專利名稱：5-氨基環(huán)甲基-噁唑啶-2-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎5-氨基環(huán)甲基_噁唑啶-2-酮衍生物、包含它們的醫(yī)藥抗菌組 合物及這些化合物在制造用于治療感染(例如，細(xì)菌感染)的藥劑中的用途。這些化合物 為適用抗微生物劑，其有效對抗多種尤其包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性 (Gram-negative)好氧及厭氧細(xì)菌及分枝桿菌(mycobacteria)的人類及獸醫(yī)學(xué)病原體。
背景技術(shù)：
抗生素的大量使用已對微生物施加選擇性進(jìn)化壓力，從而產(chǎn)生遺傳基抗性機(jī)制。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及社會經(jīng)濟(jì)學(xué)行為通過在(例如)人造關(guān)節(jié)中產(chǎn)生病原微生物的緩慢生長環(huán)境， 且通過在(例如)免疫受損的患者中支持長期宿主庫而使抗性發(fā)展的問題加劇。在醫(yī)院環(huán)境中，增加數(shù)目的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎 鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正變得具有多藥抗性且因此(若可能)難 以治療-金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺、喹諾酮(quinolone)及目前甚至對萬古霉素 (vancomycin)具有抗性；-肺炎鏈球菌對盤尼西林(penicillin)或喹諾酮且甚至對新穎大環(huán)內(nèi)酯具有抗 性；-腸球菌具有喹諾酮及萬古霉素抗性且β-內(nèi)酰胺抗生素對抗這些菌株無效；- J 木干胃(Enterobacteriacea)(cephalosporin) ^Rfi^Siflii ；-綠膿桿菌具有β-內(nèi)酰胺及喹諾酮抗性。此外，多藥抗性革蘭氏陰性菌株(例如，腸桿菌及綠膿桿菌)的發(fā)病率正穩(wěn)定上 升且新出現(xiàn)的生物體(如不動桿菌屬(Acinetobacterspp.)，其在使用當(dāng)前使用的抗生素 的療法期間受到選擇)正成為醫(yī)院環(huán)境中的實際問題。因此，對克服多藥抗性革蘭氏陰性 桿菌(例如，鮑曼不動桿菌(A.baumarmii)、產(chǎn)ESBL大腸桿菌(E. coli)及克雷伯氏桿菌 (Klebsiella)物種及綠膿桿菌)的新穎抗菌劑存在高度醫(yī)學(xué)需要(George H. Talbot等人， Clinical Infectious Diseases (2006),42,657-68)。此外，引起持續(xù)感染的微生物日益公認(rèn)為如消化性潰瘍或心臟病的嚴(yán)重慢性疾病 的病原體或輔因子。WO 02/50040描述某些哌嗪衍生物作為抗菌劑，尤其兩種具有如下所示的結(jié)構(gòu) (Al)及(Α2)的化合物。 WO 2004/032856披露式(A3)的趨化因子受體CCR8的抑制劑 其中η 為 O 或 1 ;m 為 O 或 1 ;p 為 1、2 或 3 ；Ar為未經(jīng)取代的喹啉基、[1，5]萘啶基或吡啶基；或經(jīng)一或多個選自(特別K1-C6 烷氧基、鹵素及氰基的基團(tuán)取代的喹啉基、[1,5]萘啶基或吡啶基；且R為(特別)未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的吡啶基低碳 烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的吲哚基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的N-(低碳烷基)吲哚基低 碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的喹啉基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的萘基低碳烷基、未經(jīng)取 代或經(jīng)取代的苯并呋喃基低碳烷基、未經(jīng)取代或經(jīng)取代的苯并噻吩基低碳烷基；其中當(dāng)經(jīng) 取代時，基團(tuán)經(jīng)一或多個選自由(；-(6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、氰基及三鹵甲基組成的群的 基團(tuán)取代。此外，WO 2004/050036描述式(A4)的抗菌化合物
(A4)其中Z1, Z2, Z3、Z4及Z5中之一為N，另一為CRla且其余為CH，或Z” Z2, Z3、Z4及Z5中的 一或兩者獨立地為CRla且其余為CH ；R1及Rla獨立地為(特別)氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或氰基；R2各自獨立地為(特別)氫、OH或NH2 ；R3為H或未經(jīng)取代或經(jīng)取代的(C1-C6)烷基；R4為基團(tuán)-U-R5，其中U為CH2、C = 0或SO2且R5特別為雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，例如4H-苯 并[1,4]噁嗪-3-酮-6-基、4H-苯并[1，4]噻嗪_3_酮-6-基、3-氧-3，4-二氫-2H-吡唆 并[3,2-b] [1,4]噁嗪-6-基或 3-氧-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基。

發(fā)明內(nèi)容
目前申請者已意外地發(fā)現(xiàn)下文所述的式I化合物為適用抗菌劑。本發(fā)明的各個實施方式呈現(xiàn)于下文中i)本發(fā)明首先涉及式I化合物 其中U、V、W及X中之一或兩者(且優(yōu)選兩者)表示N，其余表示CH，或在X的情況下， 也可表示CRa，其中Ra為氟；R1表示烷氧基、鹵素或氰基；R2表示H、CH2OH, CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R3表示H，或當(dāng)η為1時，R3也可表示OH、NH2, NHCOR6或三唑基；A 表示 CR4 ；K 表示 0、NH、OCH2, NHCO, NHCH2, CH2NH, CH2CH2, CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5 ；R4表示H或與R5 —起形成一鍵，或當(dāng)K不為0、NH、OCH2或NHCO時，R4也可表示 OH ；R5表示OH或與R4 —起形成一鍵；R6表示烷基；m為0或1且η為0或1;且G表示基團(tuán) 其中Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH ；或Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N ；或Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CH或N ；且環(huán)P選自以下各環(huán) 其中Q為0或S;及式I化合物的鹽(尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原 子。除非另外指示，否則雙鍵上的取代基可以ζ-或E-構(gòu)型存在。因此，式I化合物可以立 體異構(gòu)體混合物形式或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體形式存在。立體異構(gòu)體混合物可以本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的方式分離。(xR*, yR*)立體異構(gòu)體的相對構(gòu)型(χ及y為整數(shù))如由以下實例概述來表示 6- {(R) -5-[ (3R*，4R*) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮命名6-{(R) _5_[ (3R， 4R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮或6-{0 )-5-[(35，4幻-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或此兩種立體異構(gòu)體的混合物。以下段落提供本發(fā)明的化合物的各種化學(xué)部分的定義，且除非另外明確陳述的定 義提供更寬泛或更窄的定義，否則意欲在整個本說明書及申請專利范圍中一致應(yīng)用□單獨或組合使用的術(shù)語"烷基"指含有1至4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷 基。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。術(shù) 語"(C1-Cx)烷基"(χ為整數(shù))指含有1至χ個碳原子的直鏈或支鏈烷基?！鯁为毣蚪M合使用的術(shù)語"烷氧基"指含有1至4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷 氧基。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲 丁氧基及叔丁氧基。術(shù)語"(C1-Cx)烷氧基"指含有1至X個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?！跣g(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟或氯?！跣g(shù)語"烷基羰基氨甲基"指1個氫經(jīng)烷基羰基胺基置換的甲基，其中烷基為如 前定義的烷基。烷基羰基氨甲基的代表性實例包括(但不限于)甲基胺基羰基甲基及乙基 胺基羰基甲基(尤其甲基胺基羰基甲基)。在本文中，由波形線中斷的鍵展示所繪基團(tuán)的連接點。舉例而言，以下所繪基團(tuán) 為3-氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。此外，在本文中，當(dāng)K為不對稱基團(tuán)時，所書寫的基團(tuán)的左邊部分(例如，OCH2中的 0)與芳族基元連接
而所書寫的基團(tuán)的右邊部分(例如，OCH2中的CH2)與哌啶基元連接。
11 此外，如本文所用的術(shù)語〃室溫〃指25°C的溫度。除非關(guān)于溫度使用，否則置于數(shù)值"X “前的術(shù)語"約"在本申請案中指自X減 去X的10%延伸至X加上X的10%的區(qū)間，且優(yōu)選指自X減去X的5%延伸至X加上X的 5%的區(qū)間。在溫度的特定情況下，置于溫度"Y"前的術(shù)語"約"在本申請案中指自Y減 去10°C延伸至Y加上10°C的區(qū)間，且優(yōu)選指自Y減去5°C延伸至Y加上5°C的區(qū)間。ii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及如上文實施方式i)中所定義的式I化合物或 其鹽(其中藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選)，其中G表示以下基團(tuán)其中Ζ1、Z2、Z3及Q如上文實施方式i)中所定義。iii)在另一實施方式中，本發(fā)明涉及如上文實施方式i)或ii)所定義的式I化合 物或其鹽(其中藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選)，其中R1表示烷氧基；R3表示H，或當(dāng)η為1時，R3也可表示OH、NH2或三唑基；K 表示 0、NH、0CH2、NHCO、NHCH2, CH2CH2^CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5，其中 R5 如上文 實施方式i)中所定義；且G表示基團(tuán) 其中Z為N或CH，且環(huán)P選自以下各環(huán) 其中Q為0或S。 iv)本發(fā)明尤其涉及亦作為式Ira化合物的式I化合物
其中U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示 N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表示CH;R1表示烷氧基(且優(yōu)選為甲氧基)；R2表示H、CH2OH, CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R3表示H，或當(dāng)η為1時，R3也可表示OH、NH2或三唑基；A 表示 CR4 ；K 表示 0、NH、NHCO, NHCH2, CH2CH2, CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5 ；R4表示H或與R5 —起形成一鍵，或當(dāng)K不為0、NH或NHCO時，R4也可表示OH ；R5表示OH或與R4 —起形成一鍵；m為0或1，且η為0或1;且G表示以下基團(tuán)中之一 及式Ice化合物的鹽(尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。
ν)根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方式，如上文實施方式i)至iv)中之一中所定義的式 I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為R1為(C1-C3)烷氧基(特別甲氧基或 乙氧基且尤其甲氧基)的式I化合物或其鹽。vi)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式涉及如上文實施方式i)至ν)中之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選)，其中U及V各自表示N且W及X各自表 示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表 示CH0vii)根據(jù)上文優(yōu)選實施方式vi)的一變體，式I化合物或其鹽(其中藥學(xué)上可接 受的鹽優(yōu)選)將為U及V各自表示N且W及X各自表示CH的式I化合物或其鹽。viii)根據(jù)上文優(yōu)選實施方式vi)的另一變體，式I化合物或其鹽(其中藥學(xué)上可 接受的鹽優(yōu)選)將為U及V各自表示CH且W及X各自表示N的式I化合物或其鹽。ix)根據(jù)上文優(yōu)選實施方式vi)的另一變體，式I化合物或其鹽(其中藥學(xué)上可接 受的鹽優(yōu)選)將為U及V各自表示N且V及X各自表示CH的式I化合物或其鹽。χ)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式涉及如上文實施方式i)至ix)中之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選)，其中□ K表示NHCO或NHCH2, A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH, A 表示 CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自 表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示OH ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；□ K表示0，A表示CH，m為1且η為0，R2表示CH20H、CH2NH2,乙酰基氨甲基或三 唑-1-基甲基，且R3表示H;口1(表示0 5，A表示CR4，R4與R5—起形成一鍵(亦即，基團(tuán)KA表示CH = C)，m 及η各自為1，且R2及R3各自表示H;□ K表示CHR5，R5表示0Η，A表示CR4，R4表示0Η，m及η各自為1，且R2及R3各自 表示H ；或□ K表示CH0HCH0H，A表示CH，m為1且η為0，且R2及R3各自表示H。xi)根據(jù)優(yōu)選實施方式χ)的一變體，式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受 的鹽)，其中□ K表示NHCO或NHCH2, A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH, A 表示 CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自 表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示OH ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；□ K表示0，A表示CH，m為1且η為0，R2表示CH20H、CH2NH2、乙?；奔谆蛉?br> 14唑-1-基甲基，且R3表示H;或口1(表示0 5，A表示CR4，R4與R5—起形成一鍵(亦即，基團(tuán)KA表示CH = C)，m 及η各自為1，且R2及R3各自表示H。xii)優(yōu)選地，根據(jù)實施方式xi)的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的 鹽)將為如此式I化合物或其鹽，其中□ K表示NHCO或NHCH2, A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH, A 表示 CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自 表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H且R3表示OH ；□ K表示0，A表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，A表示CH，m為0且η為1，R2表示H，且R3表示NH2或三唑-1-基；□ K表示0，A表示CH，m為1且η為0，R2表示CH2OH或三唑-1-基甲基，且R3表 示H ；或口1(表示0 5，A表示CR4，R4與R5—起形成一鍵(亦即，基團(tuán)KA表示CH = C)，m 及η各自為1，且R2及R3各自表示H。xiii)更優(yōu)選地，根據(jù)實施方式xi)的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受 的鹽)將為如此式I化合物或其鹽，其中A表示CH且□ K表示NHCO或NHCH2, m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K表示0，m及η各自為0，且R2及R3各自表示H ；□ K 表示 0、NHCO, CH2CH2 或 CH = CH，m 為 1 且 η 為 0，且 R2 及 R3 各自表示 H ；口1(表示0，111為0且11為1，R2表示H，且R3表示OH ；或□ K表示0，m及η各自為1，且R2及R3各自表示H。xiv)根據(jù)優(yōu)選實施方式χ)的另一變體，式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接 受的鹽)，其中□ K表示CHR5，R5表示0Η，A表示CR4，R4表示0Η，m及η各自為1，且R2及R3各自 表示H ；□ K表示CH0HCH0H，A表示CH，m為1且η為0，且R2及R3各自表示H。χν)根據(jù)本發(fā)明的一主要變體，如實施方式i)至xiii)中之一中所定義的式I化 合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為m及η各自為0的式I化合物或其鹽。xvi)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如實施方式i)至xiii)中之一中所定義的式I 化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為m為0且η為1的式I化合物或其鹽。xvii)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如實施方式i)至xiv)中之一中所定義的式I 化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為m為1且η為0的式I化合物或其鹽。xviii)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如實施方式i)至xiv)中之一中所定義的式 I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為m及η各自為1的式I化合物或其鹽。xix)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如上文實施方式i)至xviii)中之一中所定義 的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為如此式I化合物或其鹽，其中基 團(tuán)G的環(huán)P為
其中Q為0或S(且尤其為S)。xx)根據(jù)本發(fā)明的另一主要變體，如上文實施方式i)至xviii)中之一中所定義的 式I化合物或其鹽(其中藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選)將為如此式I化合物或其鹽，其中基團(tuán) G的環(huán)P為 xxi)優(yōu)選地，如上文實施方式xix)或xx)中所定義的式I化合物或其鹽(其中優(yōu) 選藥學(xué)上可接受的鹽)將為Z為CH的式I化合物或其鹽。xxii)更優(yōu)選地，如上文實施方式xix)或xx)中所定義的式I化合物或其鹽(其中 優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為基團(tuán)G為3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或2， 3_ 二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基(尤其3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基) 的式I化合物或其鹽。xxiii)本發(fā)明的一特定變體涉及如上文實施方式i)至xiii)及XV)至xxii)中 之一中所定義的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)，其中K表示0或OCH2。xxiv)本發(fā)明的另一特定變體涉及如上文實施方式i)至xiii)及XV)至xxii)中 之一中所定義的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)，其中K表示NH、NHC0或 NHCH2。xxv)根據(jù)特定變體xxiv)的亞變體，如上文一實施方式xxiv)中所定義的式I化 合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為K表示NH的式I化合物或其鹽。xxvi)根據(jù)特定變體xxiv)的另一亞變體，如上文一實施方式xxiv)中所定義的式 I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為K表示NHCO的式I化合物或其鹽。xxvii)根據(jù)特定變體xxiv)的另一亞變體，如上文一實施方式xxiv)中所定義的 式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)將為K表示NHCH2的式I化合物或其鹽。xxviii)本發(fā)明的另一特定變體涉及如上文實施方式i)至xxii)中之一中所定義 的式I化合物或其鹽(其中優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽)，其中K表示CH2CH2、CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5。xxix)尤其優(yōu)選為如實施方式i)至iv)中之一中所定義的以下式I化合物-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基氧基)-吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
