Strep · TagII (注冊(cè)商標(biāo))/ Strep · Tactin(注冊(cè)商標(biāo))、S · Tag(注冊(cè)商標(biāo))/S_protein、Halo配體(注冊(cè)商標(biāo))/ Halotag (注冊(cè)商標(biāo))、谷胱甘肽/谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)換酶、直鏈淀粉/麥芽糖結(jié)合蛋白質(zhì)、適當(dāng) 設(shè)計(jì)的表位/對(duì)應(yīng)該表位的人化單克隆抗體、適當(dāng)設(shè)計(jì)的糖鏈/對(duì)應(yīng)該糖鏈的外源凝集素 等包含人化單克隆抗體的糖鏈識(shí)別分子等。此處，生物素、谷胱甘肽、糖以及表位等例如可 以被聚乙二醇、烴等間隔臂、N-羥基琥珀酰亞胺基、磺基-N-羥基琥珀酰亞胺基、五氟苯基、 酰胼基、酰胺基、戊胺基、馬來(lái)酰亞胺基、己基吡啶基二硫代丙酰胺基、碘乙酰基、賴氨酰基、 疊氮基水楊酰胺基、硝基苯基疊氮基、補(bǔ)骨脂素基、四苯基氟疊氮基等反應(yīng)基修飾。還可以 舉出核酸/與其互補(bǔ)的核酸、抗原/抗體或其斷片、酶/底物或抑制劑、配體/受體的組合。 靶化醫(yī)療裝置表面的分子(靶分子)選擇在生物體內(nèi)穩(wěn)定的分子。本發(fā)明的納米載體(靶識(shí)別納米載體)是包含生物納米膠囊、脂質(zhì)體、脂質(zhì)體化制 齊U、高分子膠束、納米顆粒等、具有識(shí)別靶化醫(yī)療裝置的靶識(shí)別分子的藥物釋放部位，可以 選擇以下方法制作與藥物的復(fù)合物。1)使藥物結(jié)合在水溶性高分子上的方法，2)將藥物埋 入納米尺寸的微粒內(nèi)的方法，3)在由脂質(zhì)雙分子膜構(gòu)成的、相當(dāng)于所謂人造細(xì)胞膜的小胞 中混合或封入稱為脂質(zhì)體的物質(zhì)和藥物的方法，4)締合了不均質(zhì)構(gòu)造的高分子的、稱為高 分子膠束的方法，5)封入納米尺寸的生物膠囊(生物納米膠囊)內(nèi)的方法。本發(fā)明的靶識(shí)別納米載體可以含有單一藥物，也可以在同一納米載體中或其他集 團(tuán)的納米載體中含有多種藥物。上述納米載體分解，緩釋內(nèi)包的藥物，由此可以期待治療效^ ο或者也可以通過(guò)將納米載體導(dǎo)入生物體內(nèi)，與靶化醫(yī)療裝置的靶分子結(jié)合后，導(dǎo) 入周邊組織內(nèi)部釋放藥物，期待治療效果。本發(fā)明的某一方式中使用的生物納米膠囊(Bio-nanocapsule)是指通過(guò)基因重 組微生物生產(chǎn)的納米尺寸的膠囊。作為生物納米膠囊，例如可以利用包含B型肝炎病毒表 面抗原(HBsAg)粒子等病毒表面抗原粒子的來(lái)自病毒蛋白質(zhì)或來(lái)自其變異體的粒子。作為 生物納米膠囊，例如也可以利用包含脂質(zhì)雙層膜和B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)粒子等 病毒表面抗原粒子等來(lái)自病毒蛋白質(zhì)或來(lái)自其變異體的粒子的納米尺寸膠囊。上述粒子可 以由酵母、昆蟲細(xì)胞、哺乳類細(xì)胞等真核細(xì)胞精制得到。作為膠囊的尺寸，可以使用IOnm 500nm左右的膠囊，更優(yōu)選20nm 250nm尺寸的膠囊，最優(yōu)選使用80nm 150nm尺寸的膠
^ ο另外，已知使脂質(zhì)體和生物納米膠囊保持各自特征地高效率融合的技術(shù)，通過(guò)封 入藥物的脂質(zhì)體和靶識(shí)別生物納米膠囊的融合，能夠容易地制作封入了藥物的靶識(shí)別納米 載體(Journal of Controlled Release 126(2008)255-264)。在藥物傳遞系統(tǒng)的普通實(shí)施方式中，靶化醫(yī)療裝置被預(yù)先插入或植入體內(nèi)，靶識(shí) 別納米載體在隨后的任意時(shí)間點(diǎn)給予生物體。給藥途徑選擇靶識(shí)別納米載體最容易到達(dá)靶 化醫(yī)療裝置的途徑。