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-6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基 氧基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-羥基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -6- {(R) -5- [ (2S，4S) _2_迭氮基甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶 _5_ 基 甲基]_吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶 _5_ 基 甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-6- ((R) -5- {3- [ (E) _2_ (6_ 甲氧基-[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯啶 基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯啶 基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((1 )-5-{3-[(11 ，210-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {4-羥基_4_ [羥基-(3_甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲基]-哌啶基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-甲基]_吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S, 4S) _2_氨甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-N- {(2S，4S) -4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-1- [ (R) _2_ 氧 _3_ (3_ 氧 _3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰 胺；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 氨基 _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4_(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三唑-1-基 甲基_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*，4S*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。xxx)此外，如實施方式i)至iv)中之一中所定義的以下式I化合物尤其優(yōu)選-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基氧基)-吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5_[ (R)_3_(6_ 甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5_[ (S)_3_(6_ 甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-羥基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) _2_迭氮基甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶 _5_ 基 甲基]_吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-(R)-I-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-(S)-I-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-6-((R)-5-{(R)-3-[(E)-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{(S)-3-[(E)-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(R) _3_ [2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯啶 基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(S) -3- [2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯啶 基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(R) _3_ [ (1R，2R) _1，2_ 二羥基 _2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {(S) -3- [ (1R，2R) _1，2_ 二羥基 _2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{4-羥基-4-[(R)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{4-羥基-4-[(S)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲基]-哌 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-甲基]_吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S, 4S) _2_氨甲基_4_ (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-N- {(2S, 4S) _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)[ (R) _2_ 氧 _3_ (3_ 氧 _3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰 胺；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 氨基 _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4_(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三唑-1-基 甲基_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*，4S*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) _3_ 羥基 _4_ (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；以及其鹽(尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。xxxi)此外，如實施方式i)至iv)中之一中所定義的以下式I化合物尤其優(yōu)選-6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-吖丁啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)_ 吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧 -喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (3_ 氟 _6_ 甲氧基-[1，5]萘啶 _4_基甲基)-氨基]-吖丁啶 基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (3-氟_6_甲氧基-喹啉_4_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3 (6_ 甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基甲基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-N- {(3R*，4R*) ~4~ (6~ 甲氧基-喹唑啉 ~4~ 基氧基)[ (R) ~2~ 氧 _3_ (3_ 氧 _3， 4- 二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺；-(R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二 噁英并[2，3_c]噠嗪 _3_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧 基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮(例如，尤其(R)-3-(6， 7_ 二氫-[1，4] 二噁英并[2，3-c]噠嗪-3-基)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮或(R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2,3-c] 噠嗪-3-基)-5-[ (S) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑 啶-2-酮)；-6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉_5_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (6_甲氧基-[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)_ 吖 丁 啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}_喹啉-6-甲腈；-6- {(R) -5- [3- (6_氟-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (6_甲氧基-[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基 _[1，5]萘 啶-4-基胺基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [3- (6_氟-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基-喹啉 _4_ 基 氧基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；以及其鹽(尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。根據(jù)本發(fā)明(即，根據(jù)實施方式i)至xxxi)中之一)的式I化合物適用作人類及 獸醫(yī)學(xué)中的化學(xué)治療活性化合物及用作用于保存無機(jī)及有機(jī)材料(尤其所有類型的有機(jī) 材料，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材)的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物尤其有效對抗細(xì)菌及類細(xì)菌生物體。因此，其尤其適于 在人類及獸醫(yī)學(xué)中預(yù)防及化學(xué)治療由這些病原體引起的局部及全身性感染以及與細(xì)菌感染相關(guān)的病癥，包含與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫 iilif (Moraxella csit￡irrh￡ilis)、Htfe^flli求求胃(Enterococcusfaecalis) 腸球菌(E. faecium)、酪黃腸球菌(E. casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.印idermidis)、 溶血葡萄球菌(S. haemolyticus)或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)感染 相關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放 線桿菌(Actinobacillus haemoIyticum)感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱及絲球體腎炎；與人肺 炎霄菜菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜月市性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相關(guān)的呼吸道感 染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、耐久腸球菌(E.durans)引起 的包括心內(nèi)膜炎及骨髓炎的血液及組織感染，包括對例如(但不限于)β-內(nèi)酰胺、萬古 霉素、胺基糖苷、喹諾酮、氯霉素(chloramphenicol)、四環(huán)素及大環(huán)內(nèi)酯的已知抗菌劑有 抗性的菌株；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球 菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Str印tococcus agalactiae)、C-F群鏈球菌(微小菌 落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌屬(Clostridium spp.)或翰斯勒巴東氏菌(Bartonella henselae) 感染相關(guān)的無并發(fā)癥的皮膚及軟組織感染及膿腫，及產(chǎn)褥熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶 陰性葡萄球菌種或腸球菌屬感染相關(guān)的無并發(fā)癥的急性尿路感染；尿道炎及子宮頸炎；與 沙眼披衣菌(Chlamydiatrachomati)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋 體(Treponema pallidum)、尿溶原菜菌(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病雙球菌 (Neiserria gonorrheae)感染相關(guān)的性傳播疾??；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休 克癥候群)或A群、B群及C群鏈球菌感染相關(guān)的毒素疾?。慌c幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染相關(guān)的潰瘍；與柔氏螺旋體菌(Borrelia recurrentis)感染相關(guān)的全身性發(fā) 熱癥候群；與博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染相關(guān)的萊姆病(Lyme disease)； 與沙眼披衣菌、奈瑟氏淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血 桿菌或李氏菌屬(Listeriaspp.)感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎；與禽結(jié)核分枝 桿菌(Mycobacterium avium)或細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感 染相關(guān)的散播性禽結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體(MAC)疾??；由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、g _ 木干 (Μ. leprae)、gij g 木干胃(Μ. paratuberculosis)、# 士分枝桿菌(Mkansasii)或龜鱉結(jié)核桿菌(Mchelonei)引起的感染；與空腸曲桿菌 (Campylobacter jejuni)感染相關(guān)的胃腸炎；與隱胞子蟲屬(Cryptosporidium spp.) 感染相關(guān)的腸內(nèi)原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關(guān)的牙源性感染；與百日咳博德氏桿 菌(Bordetella pertussis)感染相關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)感染相關(guān)的氣疽；及與幽門螺旋桿菌或肺 炎披衣菌感染相關(guān)的動脈粥樣硬化或心血管疾病。 根據(jù)本發(fā)明的式I化合物進(jìn)一步適用于制備用于治療由例如大腸桿菌、肺炎 克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)及其它腸內(nèi)菌禾斗(Enterobacteriaceae)、 不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、腦膜炎 奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)、仙人掌桿菌(Bacillus cereus)、炭疽桿
21菌(Bacillusanthracis)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.)> 痤疫丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes)及擬桿菌屬(bacteroide spp.)的細(xì)菌介導(dǎo)的感染的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物進(jìn)一步適用于治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)、惡性癥原蟲(Plasmodium falciparum)、弓蟲(Toxoplasma gondii)、月市炎月市囊蟲 (Pneumocystis carinii)、布氏維蟲(Trypanosoma brucei)及禾丨」什曼原蟲屬(Leishmania spp)引起的原蟲感染。本發(fā)明的病原體清單應(yīng)僅作為實例來解釋且決不具有限制性。因此，本發(fā)明的一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于 制造用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑的用途。如人類中一樣，也可使用式I化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)治療如豬、反芻動 物、馬、犬、貓及家禽的其它物種中的細(xì)菌感染。本發(fā)明還涉及藥理學(xué)上可接受的鹽及式I化合物的組合物及制劑。任選地而定且適宜時應(yīng)將對式I化合物的任何提及理解為亦指該等化合物的鹽 (及尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指無毒的無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽?？蓞?考〃 Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986)，33，201-217。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種式I化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)作 為活性劑及任選地載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且也可含有其它已知抗生素。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥劑，例如呈用于腸或非經(jīng)腸施用的藥 物組合物形式。藥物組合物的制造可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式(參見例 如 Remington，The Science and Practice of Pharmacy,第 21 片反(2005)，第 5 部 分，“Pharmaceutical Manufacturing" [LippincottWiIliams & Wilkins 出片反])通 過將所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽任選地組合其它治療上有價值的物質(zhì)連同合 適的無毒惰性的治療上兼容的固體或液體載體物質(zhì)及(若需要)常見醫(yī)藥佐劑制成蓋倫 (galenical)施用形式來實現(xiàn)。本發(fā)明的另一方面涉及一種用于預(yù)防或治療患者中細(xì)菌感染的方法，其包含向該 患者施用藥學(xué)活性量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，對式I化合物(無論對化合物自身、其鹽、含有該等化合物或其鹽的組合物、 這些化合物或其鹽的用途等)指示的任何優(yōu)先選擇加以必要的變更以適用于式Ice化合物。此外，式I化合物也可用于清潔的目的，例如用于自外科手術(shù)儀器移除病原性微 生物及細(xì)菌或使一房間或區(qū)域無菌。為達(dá)成該等目的，可使式I化合物含于溶液或噴霧制 劑中。式I化合物可根據(jù)本發(fā)明使用下文所述的程序制備。式I化合物的制備縮寫在本說明書及實例通篇中使用以下縮寫Ac乙酰基AcOH 乙酸
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aq.水性AD-混合物 α (DHQ) 2PHAL、K3Fe (CN)6, K2CO3 及 K2OsO4. 2H20AD-混合物 β (DHQD) 2PHAL、K3Fe (CN)6, K2CO3 及 K2OsO4. 2H20BINAP外消旋-2，2'-雙(二苯膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘Boc叔丁氧羰基Cbz芐氧羰基CC硅膠柱層析法CDI 1，1'-羰基二咪唑DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺DCM 二氯甲烷DCE 1，2-二氯乙烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯(DHQ) 2PHAL 1，4_ 雙(二氫奎寧)酞嗪(DHQD) 2PHAL 1，4_ 雙(雙氫奎尼丁 )酞嗪DIAD偶氮二甲酸二異丁酯DIBAH 二異丁基氫化侶DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4_ 二甲胺基吡啶1,2-DME 1，2_ 二甲氧基乙烷DMF N, N- 二甲基甲酰胺DMSO 二 甲亞砜DPEphos雙(2_ 二苯膦基苯基)醚EA乙酸乙酯EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽eq 當(dāng)量ESI電噴霧電離Et 乙基FC快速層析法Fmoc 9_弗基甲氧基羰基h 小時HATU六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基-Hept 庚烷Hex 己燒HOBT羥基苯并三唑HPLC高效液相層析HV高真空條件KHMDS雙(三甲基硅烷)胺基鋰LDA 二異丙基酰胺鋰
使醇與MsCl、TfCl或TsCl在堿(例如，TEA)存在下在無水非質(zhì)子溶劑(例如，吡 啶、THF或DCM)中于-30°C與+50°C之間反應(yīng)。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的情況下， 也可使用Tf2O或Ms20?？墒惯@些磺酸酯與碘化鈉在丙酮中于+40°C與+80°C之間反應(yīng)，產(chǎn) 生相應(yīng)碘代衍生物。通用反應(yīng)技術(shù)9 酰胺偶合使羧酸與胺在活化劑(例如，DCC、EDCI, Η0ΒΤ、正丙基環(huán)狀膦酸酐、HATU、⑶I或 二 _ (N-琥珀酰亞胺基)-碳酸酯)存在下在無水非質(zhì)子溶劑(例如，DCM、MeCN或DMF)中 T"200C% +600C^f0](#BG. Benz, Comprehensive Organic Synthesis,B. M. Trost, I. Fleming 編；Pergamon Press =New York (1991)，第 6 卷，第 381 頁)。或者，可通過與純 或在溶劑(如DCM)中的乙二酰氯或亞硫酰氯于-20°C與+60°C之間反應(yīng)，將羧酸轉(zhuǎn)化成其 相應(yīng)?；葋砘罨人?。其它活化劑可見于Comprehensive Organic Transformations. A guideto Functional Group Preparations ；第 2 版，R. C. Larock, Wiley-VC ；New York, Chichester,ffeinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. nitriles, carboxylic acids and derivatives 部分，第 1941-1949 頁中。通用反應(yīng)技術(shù)10 順式_ 二羥基化通過使用催化量的四氧化鋨在共氧化劑(co-oxidant)(例如，ΝΜ0)存在下在水性 溶劑(例如，丙酮-水或DCM-水混合物)中將相應(yīng)烯系衍生物二羥基化來獲得二醇(參見 Cha, J. K. Chem. Rev. (1995)，95，1761-1795)。如 Chem. Rev. (1994)，94，2483 中所述，通過在 甲烷磺酰胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-混合物α或AD-混合物β來 獲得手性順式-二醇。誘導(dǎo)方向取決于AD混合物中所含的手性配位體，AD-混合物α中 基于二氫奎寧的配位體或AD-混合物β中基于二氫奎尼丁的配位體。通用反應(yīng)技術(shù)11 胺基去保護(hù)通過貴金屬催化劑(Pd/C或Pd(0H)2/C)上的氫解，將氨基甲酸芐基酯去保護(hù)。在 酸性條件(例如，HCl)下在有機(jī)溶劑(例如，MeOH或二噁烷或純或在溶劑(例如，DCM)中稀 釋的TFA)中移除Boc基團(tuán)。關(guān)于移除胺保護(hù)基的其它通用方法描述于Protecting Groups inOrganic Synthesis,第 3 版(1999)，494-653 ；Τ. W. Greene, P. G. Μ. Wuts (出版者John Wiley and Sons, Inc. , New York, N.Y.)中通用反應(yīng)技術(shù)12 縮酮去保護(hù)在酸性條件(例如，于MeOH中的稀鹽酸水溶液、稀乙酸水溶液)下或通過使用酸 性樹脂(例如，Amberlite IR120H或DOWEX 50W8)在水-溶劑混合物(例如，MeOH/水或 THF/水)中于20°C與80°C之間，使縮酮轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)酮。通用反應(yīng)技術(shù)13 醇氧化成酸可通過多種如〃有機(jī)轉(zhuǎn)形法精解官能團(tuán)制法指南(Comprehensive Organic Transformations. A guide to FunctionnalGroup Preparations)；第 2 版，R. C. Larock, Wiley-VC ；New York, Chichester,ffeinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999.月青類、羧 酸類與衍生物章節(jié)，第1646-1648頁中所述的方法，將醇直接氧化成其相應(yīng)酸。其中，通常 使用TEMPO存在下的[雙(乙酰氧基)碘基]苯、瓊斯試劑(Jones reagent) (Cr03/H2S04)、 RuCl3 存在下的 NaI04、KMnO4 或吡啶 H2Cr207。通用反應(yīng)技術(shù)14 通過維梯希(Wittig)或朱莉規(guī)(Julia)偶合形成烯烴