例如，將靶化醫(yī)療裝置留置在血管內(nèi)時(shí)，優(yōu)選將靶識(shí)別納米載體給予血管內(nèi)。將靶 化醫(yī)療裝置留置在消化道內(nèi)時(shí)，優(yōu)選將靶識(shí)別納米載體口服給藥。靶化醫(yī)療裝置露出或接 近心膜腔、胸腔、腹腔、腦脊髓腔等體腔時(shí)，優(yōu)選將靶識(shí)別納米載體給予該體腔內(nèi)。靶化醫(yī)療 裝置接近體表時(shí)，優(yōu)選通過(guò)例如皮下注射等向該醫(yī)療裝置附近給 予靶識(shí)別納米載體。上述 給藥方法基本上優(yōu)選根據(jù)需要通過(guò)該醫(yī)療裝置治療的病變和本發(fā)明所期待的診斷效果和/ 或治療效果適當(dāng)選擇。本發(fā)明可以以需要將醫(yī)療裝置插入或留置在體內(nèi)的全部疾病為對(duì)象。作為對(duì)象疾 病例和該醫(yī)療裝置例，可以舉出下述對(duì)象疾病例和該醫(yī)療裝置例。針對(duì)包括大動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈瘤等的移植物、支架·移植物、血管內(nèi)線圈；針對(duì)包括冠狀動(dòng)脈的血管的擴(kuò)張、狹窄或閉塞等的支架、支架·移植物、移植物；針對(duì)包括喉頭、氣管、支氣管的氣道、尿道、輸尿管、膽管、以及包括咽喉、食 道 胃·腸的消化道等的狹窄、閉塞或缺損等的支架、支架·移植物、移植物；針對(duì)包括炎癥性腸疾病、消化道切除術(shù)后、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、意識(shí)障礙等需要經(jīng)管或經(jīng) 靜脈營(yíng)養(yǎng)的疾病的導(dǎo)管；針對(duì)腦積水等的分流管；針對(duì)白內(nèi)障、眼球外傷等的眼內(nèi)晶狀體；針對(duì)牙的物理?yè)p傷、齲蝕、牙齒腫、牙原性粘液腫、牙原性囊胞、牙根囊胞、牙髓炎、 牙髓疾病、牙髓充血、牙原性上頌竇炎、牙內(nèi)陷等牙科疾病的牙科移植片；包括針對(duì)全部腫瘤、膿包、中樞神經(jīng)疾病、末梢神經(jīng)疾病等局部病變的組織內(nèi)留置 針、膠囊或篩等的藥物釋放裝置；針對(duì)心肌病、心律不齊或心力衰竭等的植入型去纖顫器、人造起搏器；針對(duì)先天性心血管畸形或心瓣膜癥等的心瓣膜；針對(duì)包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)外傷等的人造關(guān)節(jié)；針對(duì)胸部手術(shù)后等的人造胸膜；針對(duì)腦外科出后等的人造硬膜；針對(duì)骨外傷、骨腫瘤等手術(shù)后等的人造骨；針對(duì)心臟大血管手術(shù)后等的人造心膜；針對(duì)內(nèi)耳疾病等的人造內(nèi)耳；針對(duì)包括外傷、腫瘤等手術(shù)或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)外傷等的人造軟骨；針對(duì)皮膚外傷、皮膚燙傷、皮炎、脫毛癥等的假發(fā)；針對(duì)視網(wǎng)膜色素變性癥、黃斑變性癥、青光眼、視網(wǎng)膜出血、眼底出血、眼部外傷等 視網(wǎng)膜疾病等的人造視網(wǎng)膜；針對(duì)靜脈內(nèi)血栓癥、靜脈炎或靜脈瘤等靜脈疾病等的靜脈內(nèi)過(guò)濾器或靜脈瓣；需要消化道吻合手術(shù)、血管吻合手術(shù)等的疾病中使用的縫合釘；普通外科手術(shù)等使用的縫合線；美容整形外科等中使用的生物體內(nèi)插入和/或植入假體等。作為動(dòng)脈瘤治療用靶化醫(yī)療裝置，使用血管內(nèi)支架 移植物的情況下，將封入了動(dòng) 脈瘤治療藥的靶識(shí)別納米載體給予血管內(nèi)。支架 移植物是在自展開性支架上縫合了人造 血管(移植物)的醫(yī)療器具。支架·移植物被設(shè)計(jì)成越過(guò)動(dòng)脈瘤化的動(dòng)脈部位、到達(dá)存在于瘤前后的正常血管。插入動(dòng)脈瘤部位的支架·移植物自己展開，密合在瘤前后的正常血 管上，將瘤與血流負(fù)荷阻斷，由此發(fā)揮治療效果。利用支架 移植物的血管內(nèi)治療存在侵襲 比手術(shù)少、所以更理想的趨勢(shì)。 在以針對(duì)動(dòng)脈瘤的支架·移植物治療為前提的實(shí)施方式中，靶識(shí)別納米載體可 以封入以下藥物。即，包括強(qiáng)力霉素等四環(huán)素衍生物的MMP抑制劑、包括羅紅霉素的抗生 物質(zhì)、包括單核細(xì)胞趨化因子(Monocyte chemocttractant protein :MCP_1)和/或其受 體(CCR2)拮抗劑的趨化因子拮抗藥、TNF- α、IL_6、IL-I β、INF- γ、和/或其受體的拮抗 藥、TGF-β、和/或其受體、SMAD的拮抗藥、血管緊張素II受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE)抑制劑、腎素抑制劑、花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑、包括阿司匹 林的非甾體抗炎藥(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs :NSAID)、一氧化氮合成酶 抑制劑、包括維生素Ε、維生素C或其衍生物的抗氧化藥、留體、包括雷帕霉素、環(huán)孢菌素A的 免疫抑制劑、包括彈性蛋白結(jié)合性多酚或五沒食子酰葡萄糖的彈性蛋白穩(wěn)定化藥、JNK抑制 齊U、包括包含NF κ B和/或Ets轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位的低聚DNA (陷阱)的NF κ B抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑(斯達(dá)汀)等，可以從其中選擇1種或多種藥物封入。本發(fā)明還可以針對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的疾病，以冠狀動(dòng)脈內(nèi)留置支架為靶化醫(yī)療 裝置，選擇封入靶識(shí)別納米載體中的治療藥。即，可以選擇封入紫杉醇、肝素、西羅莫司、依 維莫司、他克莫司、地塞米松、雌二醇、曲匹地爾、更生霉素、氯吡格雷以及利多格雷等抗再 狹窄藥中的1種或幾種。納米載體與現(xiàn)有藥物傳遞載體相比，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)傳遞功能優(yōu)異，所以作為傳 遞具有各種物性的廣義藥物的載體特別優(yōu)異。本發(fā)明對(duì)應(yīng)于其他病變，沒有特別限定，作 為封入靶識(shí)別納米載體中的治療藥可以選擇例如以下藥物。有肝素、低分子量肝素、硫酸 葡聚糖以及β-環(huán)糊精十四硫酸酯等類肝素、肝素衍生物、尿激酶、含RGD肽的化合物、水 蛭素、水蛭肽、阿加曲班等抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗藥、抗凝血酶抗體、抗血小板受 體抗體、阿司匹林、前列腺素抑制劑以及抗血小板肽、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依非 巴特以及替羅非班等GPIIb以及IIIa抑制劑、FXa抑制劑、華法林等維生素K抑制劑之類 抗凝血?jiǎng)?、抗血栓劑、以及血小板劑、白蛋白以及聚氧化乙烯等血小板粘接抑制劑、阿司?林、布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛以及磺吡酮等環(huán)氧化酶路徑抑制劑、脂氧合酶路徑抑制劑、 白三烯受體拮抗藥、磺曲苯、伐哌前列素、達(dá)唑氧苯以及利多格雷等血栓素A2(TAX2)路徑 修飾因子、地塞米松、強(qiáng)的松龍、皮質(zhì)類固醇、甲潑尼龍以及氫化可的松等天然以及合成腎 上腺皮質(zhì)類固醇、雌激素、柳氮磺胺吡啶以及美沙拉臻等抗炎劑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順 鉬、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、埃博霉素、內(nèi)皮抑素、血管生成抑制素、血管抑肽、能夠阻斷平滑肌細(xì) 胞增殖的單克隆抗體以及胸苷激酶抑制劑等抗惡性腫瘤藥、抗增殖性藥、有絲分裂抑制劑、 細(xì)胞分裂停止劑以及細(xì)胞增殖影響因子、包括CDK抑制劑的細(xì)胞周期抑制劑、酪氨酸磷酸 化抑制劑、染料木黃酮、喹喔啉衍生物等酪氨酸激酶抑制劑及其他蛋白激酶抑制劑、嘌呤類 似物(6-巰基嘌呤或?yàn)槁然堰屎塑疹愃莆锏目死鼮I)、嘧啶類似物(例如阿糖胞苷以 及5-氟尿嘧啶)以及甲氨蝶呤等代謝拮抗劑、氮芥、烷基磺酸、吖丙啶、柔紅霉素、阿霉素 