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維梯希反應(yīng)可通過使醛RaCHO與磷烷Ph3P = CHRb反應(yīng)，獲得烯烴RaCH = CHRb。反應(yīng)在多種溶 劑(例如，甲苯或THF)中，于-10°C與100°C之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在堿(例如，烷醇鉀 (例如，tBuOK)、LiHMDS, KHMDS 或 nBuLi)存在下，由相應(yīng)鹵化鱗 Ph3P+CH2Rb HaF(Hal 為鹵 原子)形成所需磷烷。在回流溶劑(例如，甲苯或MeCN)中自相應(yīng)鹵化物HalCH2Rb及PPh3 獲得鱗鹽。朱莉規(guī)偶合也可如 Blakemore，P. R 在 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1 (2002)，2563—2585 中所 論述，使用在堿(例如，LiHMDS或KHMDS)存在下，在溶劑(例如，1，2_DME、DMF或甲苯)中， 在砜RbCH2S02Re與醛RaCHO之間的朱莉規(guī)偶合反應(yīng)，獲得烯烴RaCH = CHRb。通過氧化反應(yīng)，自 相應(yīng)硫化物RbCH2SRe獲得所需砜。多種氧化劑可用以進(jìn)行該反應(yīng)，例如于溶劑(例如，DCM) 中的 mCPBA、于溶劑(例如，MeOH 7jC溶液)中的 oxone (參見 Tetrahedron Lett. (1981)， 22，1287)或在七鉬酸銨四水合物存在下于EtOH中的過氧化氫水溶液(參見J. Org. Chem. (1963)，28，1140)。通過光延(Mitsunobu)偶合反應(yīng)，自相應(yīng)醇RbCH2OH獲得硫化物。形成 中間物硫化物的替代途徑需要根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)8，將醇RbCH2OH活化為碘化物。后者用作 1-苯基-IH-四唑-5-硫醇的烷基化劑。烷基化反應(yīng)在無機(jī)堿(例如，KOH或NaOH)存在 下，在溶劑(例如，EtOH)中，于-20°C與70°C之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通過如上所述使酮 RaCORa'與磷烷Ph3P = CHRb反應(yīng)，可獲得烯烴RaRa' C = CHRb。通用反應(yīng)技術(shù)15 酯水解成羧酸當(dāng)酯側(cè)鏈為直鏈烷基時，通常通過在水_ 二噁烷或水-THF混合物中于0°C與 +80°C之間用堿金屬氫氧化物(例如，LiOH、KOH或NaOH)處理進(jìn)行水解。當(dāng)酯側(cè)鏈為tBu 時，水解也可在純TFA或稀TFA或HCl中在有機(jī)溶劑(例如，乙醚或THF)中進(jìn)行。當(dāng)酯側(cè) 鏈為烯丙基時，在四(三苯基膦)鈀(0)存在下在烯丙基陽離子凈化劑(例如，嗎啉、雙甲 酮或氫化三丁錫)存在下于0°C與+50°C之間在溶劑(例如，THF)中進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)酯側(cè)鏈 為芐基時，在氫下在貴金屬催化劑(例如，Pd/C)存在下在溶劑(例如，Me0H、THF或EA)中 進(jìn)行反應(yīng)。關(guān)于引入其它酸保護(hù)基的其它策略及移除其的通用方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3 版(1999)，369-441 ；Τ· W. Greene，P. G. Μ· Wuts (出版者 John Wiley and Sons, Inc. , New York, N. Y.)中。通用反應(yīng)技術(shù)16 酮及醛還原成其相應(yīng)醇可使用如 Larock, R. C.在 Comprehensive Organic TransformationsAguide to Functional Group Preparations,第 2 版，Wiley, New York, Chichester, ffeinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Alcoholsand phenols 部分；第 1075 至 1110 頁中綜 述的多種還原劑，將醛及酮還原成相應(yīng)醇。其中，LiAlH4及NaBH4最佳。通用反應(yīng)技術(shù)17 酯還原成其相應(yīng)醇可使用如 Larock, R. C.在 Comprehensive OrganicTransformations A guide to Functional Group Preparations,第 2 版，Wiley, New York, Chichester, ffeinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Alcohols and phenols 部分；第 1114 至 1120 頁中 所述的多種還原劑將酯還原成其相應(yīng)醇。其中，LiAlH4或DIBAH最佳。通用反應(yīng)技術(shù)18 還原胺化
在允許通過物理或化學(xué)方式(例如，蒸餾溶劑_水共沸物或在干燥劑(例如，分子 篩、MgSO4或Na2SO4)存在下)移除形成的水的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行胺與醛或酮之間的反應(yīng)。該 溶劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或例如MeOH-DCE的溶劑混合物。可以痕量酸(通常 AcOH)催化反應(yīng)。用合適還原劑(例如，NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或通過貴金屬催化 劑(例如，Pd/C)上的氫化，還原中間物亞胺。反應(yīng)在-10°C與110°C之間、優(yōu)選0°C與60°C 之間進(jìn)行。反應(yīng)也可以一鍋式進(jìn)行。其也可在質(zhì)子性溶劑(例如，MeOH或水)中在甲基吡 啶 _ 硼烷錯合物存在下進(jìn)行(Tetrahedron (2004)，60，7899-7906)。通用制備方法式I化合物的制備式I化合物可通過下文給出的方法、通過實例中給出的方法或通過類似方法制 備。最佳反應(yīng)條件可隨所用特定反應(yīng)物或溶劑而變，但該種條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過 常規(guī)優(yōu)化程序確定。下文部分a)至ρ)描述用于制備式I化合物的通用方法。后面描述精制中間物及 基本組份的制備。在下文整個路線圖中重復(fù)使用的通用合成方法在上文標(biāo)題為"通用反應(yīng) 技術(shù)〃的部分中提及且描述。若未另外指示，則一般基團(tuán)或整數(shù)隊乂^^、! 1、! 2、! 3、々、!^ G、m及η如式I所定義。a)可通過使式II化合物 II與式III的碳酸衍生物 反應(yīng)來獲得式I化合物，其中L°與L°°均表示氯、OCCl3、咪唑基或琥珀酰亞胺基氧基，或L°表示氯且L°°表 示0CC13。該反應(yīng)優(yōu)選在無水非質(zhì)子溶劑(例如，DCM或THF)中在有機(jī)堿(例如，TEA或吡啶)存在下且在-30°C與+80°C之間的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。在A、K、R2或R3上存在一或多 個游離醇或胺基官能團(tuán)的情況下，在反應(yīng)之前將這些官能團(tuán)保護(hù)(參見通用反應(yīng)技術(shù)1及 2)，且此后移除保護(hù)基(參見通用反應(yīng)技術(shù)3及11)。b)也可通過使式IV化合物 與式V化合物的陰離子 反應(yīng)來獲得式I化合物，其中R表示烷基或芐基。該反應(yīng)根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)4進(jìn)行。c)通過使式VI化合物 其中ο表示0或1，與式VII化合物
VII在L1表示氯、溴或OTf的情況下，在溶劑(例如，二噁烷、NMP或DMF)中于約+20°C 與約+120°C之間任選地在如通用反應(yīng)技術(shù)5中所述的催化劑存在下反應(yīng)；或在L1表示OH 的情況下，在光延條件下根據(jù)通用反應(yīng)條件6反應(yīng)，可獲得A為CH且K為0或OCH2的式I 化合物。d)根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)9，通過使式VIII化合物 與式VIIa化合物 反應(yīng)，可獲得A為CH且K為NHCO的式I化合物?；蛘撸ㄟ^根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)5，使衍生自式VIII甲酸的甲酰胺與L1表示Otf的 式VII化合物反應(yīng)，也可獲得A為CH且K為NHCO的式I化合物。e)此外，通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)7，使式IX化合物 與式X化合物偶合 其中L2表示0Ms、0Tf、0Ts、氯、溴或碘，可獲得式I化合物。f)通過使式XI化合物 其中L3表示P+Ph3 Hal—或SO2Rd，其中Rd為1-苯基-IH-四唑-5-基或苯并噻 唑-2-基且Hal表示鹵素，與式XII化合物 在溶劑(例如，甲苯、二噁烷或THF)中于約-20°c與約+120°C之間在如通用反應(yīng) 技術(shù)14中所述的堿存在下反應(yīng)，可獲得A為CH且K為CH = CH的式I化合物。g)通過使式XI11化合物 與式XIV化合物 其中L4為P+Ph3 HaF, Hal表示鹵素，在溶劑(例如，甲苯、二噁烷或THF)中于 約_20°C與約+120°C之間在如通用反應(yīng)技術(shù)14中所述的堿存在下反應(yīng)，可獲得KA為CH = C的式I化合物。h)此外，通過使式XV化合物 與式L5-G的化合物(其中L5表示OTf或鹵素，例如溴或碘)反應(yīng)，可獲得式I化 合物。該反應(yīng)根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)5進(jìn)行。在基團(tuán)G為使得Z為N的基團(tuán)的情況下，在NaH 存在下進(jìn)行反應(yīng)。i)通過在貴金屬催化劑(例如，Pd/C)上氫化K為CH = CH的相應(yīng)式I化合物，可 獲得A為CH且K為CH2CH2的式I化合物。j)通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)10，將K為CH = CH的相應(yīng)式I化合物順式二羥基化， 可獲得A為CH且K為CH (OH) CH (OH)的式I化合物。k)通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)10，將K表示CHR5、A表示CR4且R4與R5 —起形成一鍵 (亦即，K-A表示CH = C)的相應(yīng)式I化合物順式二羥基化，可獲得A為CHOH且K為CH (OH) 的式I化合物。1)根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)7，可自ο為0或1的式XIa的胺 與L1為OTf的式VII化合物獲得K為NH或NHCH2的式I化合物。m)可通過與PPh3在水存在下反應(yīng)，自R3為N3或R2為CH2N3的相應(yīng)式I衍生物獲 得R3為NH2或R2為CH2NH2的式I化合物。η)根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)9，在與Z表示OH或鹵素的式R6COZ化合物反應(yīng)后，自R3為
CN 101903380 A
說 明 書27/59頁
33NH2的相應(yīng)式I化合物獲得R3為NHCOR6的式I化合物。ο)通過與乙炔或雙環(huán)[2.2. 1]庚-2，5-二烯反應(yīng)，可自R3為N3或R2為CH2N3的相 應(yīng)式I衍生物，獲得R3為三唑-1-基或R2為三唑-1-基甲基的式I化合物。ρ)通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)18，用式XII的醛將ο為0的式XIa的胺還原胺化，可 獲得K為CH2NH且A為CH的式I化合物。必要時，可將由此獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成其鹽，且特別轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受 的鹽。此外，每當(dāng)式I化合物以對映異構(gòu)體混合物的形式獲得時，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的方法分離對映異構(gòu)體例如通過形成及分離非對映異構(gòu)體鹽或通過經(jīng)手性固定 相，例如 RegisWhelk-Ol (R，R) (10 μ m)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10 μ m)柱或 Daicel ChiralPak IA (10 μ m)或AD-H (5 μ m)柱進(jìn)行HPLC。手性HPLC的典型條件為洗脫劑A (在 胺(例如，三乙胺、二乙胺)存在或不存在情況下的EtOH)與洗脫劑B(己烷)的等度混合 物，流動速率為0.8 M 150mL/min。式II及IV的化合物的制備可如以下路線

圖1中概述，獲得式II及IV的化合物。
可通過末端雙鍵的直接環(huán)氧化或通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)10或如V. Van Rheenen 等人在Tetrahedron Lett. (1976)，23，1973-76中所述，使用0s04/NM0進(jìn)行順式二羥基化， 接著在甲磺酸化或甲苯磺酸化后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)環(huán)氧化物且在堿性條件(例如，TEA)下死循 環(huán)，將式XVI的烯丙基衍生物轉(zhuǎn)化(路線圖1)成相應(yīng)式IV的環(huán)氧化物。若需要手性環(huán)氧化 物，則其可如 Jacobsen 等人在 J. Am. Chem. Soc. (2002)，124，1307-1315 及 Science (1997)， 277,936-938 中所述，通過手性(salen)-Co (III)錯合物(例如，[(R，R)_N，N'-雙(3， 5-二-叔丁基亞柳基)-1，2_環(huán)己二胺根基(2-)]鈷(III))催化環(huán)氧化物的外消旋 混合物的水解動力學(xué)拆分(HKR)而獲得?；蛘撸部赏ㄟ^史氏手性環(huán)氧化(Shichiral 印oxidation)使用如Acc. Chem Res. (2004)，37，488-496所述的手性酮，或通過手性順式二羥基化使用AD混合物使用通用反應(yīng)技術(shù)10，接著使用通用反應(yīng)技術(shù)8形成伯醇的甲磺酸 酯且在堿性條件下形成環(huán)氧化物，自式XVI的烯丙基衍生物獲得手性環(huán)氧化物。也可通過使式IX的胺與表氯醇或任選地與表氯醇的兩個對映異構(gòu)體中之一任選 地在MgSO4存在下反應(yīng)，接著在DMF中用堿(例如，tBuOK)處理后形成環(huán)氧化物，獲得式IV 的環(huán)氧化物(路線圖1)。接著可使式IV的環(huán)氧化物與式G-NH2的胺反應(yīng)，產(chǎn)生式II化合物。若在氧化步驟期間形成芳族N-氧化物或叔胺N-氧化物，則其可通過用分別 如 Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007)，(17)，3322—3329 及 Chemistry Letters(1985)，10， 1517-1520中所述的于酸性介質(zhì)及甲酸乙酸酐中的鋅粉脫氧，還原成相應(yīng)萘啶、喹啉或喹唑 啉或還原成相應(yīng)叔胺。式V化合物的制備根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)1，可自相應(yīng)(通常市售)式G-NH2的胺制備式V的胺基甲酸酯。式VI及VIII的化合物的制備可如以下路線圖2中概述，獲得式VI及VIII的化合物。
(XX)
路線圖2 在路線圖2中，PG1表示硅烷基保護(hù)基，例如TBDMS或TBDPS，Re表示例如甲基或乙
基的烷基或芐基。
35
根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)7，可使式XVIII的胺與式X的衍生物反應(yīng)(路線圖2)，其中L2 表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘。通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)3將式XIX的中間物去保護(hù)，獲得 式VI化合物。通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)15將式XXI的中間物進(jìn)行酯水解，可獲得式VIII化合物。 也可通過使用通用反應(yīng)技術(shù)13，將η = 1的式VI化合物氧化獲得式VIII化合物。使用通 用反應(yīng)技術(shù)7，自式XX及X的中間物獲得式XXI化合物(其中L2表示0Ms、0Tf、OTs、氯、溴 或碘)。式VII化合物的制備L1表示Br的式VII的所需喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉及喹噁啉衍生物可購得或可 根據(jù)文獻(xiàn)程序制備。舉例而言，根據(jù)W02003/087098制備L1 = Br、W = N且X = V = U = CH的化合物，根據(jù)W02006/032466制備L1 = Br、W = V = N且X = U = CH的化合物，根據(jù) W02004/089947 制備 L1 = Br,X = N 且 U = V = W = CH 或 L1 = C1、W = N 且 X = V = U = CH的化合物，且根據(jù)WO 2005/019215制備L1 = Cl、V = N且X = W = U = CH的化合物。通過在約40°C的溫度下與PBr3在DMF中反應(yīng)，可自式VIIb化合物制備L1 =Br的 式VII化合物。 通過與Tf2O反應(yīng)(使用通用反應(yīng)技術(shù)8)或在TEA存在下與N，N-雙(三氟甲烷 磺?；?苯胺反應(yīng)，可自如上定義的式VIIb化合物制備L1 = OTf的式VII化合物。式VIIa化合物的制備通過使L1表示OTf的相應(yīng)式VII化合物與氨在溶劑(如DCM或THF)中反應(yīng)或與 正丙胺鹽酸鹽在吡啶中于_20°C與100°C之間反應(yīng)(R. Radinov，Synthesis (1986)，886)，可 獲得式VIIa化合物。也可通過與氨在相同條件下反應(yīng)，自L1表示氯的相應(yīng)式VII化合物 獲得式VIIa的4-氨基-喹唑啉衍生物。式VIIb化合物的制備式VIIb化合物可購得或可根據(jù)WO 2006/32466 (V = N且X = U = W = CH)或WO 2004/02490 (U = V = N且X = W = CH)中所述的途徑制備。式IX化合物的制備可如以下路線圖3中所概述，獲得式IX的化合物。 路線圖3在路線圖3中，PG2表示胺基保護(hù)基，例如Cbz或Boc。 可通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)11，將式XXII化合物去保護(hù)，獲得式IX化合物(路線圖 3)?？赏ㄟ^如〃式I化合物的制備〃部分c)中所述，使L1表示溴或OTf的式VII衍生 物與η為0或1的式XXIII醇反應(yīng)，獲得K為O(CH2)n且η為0或1的式XXII化合物(路 線圖3)?？赏ㄟ^如〃式I化合物的制備〃部分d)中所述，使式VIIa的胺基衍生物與Rf為 H的式XXIV酸反應(yīng)，獲得K為NHCO的式XXII化合物?？赏ㄟ^如〃式I化合物的制備〃部分f)中所述，使式XII醛與L3表示P+Ph3 HaF或SO2Rd (其中Rd為1-苯基-IH-四唑-5-基或苯并噻唑基-2-基，Hal表示鹵素原子) 的式XXV化合物反應(yīng)，獲得K為CH = CH的式XXII化合物(路線圖3)?？赏ㄟ^如丨‘式I化合物的制備“部分g)中所述，使式XXVI的酮衍生物與L4表示 P+Ph3HaF (其中Hal表示鹵素)的式XIV化合物反應(yīng)，獲得K-A為CH = C (亦即，其中K表 示CHR5，A表示CR4且R4與R5 —起形成一鍵)的式XXII化合物?？赏ㄟ^如〃式I化合物的制備〃部分i)中所述，使K為CH = CH的式XXII的衍 生物氫化，獲得K為CH2CH2的式XXII化合物。然而，在PG2為Cbz的特定情況下，直接獲得
37K為CH2CH2的式IX化合物。此外，可通過如"式I化合物的制備"部分k)中所述，將KA為CH = C的式XXII 的衍生物順式羥基化，獲得KA為CHOHC(OH)的式XXII化合物。式X化合物的制備可通過使用式G-NH2W胺打開縮水甘油基叔丁基二甲基硅烷基醚，接著根據(jù)"式I 化合物的制備"部分a)中所述的方法形成噁唑啶酮，且根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)3移除TBDMS保 護(hù)基，或根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)4自式V的胺基甲酸酯及丁酸縮水甘油酯反應(yīng)，接著使用通用反 應(yīng)技術(shù)8下所述的方法將羥基轉(zhuǎn)變成OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，獲得式X化合物。式XI化合物的制備在根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)8將醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)甲磺酸酯及鹵化物且與PPh3反 應(yīng)的后，自ο = 1的式VI化合物獲得L3為PPh3+Hal_的式XI化合物。根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)14 朱莉規(guī)偶合部分，自ο = 1的式VI醇獲得L3為SO2Rd的式XI化合物。式XIa化合物的制備通過使用通用反應(yīng)技術(shù)8將式VI化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)甲磺酸酯，接著與迭氮化鈉 反應(yīng)且用PPh3及水將迭氮基還原成其相應(yīng)胺，獲得式XIa化合物。式XII化合物的制備R1為OMe的所需式XII的喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉及喹唑啉衍生物可購得或可 根據(jù)文獻(xiàn)程序制備。舉例而言，根據(jù)W02006/032466制備U = W = N且X = V = CH的化合 物，根據(jù)W02006/032466制備V = N且W = X = U = CH的化合物，根據(jù)W02006/021448制 備U = V = N且W = X = CH的化合物，且根據(jù)W02006/046552制備U = N且V = W = X = CH的化合物。式XIII化合物的制備可如以下路線圖4中所概述，獲得R3為H的式XIII化合物。

在路線圖4中，ο表示0或1?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)12，將式XXVIII化合物的縮酮官能團(tuán)進(jìn)行酸性去保護(hù)， 獲得式XIII化合物(路線圖4)。使用通用反應(yīng)技術(shù)7，自式XXVII及X的化合物獲得式 XXVIII化合物。式XIV化合物的制備可如以下路線圖5中所概述，獲得R1為OMe且L4為P+PH3Har的所需式XIV的喹啉、[1，5]_萘啶、喹噁啉及喹唑啉衍生物。

(XiV)
(XlVd)