等抗腫瘤性抗生物質(zhì)、亞硝基脲、順鉬、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、紫杉醇以及埃博霉素 等影響微管運(yùn)動(dòng)的藥物、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性體、蛋白酶體抑制劑、內(nèi)皮抑素、血 管生成抑制素等血管形成抑制劑、雷帕霉素、西伐他汀、夫拉平度以及蘇拉明等抗增殖以及抗惡性腫瘤藥、成長(zhǎng)因子抑制劑、成長(zhǎng)因子受體拮抗劑、拮抗成長(zhǎng)因子的抗體、轉(zhuǎn)錄阻遏物、 翻譯阻遏物、復(fù)制抑制劑、識(shí)別內(nèi)皮祖細(xì)胞的抗體、包含成長(zhǎng)因子以及細(xì)胞毒素的二官能性 分子、包含抗體和細(xì)胞毒素的二官能性分子等血管細(xì)胞成長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞因子以及激素、酸 性以及堿性纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子、bFGF抗體以及嵌合體融合蛋白質(zhì)等FGF途徑藥、促血管生 成素、包含血管內(nèi)皮成長(zhǎng)因子、促進(jìn)內(nèi)皮分裂增殖因子、上皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α以 及β、血小板源性內(nèi)皮成長(zhǎng)因子、血小板源性成長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子α、肝細(xì)胞成長(zhǎng)因子 以及胰島素樣成長(zhǎng)因子等成長(zhǎng)因子的血管形成因子、RGD肽等內(nèi)皮化促進(jìn)劑、曲匹地爾等 PDGF受體拮抗藥、血管抑肽以及奧曲肽等包含生長(zhǎng)抑素類似物的IGF途徑藥、聚陰離子類 試劑(肝素、褐藻糖膠)、核心蛋白多糖以及TGF-β抗體等TGF-β途徑藥、EGF抗體等EGF 途徑藥、受體拮抗藥以及嵌合體融合蛋白質(zhì)、沙立度胺及其類似物等TNF-α途徑藥、福斯 高林等腺苷酸以及鳥苷酸環(huán)化酶刺激藥、包含西洛他唑以及雙嘧達(dá)莫等磷酸二酯酶抑制劑 的環(huán)狀核苷途徑藥、地爾硫卓等苯并硫氮雜卓、硝苯地平、氨氯地平以及尼卡地平等包含二 氫吡啶的以及維拉帕米等包含苯基烷基胺的鈣通道阻斷藥、氟哌喹酮以及萘呋胺等5-HT 拮抗藥、進(jìn)而包含氟西汀等5-HT吸收抑制劑的5-羥色胺途徑修飾因子、腺苷類似物、哌唑 嗪以及布那唑嗪等α拮抗藥、普萘洛爾等β拮抗藥以及包含拉貝洛爾以及卡維地洛等α 以及β拮抗藥的兒茶酚胺修飾因子、內(nèi)皮素受體拮抗藥、西拉普利、福辛普利以及依拉普 利等ACE抑制劑、沙拉新、氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦等血管緊張素受體拮抗藥等內(nèi)因性血 管激動(dòng)機(jī)制的抑制劑、胼苯噠嗪等其他血管擴(kuò)張藥、腎上腺素α激動(dòng)藥、腎上腺素β激動(dòng) 藥、多巴胺激動(dòng)藥、包含前列腺素El、Ε2以及12等前列腺素的前列腺素以及其類似物以及 前列環(huán)素類似物、硝化甘油、硝酸異山梨酯以及亞硝酸戊酯等有機(jī)硝酸鹽以及亞硝酸鹽、硝 普鈉等無(wú)機(jī)亞硝基化合物、嗎多明以及林西多明等斯德酮亞胺、偶氮 醇鹽以及鏈烷二胺 的一氧化氮加成物、含低分子量化合物的S-亞硝基化合物(例如卡托普利、谷胱甘肽以及 N-乙酰基青霉胺的S-亞硝基衍生物)以及含有高分子量化合物的S-亞硝基化合物(例 如蛋白質(zhì)、肽、低聚糖、多糖類、合成高分子或低聚物以及天然高分子或低聚物的S-亞硝基 衍生物)、含C-亞硝基化合物、O-亞硝基化合物、N-亞硝基化合物以及L-精氨酸的一氧 化氮供體以及釋放分子、E-以及P-選擇蛋白的拮抗藥、VCAM-I以及ICAM-I相互作用抑 制劑、包含雙膦酸鹽的單核細(xì)胞活化防止劑、含洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀以 及西伐他汀、匹伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑的膽固醇降低劑、魚油以及ω-3-脂肪酸、 普羅布可、維生素C以及Ε、依布硒林、反式視黃酸等自由基·清除劑抗氧化劑、利多卡因、 布吡卡因以及羅哌卡因等麻醉藥、馬立馬司他、伊洛馬司他以及美他司他等MMP途徑抑制 齊U、細(xì)胞松弛素B等細(xì)胞運(yùn)動(dòng)抑制劑、常山酮、其他喹唑酮衍生物以及曲尼司特等基質(zhì)沉積 以及組織化途徑抑制劑、己酮可可堿等血液流變學(xué)修飾因子、三氯生、以及硝呋妥因等抗菌 齊U、舒他西林、阿莫西林、阿撲西林、哌拉西林等青霉素類、頭孢克洛、頭孢唑啉、頭孢替安、 氟氧頭孢、頭孢特侖、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑蘭、頭孢磺啶等頭孢菌素類、亞胺培南、帕 尼培南、美羅培南等碳青霉烯類、氨曲南等單胺菌素類、阿米卡星、地貝卡星、妥布霉素、替 考拉寧、鏈霉素、慶大霉素等氨基配糖體、多粘菌素B、萬(wàn)古霉素、萘啶酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙 星、三氟沙星、左氧氟沙星、磷霉素等合成抗菌劑、紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等 大環(huán)內(nèi)脂類、克林霉素、林可霉素等林可霉素類、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素等四環(huán)素類、氯霉素、甲砜霉素、磺胺多辛、磺胺甲噴唑等抗生劑、抗菌劑、異煙胼、利福霉素、乙胺丁醇等抗結(jié)核劑、氨苯砜、氯法齊明等抗麻風(fēng)病劑、制霉菌素、咪康唑、甲硝唑、氟康唑、兩性霉素B、克霉唑 等抗真菌劑、更昔洛韋、奧司他韋、阿糖腺苷、阿昔洛韋、帕利珠單抗等抗病毒劑、戊烷脒等 抗原蟲劑等。進(jìn)而，作為封入本發(fā)明的靶識(shí)別納米載體中的藥物，可以使用低分子無(wú)機(jī)化合物、 低分子有機(jī)化合物、高分子無(wú)機(jī)化合物、高分子有機(jī)化合物、肽、核酸等。作為肽，可以使用 生物體內(nèi)分子、具有生物體內(nèi)分子的活性化作用或抑制作用的肽。作為編碼肽或核酸的核 酸，可以使用編碼生物體內(nèi)分子、具有生物體內(nèi)分子的活性化作用或抑制作用的肽的核酸、 針對(duì)生物體內(nèi)分子的干擾RNA、核酶、反義核酸以及編碼其的核酸。另外，也可以使用控制生 物體內(nèi)分子的轉(zhuǎn)錄或翻譯的肽、核酸以及編碼其的核酸。本發(fā)明還涉及使用上述藥物傳遞系統(tǒng)的藥物傳遞方法。本發(fā)明的藥物傳遞方法包 括將在表面具有靶分子的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置留置(插入)在生物體內(nèi)、以及、給予具有 能夠與上述靶分子特異性結(jié)合的靶識(shí)別分子、并且封入了藥物的靶識(shí)別納米載體。生物體 內(nèi)留置醫(yī)療裝置和靶識(shí)別納米載體如對(duì)藥物傳遞系統(tǒng)的描述所記載。作為本發(fā)明的藥物傳遞方法的對(duì)象的疾病和醫(yī)療裝置的組合也如藥物傳遞系統(tǒng) 的記載所述。只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，即可基于對(duì)象疾病，選擇生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置的種 類、留置(插入)其的生物體內(nèi)部位。作為留置生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置的生物體內(nèi)部位，可 以舉出包括血管、喉頭、氣管、支氣管的氣道、尿道、輸尿管、膽管、包括咽頭、食道 胃 腸的 消化道、眼、口腔內(nèi)、牙、腫瘤、膿包、中樞神經(jīng)、末梢神經(jīng)、心臟、關(guān)節(jié)、胸部、頭部、骨、內(nèi)耳、 皮膚等。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物傳遞方法包括將靶化醫(yī)療裝置留置在血管內(nèi)、 將靶識(shí)別納米載體給予血管內(nèi)。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物傳遞方法包括將靶化醫(yī) 療裝置留置在消化道內(nèi)、將靶識(shí)別納米載體口服給藥。