路線圖5可將式XII化合物還原(路線圖5)成式XIVa的醇(通用反應(yīng)技術(shù)16)，其可轉(zhuǎn)變 成Hal為鹵素的相應(yīng)式XIVb化合物(例如，當(dāng)Hal為溴時，通過與PBr3反應(yīng))。接著可通 過使式XIVb化合物與PPh3反應(yīng)，獲得式XIV化合物。式XV化合物的制備可通過使式IV的環(huán)氧化物與迭氮化鈉反應(yīng)，接著經(jīng)貴金屬催化劑(例如，Pd/C) 氫化且與CDI反應(yīng)或隨后使用CbzCl或Boc2O轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)胺基甲酸酯，獲得式XV的中間 物。接著通過隨后與NaH反應(yīng)，形成噁唑啶酮環(huán)。其也可通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)4，使式IX 化合物與芐基環(huán)氧乙烷-2-基甲基胺基甲酸酯或其對映異構(gòu)體中之一反應(yīng)，接著用NaH處 理而獲得。起始化合物的制備可通過在堿(例如，TEA)存在下用烯丙基溴將式IX化合物烷基化，獲得式XVI化 合物?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)2保護(hù)式XXIII的醇，接著根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)11移除胺 保護(hù)基，獲得式XVIII化合物?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)11，將式XXIV的化合物去保護(hù)，獲得式XX化合物?？赏?過使Rf為H的式XXIV的羧酸酯化，例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷酯化，獲得Rf為甲基的 式XXIV化合物?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)16，還原式XXVI的衍生物的酮官能團(tuán)，獲得ο = O的式 XXIII化合物。可通過根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)17，還原Rf為甲基的式XXIV化合物的酯官能團(tuán)， 獲得ο = 1的式XXIII化合物。可自如WO 2007/122103中所述制備的相應(yīng)4-[[(1，1_ 二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]_2-(羥基甲基)-1_哌啶甲酸叔丁酯，在轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)甲磺 酸酯(根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)8且與迭氮化鈉反應(yīng))且如通用反應(yīng)技術(shù)11中所述移除Boc保 護(hù)基后，獲得ο = 0、m = η = 1、R3 = H且R2為CH2N3的式XXIII化合物?？赏ㄟ^使用以上 提及的方法還原相應(yīng)3-迭氮基-4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(根據(jù)WO 02/096426制備)， 接著如通用反應(yīng)技術(shù)11中所述進(jìn)一步移除Boc保護(hù)基，獲得ο = O、m = η = 1、R2 = H且 R3為NH2的式XXIII化合物?？筛鶕?jù)WO 01/81347制備o = l、m = n = l、R2 = H且R3為 NH2的式XXIII化合物。Rf 為 H、R2 為 H、R3 為 H、PG2 為 Cbz 且 m = η = O 或 m = η = 1 或 m = 1 且 η = O 的式XXIV的羧酸可購得。可如以下路線圖6中概述，制備式XXIV的其它羧酸。 可使用標(biāo)準(zhǔn)程序(根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)15進(jìn)行酯水解且在酯水解之后，如通用反應(yīng) 技術(shù) 17 中所述進(jìn)行酯還原)，自 EP 334 244 及 Tetrahedron (1995)，51 (31)，8545-54 中分 別描述的相應(yīng)式XXIX或XXX的酯，制備鏟為11、111 = 11 = 1或111=1且11 = 0、1 2為CH2OH 且R3為H的式XXIV的羧酸(路線圖6)?？筛鶕?jù)通用反應(yīng)技術(shù)8，自ο = 1的式XXIII醇獲得式XXV化合物的前驅(qū)體，亦即 L3為OMs、OTs或鹵素(例如，碘)的式XXV化合物。通過使該等前驅(qū)體(L3為鹵素)與PPh3 反應(yīng)，獲得L3為PPh3+Har的式XXV化合物?？筛鶕?jù)通用反應(yīng)技術(shù)14朱莉規(guī)偶合部分，自該 等前驅(qū)體獲得L3為SO2Rd的式XXV化合物。R2 為H、PG2為Cbz且111 = 11 = 0或111 = 11=1或111=1且11 = 0 的式 XXVI 的酮 可購得?？赏ㄟ^根據(jù)通用反應(yīng)技術(shù)17還原，自可購得的相應(yīng)酯(R2 = COO烷基)制備m =n=l或m=l且n = 0且R2為CH2OH的式XXVI的酮?？赏ㄟ^在ρ-TsOH存在下用乙二醇或1，3-丙二醇保護(hù)式XXVI化合物的酮官能團(tuán)， 接著如通用反應(yīng)技術(shù)11中所述移除胺基保護(hù)基，獲得式XXVII化合物。
具體實施例方式本發(fā)明的特定實施方式描述于以下實例中，這些實例用以更詳細(xì)地說明本發(fā)明而 不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。實例通用方法方法A:Boc去保護(hù)將經(jīng)Boc 保護(hù)的胺(Immol)溶于 DCM(2mL)中。添加 Et3SiH (1. 05mmol)(可選)及 TFA (2mL)。將混合物在室溫下攪拌lh，在真空中濃縮且溶解于DCM/NH40H中。將有機(jī)層用 水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且在減壓下濃縮。方法B 用碘化物及甲磺酸酯對胺進(jìn)行烷基化將胺(在碘化物的情況下，Immol ；在甲磺酸酯的情況下，l-2mmol)、甲磺酸酯/碘 化物(Immol)及DIPEA(1. Immol)于無水DMSO中的溶液加熱至70°C，直至反應(yīng)完成(1_3 天)。冷卻至室溫后，添加水及EA且分離各相。將水層用EA萃取兩次以上，且將經(jīng)組合的 有機(jī)層用水(3次)及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法C 4-氯-6-甲氧基-喹唑啉的親核性芳族取代在O °C下將NaH(lmmol，60 %于礦物油中)添加至羥基化合物(Immol)及 4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(Immol)于NMP (2mL)中的溶液中。將混合物在0°C下攪拌，直至 反應(yīng)完成(通常l_4h)，用水驟冷且用EA萃取。將經(jīng)組合的有機(jī)層用水及鹽水洗滌數(shù)次，經(jīng) MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法D 與HATU進(jìn)行酰胺偶合在室溫下，將HATU(2mmol)添加至DIPEA(4mmol)及胺(Immol)及待偶合的酸 (Immol)于DMF(2mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完成。添加水及 EA,分離各相且用EA萃取水相。將經(jīng)組合的有機(jī)層用水及鹽水洗滌數(shù)次，經(jīng)MgSO4干燥且 在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法E 親核性芳族取代將芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯(Immol)、胺(Immol)及DIPEA (1. 2mmol)于 NMP (4mL)中的混合物在70_80°C下加熱，直至反應(yīng)完成。添加水且用EA萃取混合物。將經(jīng) 組合的有機(jī)層用水(3次)、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法F 布赫瓦爾德(Buchwald)偶合將芳基溴或芳基氯(Immol)、乙酸鈀(II)(0. 04)、BINAP (0. 08mmol)或雙((2_ 二 苯膦基)苯基)醚(0. OSmmol)、K3PO4(2. 5mmol)及胺(Immol)裝入烘干小瓶中。將所得混 合物用氬凈化數(shù)分鐘。接著通過注射器添加二噁烷(ImL)且將所得懸浮液用氬凈化3min。 接著將混合物在85°C下加熱，直至反應(yīng)完成。在減壓下移除溶劑且用EA/水萃取殘余物。 將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且在減壓下濃縮。通過CC純化殘余物。方法G =Cbz-基團(tuán)的氫化
41
經(jīng)5%或10%Pd/C(200mg)氫化胺基甲酸芐酯(Immol)于Me0H(6mL)中的懸浮液， 歷時2h。過濾催化劑且將濾餅用MeOH及DCM充分洗滌。將濾液在減壓下濃縮。方法H:還原胺化將伯胺(Immol)及醛或酮(Immol)于DCE/MeOH 1 1 (IOmL)中的溶液在室溫下 攪拌隔夜。添加NaBH4 (2-5當(dāng)量)且使反應(yīng)再進(jìn)行1小時。將反應(yīng)用DCM及NH4OH水溶液 稀釋。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。制備制備A 甲烷磺酸⑶-2-氧-3- (3-氧_3，4_ 二氫_2H_苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲酯A. i. 6-[⑶-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羥基-丙基胺基]_4H_苯并 [1,4]噻嗪-3-酮將LiClO4 (22g，207mmol)添加至叔丁基-二甲基_((S) -1-環(huán)氧乙烷基甲氧 基)_硅烷(13. 0g,69mmol)于乙腈(220mL)中的溶液中。添加6-氨基-4H-苯并[1,4]噻 嗪-3-酮(11.4g，64mm0l)且將混合物在50°C下攪拌6h。在真空中移除溶劑且將殘余物 層析(DCM/Me0H/NH40Hl000/25/2 — 1000/100/2)以產(chǎn)生呈淡褐色發(fā)泡體狀的標(biāo)題化合物 (11. 16g，44%產(chǎn)率)。MS(ESI，m/z) :369· 3[M+H+]。A. ii. 6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2_氧-噁唑 啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將中間物A. i(11.60g，30mmol)及 CDI (5. 57g，33mmol)于 THF(130mL)中的溶液 在50°C下加熱2h，將混合物在真空中濃縮且在EA與水之間分配。將一些結(jié)晶產(chǎn)物過濾且 用H2O及EA洗滌以產(chǎn)生5. 21g產(chǎn)物。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過 CC(DCM/Me0H/NH40H 1000 50 4)純化殘余物以再產(chǎn)生2. 28g產(chǎn)物(總共7. 49g灰白色 固體，63%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/ζ) 395. 1 [M+H+] A. iii. 6-((S)-5-羥基甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噻嗪_3_酮將中間物A. ii(ll. 49g，29. Immo 1)于 THF(29mL)中的懸浮液用 TBAF (1M 于 THF 中， 29. ImL)處理。將黃色溶液在0°C下攪拌3h，且接著在水與EA之間分配。將一些結(jié)晶產(chǎn)物 過濾且用H2O及EA洗滌以產(chǎn)生6. 49g產(chǎn)物。用EA萃取水相(3次)。將經(jīng)組合的有機(jī)層 用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。將粗產(chǎn)物用EA濕磨以再產(chǎn)生1.23g產(chǎn)物(總共 7. 72g灰白色固體，95%產(chǎn)率)。MS(ESI，m/z) :281· 3[M+H+]。A. iv.甲烷磺酸(S)-2_氧-3_(3-氧-3，4_二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)_噁 唑啶-5-基甲酯將中間物A.iii (2. 77g，9. 88mmol)于無水DCM(IOOmL)及DIPEA(4. 7mL, 28. 2mmol) 中的溶液冷卻至0°C且逐滴添加MsCl (1. QlmL, 13. 8mmol)。將所得混合物在0°C下攪拌lh。 添加水且用DCM萃取混合物且將經(jīng)組合的有機(jī)層用水洗滌。將黃色殘余物用EA/DCM/乙醚 濕磨以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(2. 45g，69%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 57 (s，1Η)，7· 31 (m，2Η)，7· 10 (dd，J = 8. 5,2. 3Hz, 1H),
424. 98 (m, 1H), 4. 48 (m, 2H), 4. 13 (t，J = 9. 4Hz, 1H)，3· 75 (dd, J = 9. 4,6. 4Hz, 1H)，3· 43 (s, 2H)，3· 23(s，3H)。 MS (ESI，m/z) :359· 3 [M+H+]。制備B :6-((S)_5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噻嗪_3_酮B. i.甲苯-4-磺酸(S)-2-氧 _3-(3_ 氧-3，4- 二 氫 _2H_ 苯并[1，4]噻 嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯向冷卻至 0 °C 的中間物 A. iii (3. 2g, 11. 5mmol)及 DMAP (1. 40g, 11. 5mmol)于 DCM(80mL)中的溶液中添加 TEA(4. 6mL，33. 3mmol)及 TsCl (2. 2g，11. 5mmol)于 DCM(15mL) 中的溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，此后添加水。將所得固體過濾以產(chǎn)生呈米色固體 狀的標(biāo)題化合物(4. 19g，84%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 435. 2 [M+H+]。B. ii.6-((S)_5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_ 苯并[1，4]噻嗪 _3_ 酮將中間物B. i(4. 19g，9.64mmol)及 NaI (5. 78g，38. 57mmol)于丙酮(70mL)中的 懸浮液回流5h。將溶劑蒸發(fā)且用水/DCM萃取殘余物，因此所需產(chǎn)物呈淡粉色固體狀沈淀 (3. 39g，90%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ :10· 54 (s，1Η)，7· 30 (m，2Η)，7· 11 (dd，J = 8. 5,2. 1Hz, 1H), 4. 69 (m, 1H)，4· 13 (t，J = 9. IHz, 1H)，3. 57 (m，3H)，3. 43(s，2H)。MS(ESI，m/z) :391. 1[M+H+]。制備C:6-((R)_5-碘甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噻嗪_3_酮
自叔丁基-二甲基-((R) -1-環(huán)氧乙烷基甲氧基)_硅烷開始且使用制備B步驟 B. 的程序，獲得呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(制備B的化合物的對應(yīng)異構(gòu)對映體) (120mg，33%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 391. 1 [M+H+]。制備D 甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲酯D. i. 6-[⑶-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羥基-丙基胺基]_4H_苯并 [1,4]噁嗪-3-酮自6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪_3_酮開始且使用制備A步驟A. i的程序，獲得 呈淡褐色發(fā)泡體狀的標(biāo)題化合物(5. 2g，66%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 353. 3 [M+H+]。D. ii. 6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)_2_氧-噁唑 啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮自中間物D. i開始且使用制備A步驟A. ii的程序，獲得呈無色固體狀的標(biāo)題化合 物(5. 158，91%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 379. 2 [M+H+]。D. ill. 6-((S)-5-羥基甲基-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H_苯并[1，4]噁嗪_3_酮自中間物D. ii開始且使用制備A步驟A. iii的程序，獲得呈無色固體狀的標(biāo)題化 合物(3. 148，87%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 265. 5 [M+H+]。
43
D. iv.甲烷磺酸(S)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲酯自中間物D. iii開始且使用制備A步驟A. iv的程序，獲得呈灰白色固體狀的標(biāo)題 化合物(1.4(^，44%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 72 (s，1Η)，7. 29 (dd，J = 2. 1,0. 6Hz, 1H) ,6. 94 (m, 2H), 4. 95 (m, 1Η)，4. 52 (s, 2Η)，4. 49 (m, 2H),4. 11 (t, J = 9. IHz, 1Η)，3. 73 (m, 2Η)，3. 23 (s, 3H)。MS (ESI，m/z) :343· 2 [M+H+]。制備E (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_6_基)_5_碘甲基-噁唑啶_2_酮E. i. (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英_6_基)_5_羥基甲基-噁唑啶_2_酮將(2，3_ 二氫-苯并[1,4] 二噁英_6_基)-氨基甲酸芐酯(3. Og, 10. 5mmol)于 THF (60mL)中的溶液冷卻至-78 °C，接著逐滴添加n_BuLi (5. ImL于己烷中的2. 5M溶液，1. 2 當(dāng)量)。將混合物在_78°C下攪拌Ih且接著回溫至-15°C。在此溫度下，逐滴添加(S)-縮 水甘油基丁酸酯(1. 98g，1. 2當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加Cs2CO3 (藥勺尖) 且將混合物在40°C下加熱，直至完全轉(zhuǎn)化。將混合物用EA稀釋且用飽和NH4Cl溶液及水洗 滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。通過CC(Hex/EA 2 1、1 1)純化化合物，產(chǎn)生呈米 色固體狀的所需中間物(1.098，41%產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO d6) δ 7. 13 (d, J = 2. 5Hz, 1H) ,6. 96 (dd, J = 2. 5,8. 9Hz, 1H), 6. 86 (d, J = 8. 9Hz，1Η)，5. 16(t，J = 5· 8Hz，1Η)，4· 70-4. 50 (m，1Η)，4· 30-4. 10 (m，4Η)， 4. 10-3. 90 (m, 1Η)，4. 80-4. 70 (m, 1Η)，4. 70-4. 60 (m, 1Η)，4. 60-4. 50 (m, 1H)。Ε. ii.甲烷磺酸⑶-3_(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-2_氧-噁唑 啶-5-基甲酯將中間物E. i(lg，4mmol)于 DCM(20mL)中的溶液冷卻至 0°C。添加 DIPEA(0. 62g， 1. 2當(dāng)量)及MsCl (0. 502g, 1. 1當(dāng)量)且將混合物在0°C下攪拌lh。將混合物用DCM稀釋 且用水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥且濃縮，以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題甲磺酸酯(1.26g， 97%產(chǎn)率)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步中。MS (ESI，m/z) :329. 8 [M+H+]。Ε. iii. (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_基)_5_ 碘甲基-噁唑啶 _2_ 酮將中間物E. ii (509mg, 1. 55mmol)及 NaI (927mg，6. 18mmol)于丙酮(IOmL)中的混 合物在回流下加熱3h。蒸發(fā)溶劑且用水/DCM萃取殘余物。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4 干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈米色固體狀的標(biāo)題化合物(393mg，70%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ :7. 07 (d，J = 2. 6Hz，1Η)，6. 98 (dd，J = 9. 1，2. 6Hz，1H)，6. 85 (d，J =8. 9Hz, 1H)，4. 68 (m, 1H)，4. 24(s，4H)，4. 10 (t，J = 9. IHz, 1H)，3. 72(dd, J = 9. 1,5. 9Hz, 1H)，3. 46 (m, 1H)，3. 33 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) :362. 1 [M+H+]。制備F: (S)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英_6_基)_2_氧-噁唑啶_5_甲酸向冷卻至0°C的中間物E. i (985mg，3. 92mmol)于1 1水/MeCN(20mL)中的溶液 中添加二乙酰氧基碘苯(2. 83g，2. 2當(dāng)量)及TEMP0(122mg，0. 2當(dāng)量)。將混合物在0°C下 攪拌30min且在室溫下攪拌隔夜。添加EA及飽和Na2CO3且分離各相。將水層再次用EA洗 滌且接著用IM HCl小心酸化。接著用EA萃取水相2次。將經(jīng)組合的有機(jī)層用鹽水洗滌，
44且經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(847!1^，81%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 266. 3 [M+H+]。實例實例1 :6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基氧基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮1. i. 3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基氧基)_吖丁啶甲酸叔丁酯將DIAD(0. 69mL，3. 45mmol)逐滴添加至 6-甲氧基 _[1，5]萘啶-4-醇(507mg，
2.88mmol)、3-羥基-吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(市售，500mg，2. 88mmol)及 PPh3(906mg，
3.45mmol)于THF(5mL)中的懸浮液中。將所形成的透明溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物 在減壓下濃縮且通過CC(Hex/EA 1 1)純化以產(chǎn)生呈黃色固體狀的標(biāo)題中間物(590mg， 62%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :332. 4 [M+H+]。1. ii.8_(吖丁啶-3-基氧基)-2_甲氧基_[1，5]萘啶自中間物1. i開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀的所需中間物(172mg，42%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 232. 5 [M+H+]。1. iii.6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基氧基)-吖丁啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物1. 及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(511^，3%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :8· 56 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 42 (s, 1Η)，8· 15 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)， 7. 45 (d, J = 2. 3Ηζ，1Η)，7· 25 (m，1Η)，7. 11 (d, J = 9. IHz, 1Η) ,6. 88 (dd, J = 8. 8,2. 3Ηζ, 1Η)，6· 66 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，5. 04 (t, J = 5. 9Hz, 1Η)，4· 71 (m, 1Η)，4· 06(m，6H)，3· 90 (dd, J =8. 8,6. 7Hz, 1Η)，3. 59 (m，2Η)，3. 39(s，2H)，3. 03 (m, 1Η)，2. 90 (m, 1Η)。MS (ESI，m/z) :493. 8 [Μ+Η+]。實例2 :6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮2. i. (R)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_吡咯啶甲酸叔丁酯自(R) -3-羥基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(市售)及4-氯_6_甲氧基-喹唑啉開 始且使用方法C，獲得呈黃色油狀的所需產(chǎn)物(1. 54g，42%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 346. 2 [M+H+]。2. ii. 6-甲氧基-4-((R)-吡咯啶_3_基氧基)-喹唑啉自中間物2. i開始且使用方法A，獲得呈灰白色固體狀的所需中間物(458mg，43%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :246· 4 [M+H+]。2. iii. 6- {(R) -5- [ (R) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物2. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈褐色發(fā)泡體狀的所需 產(chǎn)物(7011^，41%產(chǎn)率)。