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物傳 遞方法包括將靶化醫(yī)療裝置以露出或接近心膜腔、胸腔、腹腔、腦脊髓腔等體腔內(nèi)的狀態(tài)下 留置，將靶識(shí)別納米載體給予該體腔內(nèi)。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物傳遞方法包括將 靶化醫(yī)療裝置留置在接近體表的位置，以皮下注射等將靶識(shí)別納米載體給予該醫(yī)療裝置附 近。本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)以及藥物傳遞方法的對(duì)象優(yōu)選為哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物指溫 血脊椎動(dòng)物，例如可以舉出人以及猴等靈長(zhǎng)類、小鼠、大鼠以及兔子等嚙齒類、狗以及貓等 寵物、以及牛、馬以及豬等家畜。實(shí)施例以下為了更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，以大可綸(注冊(cè)商標(biāo))人造血管為例，給出靶分子為 生物素的留置醫(yī)療裝置靶化、作為靶識(shí)別分子使用抗生物素蛋白的實(shí)施例，但本發(fā)明并不 限定于此。實(shí)施例1大可綸人造血管(移植物)表面的生物素化和體外的生物素檢測(cè)[方法]用IN氫氧化鈉處理大可綸制人造血管(UBE woven graft (注冊(cè)商標(biāo))宇部興 產(chǎn)社制)表面，使其部分水解，露出游離羧基。作為交聯(lián)劑，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，用EZ-Link (注冊(cè)商標(biāo))· Biotin-PE03-LC Amine (Pias社制)制作表面進(jìn)行了生物素化的移植物片。作為對(duì)照，制作僅進(jìn)行了表面部分水解、沒有進(jìn)行 生物素化操作的移植物片。將抗生物素蛋白和生物素化堿性磷酸酶在試驗(yàn)管內(nèi)混合，預(yù) 先 形成抗生物素蛋白堿性磷酸酶復(fù)合物(VECTASTAIN(注冊(cè)商標(biāo))· ABC-AP KIT =Vector Laboratories社制)。將移植物片充分清洗后，使其與抗生物素蛋白堿性磷酸酶復(fù)合物反 應(yīng)，通過(guò)所謂的ABC法檢測(cè)移植物表面的生物素。[結(jié)果]只有實(shí)施了生物素化處理的移植物片確認(rèn)了由堿性磷酸酶試劑(VECTOR RED (注 冊(cè)商標(biāo))=Vector Laboratories社制)產(chǎn)生的紅色顯色，證明了移植物表面的生物素化 (圖 3)。實(shí)施例2實(shí)施了膠原涂層的人造血管(移棺物)表面的牛物素化和體外的牛物素 檢測(cè)[方法]使EZ-Link (注冊(cè)商標(biāo))· NHS-LC-Biotin (Pias社制)作用于為了提高生物體適 合性實(shí)施了膠原涂層的大可綸制人造血管(Hemashield(注冊(cè)商標(biāo))=Boston Scientific 社制)，制作表面實(shí)施了生物素化的移植物片。作為對(duì)照，制作沒有進(jìn)行生物素化操作的移 植物片。將抗生物素蛋白和生物素化堿性磷酸酶在試驗(yàn)管內(nèi)混合，預(yù)先形成抗生物素蛋白 堿性磷酸酶復(fù)合物(VECTASTAIN(注冊(cè)商標(biāo))‘ABC-AP KIT =Vector Laboratories 社制)。 將移植物片充分清洗后，使其與抗生物素蛋白堿性磷酸酶復(fù)合物反應(yīng)，通過(guò)ABC法檢測(cè)移 植物表面的生物素。[結(jié)果]只有實(shí)施了生物素化處理的移植物片確認(rèn)由堿性磷酸酶試劑(VECTOR RED(注冊(cè) 商標(biāo))=Vector Laboratories社制)產(chǎn)生的紅色顯色，證明了移植物表面的生物素化(圖 4)。實(shí)施例3抗生物素蛋白與生物體內(nèi)的表面生物素化處理人造血管(移植物)結(jié)合 的證明[方法]使EZ-Link(注冊(cè)商標(biāo)).NHS-LC-Biotin (Pias社制)作用于為了提高生物體適合 性而實(shí)施了膠原涂層的大可綸制人造血管(Hemashield(注冊(cè)商標(biāo))=Boston Scientific 社制)，制作將表面生物素化的移植物片。作為對(duì)照，制作沒有進(jìn)行生物素化操作的移植物 片。在充分洗凈移植物后，將生物素化處理后的移植物片和未處理的移植物片二者移植到 同一小鼠的下腔靜脈內(nèi)。將抗生物素蛋白和生物素化堿性磷酸酶在試驗(yàn)管內(nèi)混合，預(yù)先形 成抗生物素蛋白堿性磷酸酶復(fù)合物。對(duì)移植了移植物的小鼠靜脈內(nèi)給藥抗生物素蛋白 堿性磷酸酶復(fù)合物，30分鐘后殺死小鼠，摘出下腔靜脈內(nèi)的移植物片。使移植物片與堿性磷 酸酶顯色試劑(VECTOR RED (注冊(cè)商標(biāo))=Vector Laboratories社制)反應(yīng)。用激光掃描 共聚焦顯微鏡觀察VECTOR RED的紅色熒光，驗(yàn)證移植物纖維束表面的生物素上是否結(jié)合有 堿性磷酸酶。[結(jié)果]只有實(shí)施了生物素化處理的移植物片確認(rèn)了 VECTOR RED的強(qiáng)紅色熒光。另一方 面，未處理的移植物完全沒有確認(rèn)熒光。由此證明了即使在生物體內(nèi)抗生物素蛋白堿性磷酸酶復(fù)合物也特異性結(jié)合在生物素化移植物上(圖5)。實(shí)施例4在脂質(zhì)體內(nèi)封入藥物
按如下順序?qū)⒆鳛橥茰y(cè)的大動(dòng)脈瘤治療藥的JNK抑制劑(SP600125)以及斯達(dá)汀 (匹伐他汀，Pitavastatin)封入脂質(zhì)體內(nèi)。1)將脂質(zhì)溶解在甲醇/氯仿(1 1)溶液2ml中(總脂質(zhì)10mg、 DPPC DPPE DPPG 膽固醇=15 15 40 30)。(DPPC = 二棕櫚酰磷脂酰膽堿、DPPE =二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、DPPG = 二棕櫚酰磷脂酰甘油)。2)在上述溶液內(nèi)溶解0. 5mg藥物。3)邊在60°C的水浴上加熱，邊用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀使溶劑揮發(fā)，調(diào)制脂質(zhì)膜。4)用 Iml 的緩沖液(IOmM HEPESU5OmM NaCl、pH7. 4)水合。5)通入擠壓機(jī)(Avestin社制500ml注射器型、孔徑IOOnm)內(nèi)50次，調(diào)整粒徑。6)進(jìn)行凝膠過(guò)濾(Superdex G-50)除去沒有封入的藥物，制成精制脂質(zhì)體。確認(rèn)了 SP600125以及匹伐他汀分別顯示特異的熒光特性，可以通過(guò)測(cè)定熒光來(lái) 定量。對(duì)于精制脂質(zhì)體，在0. IN HC1、0. 5% SDS存在下破壞脂質(zhì)體，對(duì)游離的藥物進(jìn)行熒光 測(cè)定。脂質(zhì)量由使用磷脂C-TEST WAKO(和光純藥工業(yè)制)測(cè)定的DPPC量算出。粒徑使用 動(dòng)態(tài)光散射法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果示于下表1。表權(quán)利要求
一種藥物傳遞系統(tǒng)，包含在表面具有靶分子的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置和具有能夠與上述靶分子特異性結(jié)合的靶識(shí)別分子、并且封入了藥物的靶識(shí)別納米載體。
2.權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，上述生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置是用生 物體適合性材料被覆的裝置，通過(guò)下述任一方法靶化，1)通過(guò)該生物體適合性材料的表面修飾結(jié)合適合的靶分子，2)在該生物體適合性材料上預(yù)先結(jié)合適合的靶分子，3)在該生物體適合性材料上預(yù)先結(jié)合適合的官能團(tuán)，結(jié)合被設(shè)計(jì)成與該官能團(tuán)反應(yīng)的 適合的靶分子。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置具有的靶分子 從可以被修飾的生物素、可以被修飾的谷胱甘肽、可以被修飾的糖、可以被修飾的表位中選擇。