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MS (ESI，m/ζ) 508. 1 [M+H+]。實例3 :6-{(R)-5-[(S)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物2. 的對映異構(gòu)對映體開始且使用實例2步驟2. iii的程序，獲得呈褐 色固體狀的標(biāo)題化合物(83mg，49%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 508. 2 [M+H+]。實例4 (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_基)_5_[ (RS) _3_ (6_ 甲氧基-喹 唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮自中間物2. 的外消旋體開始且使用實例2步驟2. iii的程序，獲得呈淺黃色發(fā) 泡體狀的標(biāo)題化合物(33mg，32%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 479. 3 [M+H+]。實例5:6-{(1 )-5-[(25，45)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮5. i. (25，45)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-羥基-吡咯啶_1-甲酸叔丁酯在0-5°C 下在 30min 內(nèi)將 NaBH4(1.90g，3 當(dāng)量)逐份添加至(S)_2_(2，2-二甲 基-丙酰氧基甲基)-4-氧-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(50g, 16. 7mmol ；根據(jù)WO 2007/017828 制備)于Me0H(40mL)中的攪拌溶液中。將混合物在10°C下攪拌2h。添加水且用DCM萃取 混合物。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈米色固體狀的標(biāo)題中間物(4. 13g， 82%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ :4· 42 (m，1Η)，4. 26 (m，1Η)，4. 10—4. 00 (m，1Η)，3. 60 (m，1Η)， 3. 36 (m, 1H)，2. 19 (m, 2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 46 (s,9H)，1. 21 (s，9H)。MS (ESI，m/z) :302· 2 [Μ+Η+]。5. ii. (2S，4S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-甲酸叔丁酯自中間物5. i開始且使用方法C，獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的所需中間物(1. 56g，
56%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :460. 0 [M+H+]。5. iii. (25，4幻-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯在-78°C下將DIBAH(1.92mL，1.7M于甲苯中)緩慢添加至中間物5. ii(500mg, 1. lmmol)于甲苯(16mL)中的溶液中。將混合物在_78°C下攪拌2h，通過逐滴添加羅謝爾 鹽(Rochelle' s salt)的飽和溶液(1. 5mL)中止。使混合物溫至室溫且用EA稀釋。將 有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈淺黃色固體狀的標(biāo)題中間物(440mg，100%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 376. 5 [M+H+]。5. iv. [(2S，4S)-4_(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶-2-基]-甲醇:自中間物5. iii開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀的所需中間物(162mg，
50%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 276. 2 [M+H+]。
46
5. v. 6-{(1 )-5-[(25，45)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物5. iv及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色發(fā)泡體狀的所需 產(chǎn)物(4011^，41%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 60 (s，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 80 (d，J = 9. 1Hz，1H)，7· 43 (m，1H)， 7. 34 (d, J = 2. 6Hz，1H)，7· 23(m，1H)，7· 11 (d, J = 8. 8Hz，1H)，6· 82 (m，1H)，5· 71 (m，1H)， 4. 74 (m, 1H)，3. 97 (m, 1H)，3. 91 (s，3H)，3. 76 (m, 2H)，3. 59 (m, 2H)，3. 39 (s, 2H)，3. 17 (m, 1H)， 2. 97 (m, 2H)，2. 80 (m, 2H)，2. 54 (m, 1H)，2. 22 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) 538. 2 [M+H+]。實例6 :6_ {(R) -5- [ (2S，4S) _2_迭氮基甲基_4_ (6_甲氧基-喹唑啉~4~基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶_3-基}-4!1-苯并[1，4]噻嗪-3-酮6. i. (25，45)-2-迭氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯將中間物5. iii(603mg，1.61mmol)于無水DCM(7mL)及DIPEA(0.825mL，3當(dāng)量)中 的微黃色溶液冷卻至0°C且逐滴添加MsCl (0. 15mL，1.2當(dāng)量)。將所得混合物在0°C下攪拌 lh。添加水且用DCM萃取混合物。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。將NaN3(165mg， 1.5當(dāng)量)添加至粗甲磺酸酯于DMF(6mL)中的溶液中。將所得混合物在80°C下攪拌隔夜。 將溶劑蒸發(fā)至干燥且溶于DCM中。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下蒸發(fā)以產(chǎn) 生呈褐色油狀的標(biāo)題中間物(621mg，92%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :401. 4 [M+H+]。6. ^.4-((35，55)-5-迭氮基甲基-吡咯啶-3-基氧基)-6_甲氧基-喹唑啉自中間物6. i開始且使用方法A，獲得呈褐色油狀的所需中間物(465mg，100%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 302. 3 [M+H+]。6. iii. 6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-迭氮基甲基 _4-(6_ 甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物6. 及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的所 需產(chǎn)物(131mg，30%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 563. 3 [M+H+]。實例7 :1-
噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺7. i. 3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺甲?；?-吖丁啶甲酸叔丁酯自6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺及吖丁啶-1，3-二甲酸單叔丁酯開始且使用方 法D，獲得呈米色固體狀的所需產(chǎn)物(1. 60g，60%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :359. 4 [M+H+]。7. ii.吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)_酰胺自中間物7. i開始且使用方法A，獲得呈褐色固體狀的所需中間物(1. 25g，100%
產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ 10. 35 (br. s，lH)，8. 71 (d, J = 5. 3Ηζ，1Η)，8. 53 (d, J = 5. 3Hz,
471H),8. 21 (d, J = 9. 1Ηζ，1Η)，7. 15 (d, J = 8. 8Ηζ，1Η)，4. 10 (s，3H)，3. 97 (m，4H)，3. 55 (m， 1H)。MS (ESI，m/z) -.259. 3 [M+H+]。7. iii. l-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)_酰胺自中間物7. 及制備A的化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色發(fā)泡體狀的所 需產(chǎn)物(3711^，34%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :521. 4 [M+H+]。實例8 (RS)-I-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺以外消旋_吡咯啶-1，3- 二甲酸1-叔丁酯開始但不管合成順序，使用實例7的程 序，獲得呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(25mg，22%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :535. 4 [M+H+]。實例 9 6-( (R) -5-{(RS) _3_[ (E) _2_(6_ 甲氧基-[1，5]萘啶 _4_基)-乙烯基]-吡 咯啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮9. i. (RS)-3-(1-苯基-IH-四唑_5_磺?；谆?_吡咯啶甲酸叔丁酯將KOH (2. lg, 38mmol)添加至 1_ 苯基-IH-四唑-5-硫醇(5. 92g, 33mmol)于 EtOH(SOmL)中的溶液中且將混合物在回流下加熱lh。添加(RS)-3-碘甲基-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯(9.0g，29mmol)且繼續(xù)回流3h。添加水(70mL)且在減壓下移除大部分EtOH。用 EA萃取殘余物，且將有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。向于EtOH中的由此獲 得的粗硫醚(200mL)中添加鉬酸銨(7. Og, 0. 2當(dāng)量)及30% H2O2 (15mL)，且將混合物加熱 至65°C且在該溫度下攪拌3h。添加水(500mL)且在減壓下移除大部分EtOH。用EA萃取殘 余物。將有機(jī)層用10% Na2S2O3、水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮以產(chǎn)生呈淺黃 色油狀的標(biāo)題中間物(9. 488，85%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 394. 3 [M+H+]。9. ii. (RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡咯啶 甲 酸叔丁酯向冷卻至-78°C的6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_甲醛(2. 0g，10. 6mmol)及中間物 9. i (4. 40g, 1. 05當(dāng)量)于l，2-DME(60mL)中的懸浮液中逐滴添加KHMDS溶液(0. 5M于甲苯 中，34mL)。將混合物在此溫度下攪拌Ih，接著溫至室溫。在再攪拌45min后，添加水(150mL) 及EA(150mL)。分離雙層且用EA (200mL)萃取水層兩次。將經(jīng)組合的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下濃縮。通過CCOfept-EA 1-1)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色油狀的標(biāo)題中間物 (2. lg，56%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 356. 3 [M+H+]。9. iii. (RS)-2-甲氧基-8-((E)-2-吡咯啶-3-基-乙烯基)_[1，5]萘啶自中間物9. ii開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀的所需中間物(187mg，100%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) 256. 5 [M+H+]。 9. iv. 6- ((R) -5- {(RS) _3_ [ (E) _2_ (6_ 甲氧基 _ [1，5]萘啶 _4_ 基)-乙烯基]-吡
48咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物9. iii及制備A的化合物開始且使用方法B，獲得呈淺黃色固體狀的所需 產(chǎn)物(2811^，22%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ 8. 67(dd, J = 4. 4,2. 3Hz, 1H)，8. 38 (m, 1H)，8. 18 (d, J = 9. IHz， 1H) ,7. 56 (dd, J = 4· 7，2. 9Hz，1H)，7· 45 (m，2H)，7· 26 (m，1H)，7· 11 (d，J = 9. IHz, 1Η), 6. 96 (dd, J = 8. 8,2. 3Hz，1Η)，6· 71 (m，1Η)，4· 78(m，lH)，4. 07(m，4H)，3. 87(ddd, J = 8· 8， 6. 7,4. 7Hz, 1Η)，3. 41 (s, 2Η)，3. 20-2. 80 (m, 6Η)，2. 62 (m, 1H)，2. 22 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) 518. 3[M+H+]。實例10 6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮10. i. (RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-吡咯啶甲酸叔丁 酯^Pd/C (10%； IOOmg)氫化中間物 9. ii(287mg，0. 78mmol)于 EA(IOmL)中的溶液， 歷時lh。過濾催化劑且用EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以產(chǎn)生呈灰色油狀的標(biāo)題中間 物(26711^，96%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 358. 3 [M+H+]。10. ii. (RS)-2-甲氧基-8-(2_ 吡咯啶-3-基-乙基)_[1，5]萘啶自中間物10. i開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀的所需中間物(165mg，86%產(chǎn) 率)。 MS (ESI，m/z) 258. 2 [M+H+]。10. iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 ~4~ 基)-乙基]-吡咯 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物10. ii及制備A的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(2511^，20%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 520. 5 [M+H+]。實例11 :6-(0 )-5-{(1 )-3-[(11 ，210-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻 嗪-3-酮ll.i. (1 )-3-[(11 ，210-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙 基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯將甲烷磺酰胺(213mg，1. 2當(dāng)量)及AD-混合物β (2. 7g)添加至中間物 9. ii(662mg,1.86mmol)于tBuOH(lOmL)及水(IOmL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫 下強(qiáng)力攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物用水及EA稀釋。傾析雙層且用EA萃取水層兩次。將經(jīng)組 合的有機(jī)層用10% NaHSO3水溶液、水(50mL)及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下 濃縮至干燥，以產(chǎn)生呈無色發(fā)泡體狀的標(biāo)題中間物(660!1^，91%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :390. 4 [M+H+]。11. ii. (RS)-3-[(4R，5R)-5_(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基)_2，2_ 二甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基]-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯向中間物 11. i(371mg,0. 95mmol)于 THF(IOmL)中的溶液中添加 Ts0H(199mg，1. 1
49當(dāng)量)及2，2- 二甲氧基丙烷(0. 35mL, 3當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌36h。添加飽和碳 酸氫鈉及EA。傾析雙層且用EA萃取水層一次。將經(jīng)組合的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干 燥，過濾且濃縮至干燥。層析殘余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-500-4)以產(chǎn)生呈無色發(fā)泡體 狀的標(biāo)題中間物(265mg，65%產(chǎn)率)。
MS (ESI，m/z) 430. 3 [M+H+]。11. iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(4R，5R)-5_(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_基)_2，2_ 二 甲基-[1，3] 二氧戊環(huán)-4-基]-吡咯啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1， 4]噻嗪-3-酮在N2下向中間物11. ii.) (220mg，0. 51mmol)于DCM(3mL)中的經(jīng)冰冷卻的溶液中 逐滴添加2，6-二甲基吡啶(0. 24mL，4當(dāng)量)及TBDMSOTf (0. 24mL，2當(dāng)量)。在0°C下Ih 后，通過添加碳酸氫鈉及DCM使反應(yīng)混合物驟冷。將雙層傾析，且將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥， 過濾且在減壓下濃縮至干燥。將TBAF(1M于THF中，1. 05mL，2當(dāng)量)添加至由此獲得的粗 胺基甲酸硅烷基酯于THF(3mL)中的溶液中。反應(yīng)進(jìn)行30min。將溶劑蒸發(fā)且層析殘余物 (DCM-MeOH-NH4OH 1000-100-8)以產(chǎn)生黃色油狀物(140mg，83%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 330. 3 [M+H+]。使用方法B，使所得游離胺(81mg，0. 25mmol)與制備A的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生呈褐 色油狀的所需產(chǎn)物(78!1^，54%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :592. 4 [M+H+]。11. iv. 6-((R)-5-{(RS)-3_[(lR，2R)-l，2-二 羥基-2_(6_ 甲氧基-[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]-吡咯啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4Η苯并[1,4]噻嗪_3_酮將中間物11. iii (70mg，0. 12mmol)于 TFA 水溶液(80%,2mL)中的溶液在 40°CT 攪拌lh。在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)且將殘余物溶解于飽和碳酸氫鈉中。將固體濾出，用水 洗滌且凍干。層析殘余物(DCM-MeOH-NH4OH 1000-100-8)以產(chǎn)生呈米色固體狀的標(biāo)題化合 物(34mg,52% )。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 52 (m，1Η)，8. 74 (d，J = 4. 7Hz，1H)，8. 24 (dd，J = 9. 1， 0. 6Hz, 1H)，7· 72 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7. 27(m，3H)，7· 09 (m, 1H)，5. 53 (m, 1H)，5· 30 (m, 1H)， 4. 76 (m, 1H)，4. 32 (m, 1H)，4. 02 (m, 5H)，3. 68 (m, 2H)，3. 42 (s, 2H)，2. 65 (m, 6H)，1. 81 (m, 2H)。MS (ESI，m/z) 552. 5 [M+H+]。實例12 :6-{(R) -5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮12. i. (3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲醇向在0 °C下冷卻的3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(5. Og, 26. 6mmol,根據(jù)WO 2007/107965制備)于Et0H(200mL)中的經(jīng)攪拌懸浮液中以整份添加NaBH4(l. Ig, 1. 1當(dāng) 量)。將反應(yīng)混合物溫至室溫且添加THF(50mL)。獲得透明溶液。將混合物再在室溫下攪 拌30min。添加水(200mL)且在真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物濾出，用水洗滌。將固體 在HV下干燥以產(chǎn)生呈褐色固體狀的標(biāo)題醇(4. Sg,95%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) 191. 3[M+H+] 12. ii. 8-溴甲基-2-甲氧基-喹喏啉在室溫下，向中間物12. i (4. 8g,25mmol)于DMF(45mL)中的經(jīng)攪拌溶液中逐滴添
50加？81~3(2.6!^，1.1當(dāng)量)。在添加過程中，形成固體。接著將反應(yīng)攪拌30分鐘且添加碳酸 氫鈉。將所形成的固體濾出且用水充分洗滌。接著將固體凍干以產(chǎn)生呈米色固體狀的標(biāo)題 中間物(5. 4^，85%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :8· 51 (s, 1H)，7· 99 (dd, J = 8· 2，1. 5Hz, 1Η)，7· 78 (dd, J = 7· 3， 1. 5Hz, 1Η)，7. 52 (dd, J = 8. 2,7. 3Hz, 1Η)，5. 08(s，2H)，4. 15(s，3H)。12. iii. (3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)_三苯基-溴化鱗將中間物12. ii(4.54g，17.9mmol)及 PPh3(5. 65g，1. 2 當(dāng)量)于甲苯(IOOmL)中 的溶液在回流下加熱6h。冷卻至室溫后，將所得沈淀過濾且用EA洗滌以產(chǎn)生呈米色固體狀 的標(biāo)題中間物(8. 59g，93%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ :8· 43 (s，1Η)，7· 96 (dt，J = 7. 6，2. 1Hz，1Η)，7. 83 (m，3Η)， 7. 57 (m, 12H)，5. 56 (d, J = 14. 9Hz，2H)，3. 74(s，3H)。12. iv. 4-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶甲酸叔丁酯在氮氣氛下于-78°C下將nBuLi溶液(2mL，2. 4M于己烷中)逐滴添加至中間 物12. iii(2. 50g，4. 85mmol)于無水THF(20mL)中的懸浮液中。15min后，在室溫下添加 4_氧-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0. 97g，1當(dāng)量)于無水THF(15mL)中的溶液中。將混合物在 室溫下攪拌隔夜，此后將其冷卻至0°C且通過添加飽和NH4Cl將其中止且用EA稀釋。將有 機(jī)層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下濃縮。通過CC (Hept-EA 2-1)純 化殘余物以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標(biāo)題中間物(552mg，32%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 356. 2 [M+H+]。12. v. 2-甲氧基-8-亞哌啶-4-基甲基-喹喏啉自中間物12. iv開始且使用方法A，獲得呈深黃色油狀的所需中間物(41mg，57%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 256. 3 [M+H+]。12. vi. 6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基亞甲基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物12. ν及中間物A開始且使用方法B，獲得呈米色固體狀的所需產(chǎn)物 (2411^，34%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :518· 4 [M+H+]。實例13 :6-( (R)-5-{4-羥基-4-[(RS)-羥基-(3-甲氧基-喹喏啉_5_基)-甲 基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮13. i. (RS)-4_羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)_甲基]-哌啶-1-甲 酸叔丁酯向中間物 12. iv(485mg, 1. 4mmol)于 DCM (3mL)中的溶液中添加水(ImL)、 NM0(192mg, 1. 2當(dāng)量)及鋨酸鉀二水合物(20mg)。將所得混合物在室溫下強(qiáng)力攪拌隔夜。 將混合物傾入水中且用飽和Na2S2O3洗滌有機(jī)層。將水層用DCM萃取，且將經(jīng)組合的有機(jī)層 經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。通過CC純化殘余物(DCM-Me0H-NH40H1000-100-8)以產(chǎn)生呈無色發(fā) 泡體狀的標(biāo)題中間物(318mg，60%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 390. 3 [M+H+]。13. ii. (RS) -4-(3-甲氧基-喹喏啉 _5_ 基)_2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧雜 _8_ 氮
51雜_螺[4. 5]癸烷-8-甲酸叔丁酯自中間物13. i開始且使用實例11步驟11. 的程序，獲得呈黃色發(fā)泡體狀的標(biāo) 題中間物(18711^，55%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 430. 3 [M+H+]。13. iii. 6-{(R)-5-[(RS)-4-(3-甲氧基-喹喏啉 _5_ 基)-2，2-二甲基-1，3-二氧 雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物13. 開始且使用實例11步驟11. iii的程序，獲得呈無色固體狀的標(biāo) 題中間物(13011^，81%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :592. 4 [M+H+]。13. iv. 6- ((R) -5- {4_ 羥基 ~4~ [ (RS)-羥基 _ (3_ 甲氧基-喹喏啉 _5_ 基)-甲 基]-哌啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物13. iii開始且使用實例11步驟11. iv的程序，獲得呈米色固體狀的標(biāo) 題化合物(56mg，48%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ :8. 49 (m，1Η)，7. 97 (m，2Η)，7. 58 (m，2Η)，7. 36 (s，1Η)，7. 23 (m， 1H) ,6. 88 (dd, J = 8. 8,2. 3Hz, 1H), 5. 13 (s, 1H) ,4. 70 (m, 1H) ,4. 06(s,3H) ,3. 95 (t, J = 8. 5Hz, 1H)，3. 67 (m, 1H)，3. 46 (s,2H)，3. 37 (s, 2H)，3. 23 (m, 1H)，2. 62 (m, 5H)，1. 86 (m, 1H)， 1.63(m，2H)，1.31(m，lH)。MS (ESI，m/z) :552· 5 [Μ+Η+]。實例14 :6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-甲基]-吖丁 啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮14. i. (1-二苯甲基-吖丁啶-3-基甲基)_(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-胺自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(根據(jù)WO 00/40554制備)及3_氨甲 基-1-二苯基甲基吖丁啶(市售)開始且使用方法E，在CC(DCM/Me0H/NH40H 100/50/4)后 分離呈無色油狀的所需中間物(1.258，35%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) 411. 1 [M+H+] 14. ii.吖丁啶-3-基甲基-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)_胺將冷卻至0°C的中間物14. i(50mg,0. 085mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液用氯甲 酸1-氯乙基酯(35mg，2. 5當(dāng)量)處理且使的溫至室溫。將反應(yīng)混合物攪拌隔夜且接著在 減壓下濃縮。將殘余物溶于MeOH中且在室溫下攪拌3. 5h。將溶液濃縮且通過柱層析法 (DCM/Me0H/NH40H 1000/200/16)純化殘余物以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題中間物(5mg，24% 產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) 245. 1 [M+H+] 14. iii. 6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-甲基]-吖丁 啶-1-基甲基}-2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物14. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(211^，19%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 507. 1 [M+H+]。實例15 :6-{(1 )-5-[(25，45)-2-氨甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
52
向化合物 6. iii(35mg,0. 065mmol)于 THF(1.5mL)中的溶液中添加 PPh3 (33mg，2 當(dāng) 量)及水(0. OlmL)。將混合物在50°C下加熱3h。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥且通過CC (DCM/ Me0H/NH40H1000/200/16)純化殘余物以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(5mg，24%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 537. 3 [M+H+]。實例16 :6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮16. i. (3壙，410-3-迭氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲 酸叔丁酯自(3R*，4R*)-3_迭氮基_4_羥基-吡咯啶甲酸叔丁酯(根據(jù)Tetrahedron Asymmetry (2001) ,12, 2989制備)開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀的所需中間物 (2. 18g，69%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 387. 3 [M+H+]。16. ^.4-((3壙，410-4-迭氮基-吡咯啶-3-基氧基)-6-甲氧基-喹唑啉自中間物16. i開始且使用方法A，獲得呈微黃色固體狀的所需中間物(984mg，
61%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 287. 3 [M+H+]。16. iii. 6-{(1 )-5-[(3壙，410-3-迭氮基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物16. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，分離呈無色固體狀的所需產(chǎn) 物(6111^，20%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 549. 3 [M+H+]。16. iv. 6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3_(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_4_[1，2，3]三 唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將中間物16. iii(30mg，0.055mmol)及雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯(20mg，4 當(dāng) 量)于二噁烷(0. 5mL)中的溶液回流隔夜。將混合物濃縮且通過CC (DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化以產(chǎn)生呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物(9mg，29%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 575. 2 [M+H+]。實例17 :N-{ (2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧 基)-1-
噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲 基]“吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺在室溫下向?qū)嵗?5的化合物(13mg，0. 024mmol)于DMF (0. 5mL)中的溶液中添加 AcOHdmL, 1 當(dāng)量)、DIPEA (9mL，3 當(dāng)量)、HOBT (3mg，1 當(dāng)量)及 EDC(6mg，1.2 當(dāng)量)。在室 溫下攪拌8h后，添加水且用EA萃取混合物。將有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且 濃縮。通過CC(DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色發(fā)泡體狀的標(biāo)題化 合物(611^，43%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 579. 2 [M+H+]。實例18 6-{ (R) ~5~ [ (3R*，4R*) _3_ 氨基 ~4~ (6~ 甲氧基-喹唑啉 ~4~ 基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮向化合物 16. iii(20mg，0. 36mmol)于 THF(1.5mL)中的溶液中添加 PPh3(19mg，2當(dāng)量)及水(0.007mL)。將混合物在50°C下加熱3h。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥且通過 CC(DCM/Me0H/NH40H1000/100/8)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色發(fā)泡體狀的標(biāo)題化合物(15mg，
79%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :523. 0 [M+H+]。實例19 :6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三 唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將實例6 的化合物(30mg，0.053_ol)及雙環(huán)[2.2.1]庚 _2，5_ 二烯(20mg，4 當(dāng)量)于二噁烷(0.5mL)中的溶液回流隔夜。將混合物濃縮且通過CC(DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化以產(chǎn)生呈黃色發(fā)泡體狀的標(biāo)題化合物(17mg，54%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 64 (s，1H)，8· 21 (d, J = O. 6Hz, 1Η)，7· 86 (d, J = 9. IHz, 1Η)， 7. 66 (m, 2Η)，7. 49 (m, 1Η)，7. 33 (m, 2Η)，7. 23 (m, 1H)，6. 99 (m, 1H)，5. 77 (m, 1H)，4. 63 (m, 2H)， 4. 00-3. 60 (m, 6H)，3. 58-3. 36 (m, 4H)，3. 06 (m, 1H)，2. 90 (m, 2H)，2. 58 (m, 1H)，2. 05 (m, 1H)。MS (ESI，m/ζ) 589. 1 [M+H+]。實例20 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮20. i. 4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_哌啶甲酸叔丁酯自4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(市售)及4-氯-6-甲氧基-喹唑啉開始且使 用方法C，獲得呈黃色固體狀的所需產(chǎn)物(649mg，50%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 360. 5 [M+H+]。20. ii. 6-甲氧基_4-(哌啶~4~基氧基)-喹唑啉自中間物20. i開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀的所需中間物(469mg，100%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 260. 2 [M+H+]。20. iii. 6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物20. ii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈灰白色固體狀的所需 產(chǎn)物(6611^，49%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ 10. 53 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，7. 83 (d，J = 9. IHz, 1Η), 7. 56 (dd, J = 9. 1,2. 9Hz, 1Η)，7· 34(m，3H)，7· 12 (dd, J = 8. 8,2. 3Hz, 1Η)，5· 36 (m, 1Η)，4· 84 (m, 1Η)， 4. 08 (m, 1Η)，3. 89 (s, 3Η)，3. 73 (m, 1Η)，3. 42 (s, 2H)，2. 85 (m, 2H)，2. 76 (m, 2H)，2. 49 (m, 2H)， 2. 05(m，2H)，1. 84 (m, 2H)。MS (ESI，m/z) 522. 2 [M+H+]。實例21 :6-{(1 )-5-[(31 *，45*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮21. i. (3R*，4S*) -3,4- 二羥基-吡咯啶 甲酸叔丁酯將AD-混合物α (0. 75g)及AD-混合物β (0. 75g)添加至2，5_ 二氫-吡咯甲 酸叔丁酯(市售，1.0g，5.91mmol)于tBu0H(25mL)及水(25mL)中的溶液中。將所得混合物 在室溫下攪拌隔夜。再次添加AD-混合物α (0. 5g)及AD-混合物β (0. 5g)且在室溫下繼 續(xù)攪拌隔夜。添加亞硫酸氫鈉(IOg)且將混合物攪拌30min。分離各相且用DCM-MeOH 9-1
54萃取水層(2X40mL)。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且在減壓下濃縮。通過CC(DCM/MeOH/ NH4OH 1000/100/8)純化殘余物以產(chǎn)生呈無色油狀的標(biāo)題中間物(390mg，32%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3) δ 4. 21(br. t, J = 3. 8Hz,2H),3. 55 (m, 2H), 3. 31 (m, 2H), 1. 44 (s, 9Η)。21. ii. (3壙，45*)-3-羥基-4-(6_甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶甲酸 叔丁酯自中間物 21. i(386mg，3. 90mmol)及 4_ 氯 _6_ 甲氧基-喹唑啉(370mg，3. 90mmol) 開始且使用方法C，分離呈黃色油狀的所需產(chǎn)物(346mg，50%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 362. 2 [M+H+]。21. iii. (3R*, 4S*) ~4~ (6~甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶_3_醇自中間物21. ii開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀的所需中間物(101mg，40%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 262. 3 [M+H+]。 21. iv. 6-{ (R) ~5~ [ (3R*，4S*) _3_ 羥基 ~4~ (6~ 甲氧基-喹唑啉 ~4~ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮自中間物21. iii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈淡黃色發(fā)泡體狀的 所需產(chǎn)物(66!1^，66%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :524. 0 [M+H+]。實例22 :6-{(1 )-5-[(3壙，410-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮22. i. (3R*，4R*) -3,4- 二羥基-吡咯啶 甲酸叔丁酯將2M NaOH (30mL)添加至(1R*，5S*) _6_ 氧雜 _3_ 氮雜-雙環(huán)[3. 1. 0]己烷 _3_ 甲 酸叔丁酯(市售，1.63g，8.80mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中且將混合物在95°C下攪拌 24h。將混合物蒸發(fā)且用EA萃取(3次)。將經(jīng)組合的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且 在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用EA濕磨，過濾且用EA洗滌以產(chǎn)生呈黃色固體狀的標(biāo)題中間物 (243mg，14%產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0-d6) δ :5· 09 (s，2Η)，3· 84 (s，2Η)，3· 31 (m，2Η)，3· 09 (m，2Η)，1· 37 (s， 9H)。22. ii. (3壙，410-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶甲酸 叔丁酯自中間物 22. i (240mg, 1. 18mmol)及 4_ 氯 _6_ 甲氧基-喹唑啉(230mg, 1. 18mmol) 開始且使用方法C，獲得呈黃色油狀的所需產(chǎn)物(189mg，44%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 362. 2 [M+H+]。22. iii. (3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶_3_醇自中間物22. i開始且使用方法A，獲得呈黃色發(fā)泡體狀的所需中間物(74mg，54%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :262. 4 [M+H+]。22. iv. 6- {(R) ~5~ [ (3R*, 4R*) _3_ 羥基 _4_ (6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基甲基]-2_氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
55
自中間物22. iii及制備B的化合物開始且使用方法B，獲得呈淡黃色發(fā)泡體狀的 所需產(chǎn)物(14!1^，19%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 524. 2 [M+H+]。實例23 :6_ {(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基胺基)-吖丁啶基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮23. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}_氨基甲酸芐酯以制備D的化合物及(3-吖丁啶基甲基)_氨基甲酸苯基甲酯(市售，CAS 914348-04-2)開始且使用方法B，分離呈無色發(fā)泡體狀的標(biāo)題中間物(272mg，46 %產(chǎn)率)。MS (ESI，m/ζ) 453. 1 [M+H+]。23. ii. 6-[ (R)-5-(3-氨基-吖丁啶 基甲基)_2_ 氧-噁唑啶 _3_ 基]_4H_ 苯 并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. i開始且使用方法G，分離呈無色發(fā)泡體狀的標(biāo)題中間物(43mg，76%