4.權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，靶識(shí)別納米載體具有 的靶識(shí)別分子被設(shè)計(jì)成結(jié)合在生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置具有的靶分子上，由此靶識(shí)別納米載 體結(jié)合在該生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置上，將內(nèi)包的藥物緩釋，或?qū)凶R(shí)別納米載體導(dǎo)入周邊 組織內(nèi)部、釋放藥物。
5.權(quán)利要求1 4中的任一項(xiàng)所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，藥物傳遞系統(tǒng)是用于治療 動(dòng)脈瘤的系統(tǒng)，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置是支架·移植物，靶識(shí)別納米載體是封入了具有JNK 抑制活性的藥物的靶識(shí)別生物納米膠囊。
6.權(quán)利要求5所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，生物納米膠囊是病毒表面抗原粒子。
7.在表面具有靶分子的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置。
8.權(quán)利要求7所述的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置，其特征在于，被生物體適合性材料被覆， 通過(guò)下述任一方法靶化，1)通過(guò)該生物體適合性材料的表面修飾結(jié)合適合的靶分子，2)在該生物體適合性材料上預(yù)先結(jié)合適合的靶分子，3)在該生物體適合性材料上預(yù)先結(jié)合適合的官能團(tuán)，結(jié)合被設(shè)計(jì)成與該官能團(tuán)反應(yīng)的 適合的靶分子。
9.權(quán)利要求7或8所述的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置，其中，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置具有的 靶分子從可以被修飾的生物素、可以被修飾的谷胱甘肽、可以被修飾的糖、可以被修飾的表 位中選擇。
10.權(quán)利要求9所述的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置，其中，生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置是支 架·移植物。
全文摘要
本發(fā)明的主要課題是提供能夠使用目前因各種理由難以達(dá)到有效局部濃度的藥物、因在作用局部以外的組織的副作用而難以使用的藥物、在有病變的體內(nèi)局部持續(xù)傳遞有效濃度的藥物的系統(tǒng)，能夠改變、再填充藥物的藥物傳遞系統(tǒng)。提供包含表面被具有靶分子的生物體適合性材料被覆的生物體內(nèi)留置醫(yī)療裝置和具有能夠與上述靶分子特異性結(jié)合的靶識(shí)別分子、并且封入了藥物的靶識(shí)別納米載體(生物納米膠囊、脂質(zhì)體、脂質(zhì)體化制劑、納米顆粒等)的藥物傳遞系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61L31/00GK101959542SQ20088012748
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日
發(fā)明者吉村耕一, 堤宏守, 松崎益德, 照山智惠, 青木浩樹, 黑田俊一 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人山口大學(xué);國(guó)立大學(xué)法人大阪大學(xué)