產(chǎn)率)。MS (ESI, m/ζ) 319. 1 [M+H+] 23. 土土土.6-{(1 )-5-[3-(3-氟-6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-吖丁啶 基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及8-溴-7-氟-2-甲氧基_[1，5]萘啶(市售，CAS724788-70-9) 開始且使用方法F，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(24mg，48%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :9· 22 (s, 1H)，8· 37 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，8· 06 (d, J = 9. IHz, 1Η)， 7. 45 (d, J = 2. 3Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 9. IHz, 1Η)，6. 88 (m, 1Η)，6. 74 (dd, J = 8. 8,2. 6Ηζ, 1Η) ,6. 03 (dd, J = 7·0，2· lHz，lH)，4.68(m，2H)，4.55(s，2H)，3.91(m，7H)，3.28(t，J =
6.7Ηζ，2Η)，2. 89 (m, 2Η)。MS (ESI，m/z) :495· 1 [Μ+Η+]。實例24 :6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-酮類似于實例23步驟23. iii,自8_溴_2_甲氧基_1，5_萘啶(市售； CAS881658-92-0)及中間物23. ii開始，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(14mg，26%產(chǎn)率)。1H 匪R(CDCl3) δ :9· 36 (s, 1H)，8· 38 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 12 (d, J = 9. IHz, 1Η)，
7.50 (d, J = 2. 6Hz, 1Η), 7. 05 (d, J = 9. 1Hz，1Η)，6. 88 (m，1Η)，6. 71 (dd，J = 8. 8,2. 6Hz, 1Η)，6. 36 (m, 2Η)，4. 69 (m, 1Η)，4. 54 (s, 2H)，4. 30 (m, 1H)，4. 00 (m, 6H)，3. 85 (dd, J = 8. 5， 6. 4Hz, 1H) ,3. 29 (t, J = 6. 7Hz,2H)，2. 97 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)。MS (ESI，m/z) :477. 0 [M+H+]。實例25 :6- {(R) _5_ [3_ (6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮類似于實例23步驟23. iii,自4_溴_6_甲氧基喹啉(市售；CAS42881-66-3)及 中間物23. ii開始，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(16mg，30%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :476. 0 [M+H+]。
實例26 :6-((1 )-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基甲基)-氨基]-吖 丁啶-1-基甲基}-2_氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_甲醛(根據(jù)TO2006/032466 制備)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(14!1^，77%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :509. 0 [M+H+]。實例27 :6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基甲基)-氨基]-吖丁 啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_甲醛(根據(jù)W02006/032466制備) 開始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(12mg，29%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :490. 9 [M+H+]。實例28 :6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉_4_基甲基)-氨基]-吖丁 啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及3-氟-6-甲氧基-喹啉_4_甲醛(根據(jù)W02007/105154制備) 開始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(7mg，14%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 508. 1 [M+H+]。實例29 :6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉_4_基甲基)-氨基]-吖丁啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(市售，CAS 4363-94-4)開始且使 用方法H，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(8mg，31 %產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 490. 1 [M+H+]。實例30 (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3_ (6_ 甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基甲基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮30. i. 3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)_吖丁啶甲酸叔丁酯以1-叔丁氧羰基-3-羥基甲基吖丁啶(市售；CAS 142253-56-3)及4_氯_6_甲 氧基喹唑啉(市售；CAS 50424-28-7)開始且使用方法C，分離呈黃色油狀的標(biāo)題中間物 (390mg，89%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 346. 2[M+H+]。30. ii. 4-(吖丁啶-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉以中間物30. i開始且使用方法A，分離呈無色油狀的標(biāo)題中間物(148mg，48%產(chǎn) 率)。MS (ESI，m/z) :246· 4 [M+H+]。30. iii. (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基甲基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮以中間物30. ii及制備E的化合物開始且使用方法B，分離呈無色油狀的標(biāo)題化合 物(10mg，2%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 479. 3 [M+H+]。實例31 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物20. ii及制備D的化合物開始且使用方法B，分離呈無色油狀的標(biāo)題化合物(l9mg，l6%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 506. 2 [M+H+]。實例32 :N-{ (3R*，4R*)-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧 基)-l-[(R)-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲 基]-吡咯啶-3-基}_乙酰胺向?qū)嵗?8的化合物(4mg，0. 008mmol)于DCM(ImL)中的溶液中添加1_乙?；?唑(1. 1當(dāng)量)及DIPEA(1. 2當(dāng)量)。在室溫下攪拌1天后，添加1-乙?；溥?1. 1當(dāng)量) 及DIPEA(1. 2當(dāng)量)且在室溫下繼續(xù)攪拌4天。將無色溶液在減壓下濃縮且通過CC(DCM/ Me0H/NH40H 1000-50-4)純化以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(411^，93%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 565. 3 [M+H+]。實例33 (R)-3-(6，7- 二 氫-[1，4] 二 噁英并[2，3_c]噠 嗪-3-基)-5- [ (RS) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑 啶-2-酮33. i. (RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)_吡咯啶甲酸叔丁酯類似于實例2步驟2. i，自(RS)-3-羥基-吡咯啶甲酸叔丁酯(市售，CAS 103057-44-9)開始制備標(biāo)題中間物，且分離為淺黃色油狀物(764mg，43%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 346. 3 [M+H+]。33. ii. 6-甲氧基-4-((RS)-吡咯啶_3_基氧基)-喹唑啉自中間物33. i開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀的標(biāo)題中間物(560mg， 100%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 246. 5 [M+H+]。33. iii. {(S)-2-羥基-3-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)-吡咯 啶-1-基]-丙基} _氨基甲酸芐酯將中間物33. ii(133mg，0. 544mmol)及[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲基]-氨基甲酸苯基 甲酯(市售；CAS 247050-11-9,1當(dāng)量)于9 1 Et0H/H20中的溶液在80°C下攪拌隔夜。 將混合物在減壓下濃縮且通過CC(DCM/Me0H/NH40H 1000/50/4)純化以產(chǎn)生呈黃色油狀的 標(biāo)題中間物(8911^，36%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 453. 1 [M+H+]。33. iv. (S)-5-[(RS)-3_(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁 唑啶-2-酮將NaH(55%于礦物油中，9mg，l當(dāng)量)添加至中間物33. iii (89mg，0. 20mmol) 于DMF(ImL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。添加水且用EA萃取混合物 (3次)。將經(jīng)組合的有機(jī)相用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過CC(DCM/MeOH/ NH40H1000-50-4)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色油狀的標(biāo)題中間物(1211^，18%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 345. 2 [M+H+]。33. v. (R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2，3_c]噠嗪_3_基)_5_[ (RS) _3_ (6_ 甲 氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮以中間物33. iv及3-氯-6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2，3_c]噠嗪(市售；CAS 943026-40-2)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(3!^，21%產(chǎn)率)。
58
MS (ESI，m/ζ) 481. 1 [M+H+]。實例34 :6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉_5_基甲基)-氨基]-吖丁啶基 甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物23. ii及3-甲氧基-喹喏啉-5-甲醛(根據(jù)TO 2007/107965制備)開 始且使用方法H，分離呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(8mg，17%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :490. 9 [M+H+]。實例35 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮35. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯以制備D的化合物及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS73874-95-0)開始 且使用方法B，分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題中間物(721mg，69%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 447. 2 [M+H+]。35. ii. 6-[(R)-5-(4-氨基-哌啶基甲基)_2_氧-噁唑啶_3_基]_4H_苯并 [1,4]噁嗪-3-酮以中間物35. i開始且使用方法A，分離呈無色固體狀的標(biāo)題中間物(362mg，65%
產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 347. 1 [M+H+]。35. iii.6-{(R)-5-[4_(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-哌啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物35.ii及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)開始且使用方法F，分離 呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(36mg，7%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :505. 4 [M+H+]。實例36 :6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮36. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}_氨基甲酸叔丁酯以制備B的化合物及吖丁啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS91188-13-5)開 始且使用方法B，分離呈黃色固體狀的標(biāo)題中間物(2. 04g，58%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 435. 2 [M+H+]。36. ii. 6-[(R)-5-(3-氨基-吖丁啶 基甲基)_2_ 氧-噁唑啶 _3_ 基]_4H_ 苯 并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36. i開始且使用方法A，分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題中間物(1.22g，
76%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 335. 2 [M+H+]。36. iii.6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-吖丁啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36.ii及8-溴-2-甲氧基_[1，5]萘啶(市售)開始且使用方法F，分離 呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(612mg，85%產(chǎn)率)。
59
1H 匪R (CDCl3) δ :8· 74 (s，1H)，8· 39 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，8· 10 (d, J = 9. IHz, 1Η)， 7. 47 (d, J = 2. 3Hz, 1Η)，7. 25 (m, 1Η)，7. 06 (d, J = 9. IHz, 1Η)，6. 89 (dd, J = 8. 8,2. 3Ηζ, 1Η) ,6. 38 (d, J = 5· 3Ηζ，1Η)，6· 31(d，J = 6· 2Hz，1Η)，4· 71 (m，1Η)，4· 31 (m，1Η)，4· 02 (m， 6Η)，3. 89(dd, J = 8. 5,6. 4Hz, 1Η)，3. 40(s，2H)，3. 28(td, J = 6. 7,3. 2Ηζ，2Η)，2. 87 (m, 1Η)， 2. 98 (m, 1Η)。MS (ESI, m/z) :493. 0 [Μ+Η+]。實例37 :6- {(R) _5_ [3_ (6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)-吖丁啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36. ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺 黃色固體狀的標(biāo)題化合物(504!1^，70%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 30 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，7· 82 (d, J = 9. 4Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 2. 3Hz, 1Η)，7· 23(m，3H)，7· 12(d, J = 2. 6Hz, 1Η)，6· 83(dd, J = 8. 5,2. 3Hz, 1Η)，6· 14(d, J = 5. 3Hz，1Η)，4. 65(m，1Η)，4. 26(m，1Η)，3. 93(m，6H)，3. 78(dd，J = 8. 5，6. 4Hz，1Η)，3. 34 (m， 4Η)，2. 92(m，lH)，2. 81(m，lH)。MS (ESI，m/z) :492· 1 [M+H+]。實例38 :4-{1-
噻嗪_6_基)-噁 唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲腈以中間物36. ii及4-溴-喹啉-6-甲腈(市售，CAS 642477-82-5)開始且使用 方法F，分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(225mg，77%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 487. 5 [M+H+]。實例39 :6_ {(R) _5_ [3- (6-氟-喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物36. ii及4-溴-6-氟喹啉(市售，CAS 661463-17-8)開始且使用方法 F，分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(93mg，32%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 480. 3 [M+H+]。實例40 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基胺基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮40. i. {1-[(R)_2-氧-3-(3_ 氧-3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪 _6_ 基)-噁唑 啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯以制備B的化合物及哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售，CAS73874-95-0)開始 且使用方法B，分離呈米色固體狀的標(biāo)題中間物(2. 88g，49%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 463. 2 [M+H+]。40. ii. 6-[(R)-5-(4-氨基-哌啶基甲基)_2_氧-噁唑啶_3_基]_4H_苯并 [1,4]噻嗪-3-酮以中間物40. i開始且使用方法A，分離呈淺黃色發(fā)泡體狀的標(biāo)題中間物(2. 27g， 100%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 363. 1 [M+H+]。40. iii.6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基胺基)-哌啶 基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
以中間物40.ii及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)開始且使用方法F，分離 呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(355!1^，41%產(chǎn)率)。MS (ESI, m/z) :521. 4 [M+H+]。實例41 :6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉_4_基胺基)-哌啶基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮以中間物40. ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉(市售)開始且使用方法F，分離呈淺 黃色固體狀的標(biāo)題化合物(102mg，12%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 520. 5 [M+H+]。實例42 (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基 _[1， 5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮42. i. {1_[ (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_2_ 氧-噁唑啶 _5_ 基 甲基]_吖丁啶-3-基}_氨基甲酸叔丁酯將制備E的化合物(3. 16g，8. 7mmol)及吖丁啶_3_基-氨基甲酸叔丁酯(1. 5g，1 當(dāng)量)于無水DMSO (30mL)中的溶液用DIPEA (1. 8mL)處理且在80°C下加熱72h。將混合物 在EA與水之間分配，且將有機(jī)相用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過FC (EA、EA/ Me0H9 1+1% NH4OH)純化殘余物以產(chǎn)生呈米色固體狀的所需中間物(2. 5g，71 %產(chǎn)率)。1H NMR(DMSO d6) δ 7. 27 (dd, J = 7. 0,0. 9Hz, 1H) ,7. 09 (d, J = 2·6Ηζ，1Η)， 6. 94 (m, 1H)，6. 83 (m, 1H)，4. 57 (m, 1H)，4. 21 (m, 1H)，4. 00 (m, 4H)，3. 66 (dd, J = 8. 8,6. 4Hz, 1H) ,3. 50 (q, J = 7. OHz，2H)，2. 91 (m, 2H)，2. 65 (m, 2H)，1. 35 (s,9H)。42. ii. (R)-5_(3-氨基-吖丁啶-1-基甲基)-3-(2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二噁 英-6-基)-噁唑啶-2-酮以中間物42. i開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀的標(biāo)題中間物(1. 33g,70%
產(chǎn)率)。1H NMR(DMS0 d6) δ 7. 09 (d, J = 2. 6Hz，1H)，6· 94 (m，1H)，6· 83 (m，1H)，4· 56 (m， 1Η)，4. 21(m，4H)，3. 98(t，J = 8. 8Hz，1H)，3. 66 (dd，J = 8. 8，6. 7Hz，1H)，3. 50 (m，3H)，
3.38 (d，J = 6. 7Hz，2H)，2. 65 (m, 4H)。42. iii. (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)-5_[3_(6_ 甲氧基 _[1，5] 萘啶-4-基胺基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮以中間物42. ii(61mg，0.2mmol)及8-溴-2-甲氧基-1，5-萘啶(市售)開始且 使用方法F，分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(71mg，77%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 40 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 09 (d, J = 9. IHz，1Η)，7· 04 (m, 3H)， 6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 37 (d, J = 5. 3Hz，1H)，6. 31 (d，J = 6. 4Hz，1H)，4. 65 (m，1H)，
4.30 (m, 1H)，4· 25(s，4H)，4· 05(s，3H)，3· 98(m，4H)，3· 84 (dd, J = 8. 5,6. 7Hz, 1H)，3· 25 (t, J = 6. 7Ηζ,2Η)，2. 93 (m, 1Η)，2. 81 (m, 1Η)。MS (ESI，m/z) :464· 3 [M+H+]。實例43 :6- {(R) _5_ [3- (6-氟-喹啉_4_基胺基)_吖丁啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮43. i.6_ 碘-4-(4_ 甲氧基-芐基)_4H_ 苯并[1,4]噁嗪 _3_ 酮將6-碘-4H-苯并[1,4]噁嗪 _3_ 酮(6. 88g,25mmol)于 DMF(50mL)中的溶液用
614-甲氧基節(jié)基氯(3. 8mL,28mmol, 1. 1 當(dāng)量)及 Cs2CO3 (9. 78g,30mmol, 1. 2 當(dāng)量)處理。將 混合物在室溫下攪拌4h且在EA(300mL)與水(300mL)之間分配。將有機(jī)相用水(250mL) 及鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。將殘余物用Me0H/Et20濕磨，將固體過濾，用 Me0H/Et20洗滌且在HV下干燥以產(chǎn)生呈米色固體狀的標(biāo)題中間物(7. 8g，79%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 395. 7 [M+H+]。43. ii. [1-(3-芐氧羰基胺基-2-羥基-丙基)_吖丁啶_3_基]-氨基甲酸叔丁將(S)-環(huán)氧乙烷基甲基-氨基甲酸芐基酯(9.3g，45mm0l，1.5當(dāng)量)及吖丁 啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(5. 2g,30mmol)于Me0H(60mL)中的溶液用MgSO4 (7. 9g)處理 且在40°C下加熱3h。將混合物在EA/MeOH 19 1 (150mL)與水(200mL)之間分配。將水 層再次用EA/MeOH 19 1 (150mL)洗滌且將經(jīng)組合的有機(jī)相用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)MgSO4 干燥且濃縮。將殘余物在EA中濕磨且過濾以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題中間物(3.4g，30% 產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 380. 2 [M+H+]。43. iii. [1-((S)_2-氧-噁唑啶-5-基甲基)_吖丁啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯將中間物43.ii(3. 42g,9mmol)于MeOH(IOOmL)中的溶液用 K2CO3(1. 35g，9. 8mmol, 1.09當(dāng)量)處理且在60°C下加熱4h。將混合物在真空中濃縮且通過FC (EA/MeOH 19 1， 9 1+1% NH4OH)純化以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題中間物(2. 3g，95%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 273. 3 [M+H+]。43. iv. (1-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-芐基)_3_ 氧 _3，4_ 二氫 _2H_ 苯并[1,4]噁 嗪-6-基]-2-氧-噁唑啶-5-基甲基}-吖丁啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將中間物43. iii(lg，3. 7mmol)、中間物 43. i (1. 46g，3. 7mmol，1 當(dāng)量)、 Cul(141mg，0. 74mmol,0. 2 當(dāng)量)及K2CO3(1. 02g，7. 4mmol，2 當(dāng)量)裝入經(jīng)Ar 凈化的小瓶中 且將1，2-二胺基環(huán)己烷(0. 091mL,0. 74mmol，0. 2當(dāng)量)及二噁烷(22mL)添加至固體中。 將所得混合物用Ar凈化且加熱至100°C，歷時2天。將混合物在EA與水之間分配，且將有 機(jī)相用水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。通過FC (EA，EA/MeOH 9 1+1% NH4OH)純化 殘余物以產(chǎn)生呈褐色發(fā)泡體狀的標(biāo)題中間物(1. 14g，58%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 539. 2 [M+H+]。43. v. 6- [ (R) ~5~ (3~ 氨基-吖丁啶 基甲基)_2_ 氧-噁唑啶 _3_ 基]~4~ (4-甲 氧基-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物43. iv(l. 13g)開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀的標(biāo)題中間物 (0. 85g，92%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 439. 5 [M+H+]。43. vi. 6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉 ~4~ 基胺基)_ 吖丁啶 基甲基]_2_ 氧-噁 唑啶-3-基}-4-(4_甲氧基-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮以中間物43. v(429mg，1. 9mmol)及4_溴_6_氟喹啉(市售)開始且使用方法F， 分離呈淺黃色固體狀的標(biāo)題中間物(929mg，84%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) :584· 4 [M+H+]。43. vii. 6-{ (R) ~5~[3_(6_ 氟-喹啉 ~4~ 基胺基)-吖丁啶 基甲基]_2_ 氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮在密封燒瓶中，將中間物43. vi(905mg，1.55mmol)于TFA(15mL)中的溶液在 80°C下加熱隔夜。將揮發(fā)性物質(zhì)在減壓下移除且將殘余物在DCM/MeOH 9 1 (130mL)與 NH4OH(SOml)之間分配。將有機(jī)相用水(IOOmL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。將殘余物自 DCM/MeOH中結(jié)晶以產(chǎn)生呈無色固體狀的標(biāo)題化合物(0. 5g，70%產(chǎn)率)。1H 匪R (CDCl3) δ :8· 40 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，8· 09 (d, J = 9. IHz，1Η)，7· 04 (m, 3H)， 6. 85 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 37 (d, J = 5. 3Hz，1H)，6. 31 (d，J = 6. 4Hz，1H)，4. 66 (m，1H)， 4. 30 (m, 1H)，4· 25(s，4H)，4· 05(s，3H)，3· 98 (m，3H)，3· 84 (dd, J = 8. 5,6. 7Hz, 1Η)，3· 25 (t, J = 6. 7Ηζ,2Η)，2. 93 (m, 1Η)，2. 81 (m, 1Η)。MS (ESI，m/z) :464· 3 [M+H+]。實例44 : (R)-3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基-喹 啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮44. i. 3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英 _6_ 基)_5_ (3_ 羥基-吖丁啶 基甲 基)-噁唑啶-2-酮使用方法B使制備E的化合物(9g，25mmol)與3_羥基吖丁啶鹽酸鹽(4. Ig, 1. 5 當(dāng)量)偶合以產(chǎn)生呈米色固體狀的標(biāo)題中間物(1.38，17%產(chǎn)率)。MS (ESI，m/z) 307. 3 [M+H+]。44. ii. (R)-3_(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英 _6_ 基)_5-[3-(6_ 甲氧基-喹 啉-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮將DIAD(0. 116mL)逐滴添加至中間物 44. i (0. 15g，0. 49mmol)、PPh3(0. 141g)及 6-甲氧基-喹啉-4-醇(0. 086g)于THF(ImL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1. 5h， 在真空中濃縮且通過FC(EA、EA/MeOH 9 1+1 % NH4OH)純化以產(chǎn)生呈黃色油狀的標(biāo)題化合 物(12mg)。MS (ESI，m/z) :464· 5 [Μ+Η+]。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)體外測定實驗方法這些測定已根據(jù)〃Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 第 4 版；Approved standard NCCLS Document M7—A4 ；National Committeefor Clinical Laboratory Standards :Villanova, PA, USA, 1997 “中給出的描述執(zhí)行。根據(jù) NCCLS 指南(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility) 通過微稀釋方法在經(jīng)陽離子調(diào)整的米勒-海登肉湯(Mueller-Hinton Broth, BBL)中測定 最小抑制濃度(MIC ；mg/1)。測試培養(yǎng)基的pH值為7. 2-7. 3。結(jié)果針對數(shù)種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細(xì)菌測試所有實例化合物。典型抗菌測試結(jié)果在下表中給出(MIC，mg/1)。
6權(quán)利要求
一種式I化合物，其中U、V、W及X中之一或兩者表示N，其余表示CH，或在X的情況下，也可表示CRa，其中Ra為氟；R1表示烷氧基、鹵素或氰基；R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑 1 基甲基；R3表示H，或當(dāng)n為1時，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑 1 基；A表示CR4；K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；R4表示H或與R5一起形成一鍵，或當(dāng)K不為O、NH、OCH2或NHCO時，R4也可表示OH；R5表示OH或與R4一起形成一鍵；R6表示烷基；m為0或1且n為0或1；且G表示基團(tuán)其中Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CH或N；且環(huán)P選自以下各環(huán)其中Q為O或S；或該化合物的鹽。FPA00001161873600011.tif,FPA00001161873600021.tif,FPA00001161873600022.tif
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1表示烷氧基；R3表示H，或當(dāng)η為1時，R3也可表示OH、NH2或三唑-1-基；K 表示 0、NH、0CH2、NHCO、NHCH2, CH2CH2^CH = CH、CH0HCH0H 或 CHR5，其中 R5 如權(quán)利要求1中所定義；且G表示基團(tuán) 其中Z為N或CH且該環(huán)P如權(quán)利要求1中所定義； 或該化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1為甲氧基； 或該化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其中U及V各自表示N且W及X各自表 示CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自表 示CH;或該化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的式I化合物，其中m及η各自為0；或該化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項的式I化合物，其中m為1且η為0；或該化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項的式I化合物，其中G為3-氧-3，4-二氫-2Η-苯并[1， 4]噻嗪-6-基；或該化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其選自以下各物-6- {(R) -5-[3- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基)-吖丁啶-1-基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (R) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[⑶-3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁 唑啶-3-基} -4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基)_吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-羥基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4Η-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-迭氮基甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-1-
噻嗪 _6_ 基)-噁唑啶-5-基甲 基]-吖丁啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-1-
噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲 基]-吡咯啶-3-甲酸(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；-6-((R) -5-{3-[(E)-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙烯基]-吡咯啶基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-吡咯啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (1R，2R)-1，2- 二羥基-2- (6-甲氧基-[1，5]萘啶 _4_ 基)-乙基]-吡 咯啶-1-基甲基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[4- (3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {4-羥基-4-[羥基-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基)-甲基]-哌啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)-甲基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (2S，4S) -2-氨甲基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[ (3R*，4R*) -3- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_4_[1，2，3]三唑-1-基-吡 咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-N- {(2S, 4S) -4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)[ (R) ~2~ 氧-3- (3-氧-3，4- 二 氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙酰胺；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4R*) -3-氨基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉 _4_ 基氧基)_2_[1，2，3]三唑-1-基甲 基_吡咯啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [ (3R*, 4S*) -3-羥基-4- (6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基)-吡咯啶-1-基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5-[ (3R*, 4R*) -3-羥基-4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)_吡咯啶基 甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；或該化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其選自以下各物 -6-{(R)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲 基]-2-氧-噁唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)_吖丁啶-1-基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑啶-3-基}-4H_苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- ((R) -5- {3- [ (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-((R)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲基}-2-氧-噁 唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基甲基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-N- {(3R*，4R*) -4- (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)[ (R) ~2~ 氧-3- (3-氧-3，4- 二 氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙酰胺；-(R)-3-(6，7-二氫-[1，4] 二噁英并[2,3-c]噠嗪-3-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹唑 啉-4-基氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6-((R)-5-{3-[(3-甲氧基-喹喏啉-5-基甲基)-氨基]-吖丁啶-1-基甲 基} -2-氧-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基胺基)_哌啶基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [3- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]_2_氧-噁 唑啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R) -5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(1 )-2-氧-3-(3-氧-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基 甲基]_吖丁啶-3-基胺基}_喹啉-6-甲腈；-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6- {(R) -5- [4- (6-甲氧基_ [1，5]萘啶-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]_2_氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧-噁唑 啶-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基 _[1，5]萘啶 _4_ 基 胺基)_吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；-6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基)-吖丁啶-1-基甲基]-2_氧-噁唑 啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；-(R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧 基)-吖丁啶-1-基甲基]-噁唑啶-2-酮；或該化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其作為藥劑。
11.一種藥物組合物，其含有作為有效成份的如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式I 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
12.—種如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 造用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的抗細(xì)菌化合物其中U、V、W及X中之一或兩者表示N，其余表示CH，或在X情況下，也可表示CRa，其中Ra為氟；R1表示烷氧基、鹵素或氰基；R2表示H、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基氨甲基或三唑-1-基甲基；R2表示H，或當(dāng)n為1時，R3也可表示OH、NH2、NHCOR6或三唑-1-基；A表示CR4；K表示O、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、CH2CH2、CH＝CH、CHOHCHOH或CHR5；R4表示H或與R5一起形成一鍵，或當(dāng)K不為O、NH、OCH2或NHCO時，R4也可表示OH；R5表示OH或與R4一起形成一鍵；R6表示烷基；m為0或1且n為0或1；且G如本說明書中所定義；及該等化合物的鹽。
文檔編號A61P31/00GK101903380SQ200880122170
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者克里斯蒂安·赫許威倫, 格奧爾格·魯埃迪, 珍-菲利普·蘇瑞維, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司