專利名稱：對(duì)淀粉樣蛋白具有親和性的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于診斷腦變性疾病的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及在阿爾茨海默 病和其他與淀粉樣蛋白蓄積有關(guān)的疾病的診斷中用于在病灶部位檢測(cè)淀粉樣蛋白的化合 物。
背景技術(shù)：
由被稱作淀粉樣蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)在體內(nèi)各種器官或組織中沉積而引發(fā)的疾 病統(tǒng)稱作淀粉樣變性病。淀粉樣變性病的共同特征是，富含折疊結(jié)構(gòu)的被稱作淀粉樣 蛋白的纖維狀蛋白質(zhì)在各種器官中系統(tǒng)性地或在位點(diǎn)局部性地沉積，以至于在器官或組織 中觸發(fā)了功能異常。阿爾茨海默病(以下稱作AD)是一種典型的淀粉樣變性病，已知它是一種引發(fā)癡 呆的疾病。隨著淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的漸進(jìn)性沉積，該疾病是致命性的，因此，據(jù)稱它是一種 與其他淀粉樣變性病相比更受社會(huì)關(guān)注的疾病。近年來，隨著社會(huì)的老齡化，發(fā)達(dá)國(guó)家的AD 患者數(shù)量迅速增加，從而引發(fā)社會(huì)問題。從病理組織學(xué)的觀點(diǎn)來看，AD的特征在于在腦內(nèi)的三種病理檢查發(fā)現(xiàn)，即老年斑 的出現(xiàn)，神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成和廣泛的神經(jīng)元丟失。老年斑具有主要由淀粉樣蛋白組成 的結(jié)構(gòu)，據(jù)稱其出現(xiàn)在AD發(fā)病的最初階段，因此，在臨床癥狀發(fā)生前約10年或更久時(shí)間在 腦內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)這種病理學(xué)現(xiàn)象。診斷AD，包括在圖像診斷例如CT和MRI的組合幫助下，進(jìn)行各種認(rèn)知功能的各種 評(píng)價(jià)(例如，Hasegawa scale，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于這些認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)的方法 在發(fā)病早期階段中診斷靈敏度較低，此外，存在診斷結(jié)果容易受到個(gè)體的先天認(rèn)知功能影 響的問題。目前，當(dāng)AD患者仍然在世時(shí)，實(shí)際上不可能進(jìn)行AD的確診，因?yàn)榇_診需要對(duì)病 變部位的活組織檢查(非專利文獻(xiàn)1)。同時(shí)，有報(bào)告稱，構(gòu)成老年斑的淀粉樣蛋白是淀粉狀β蛋白(以下稱作Αβ)的凝 集物。同時(shí)，很多報(bào)告指出，Αβ凝集物形成了導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞毒性的折疊結(jié)構(gòu)?；谶@ 些發(fā)現(xiàn)，提出了所謂“淀粉樣蛋白聯(lián)鎖反應(yīng)假說”，它提出Αβ的腦內(nèi)沉積引發(fā)了下游現(xiàn)象， 即，神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成和神經(jīng)元丟失(非專利文獻(xiàn)2)?；谶@些事實(shí)，近來試圖用與淀粉樣蛋白具有高度親和性的化合物作為標(biāo)記物進(jìn) 行AD的體內(nèi)檢測(cè)。用于腦內(nèi)淀粉樣蛋白的圖像診斷的很多這樣的探針是疏水性的低分子量化合 物，其與淀粉樣蛋白具有高度的親和性，且腦轉(zhuǎn)移性很高，用各種放射性核素例如"C、 18F和123I標(biāo)記。例如，有報(bào)告指出，11C或放射性鹵素標(biāo)記的化合物包括各種硫磺素衍 生物例如6-碘-2- [4 ‘ _ (N，N- 二甲氨基)苯基]苯并噻唑(以下稱作TZDM)和6-羥 基-2-[4' -(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下稱作6-0Η-ΒΤΑ-1)(專利文獻(xiàn)1，非專利文 獻(xiàn)3)；均二苯乙烯化合物例如(Ε)-4-甲基氨基-4'-羥基均二苯乙烯(以下稱作SB-13) 和(Ε)-4-二甲氨基-4'-碘代均二苯乙烯(以下稱作m-1-SB)(專利文獻(xiàn)2，非專利文獻(xiàn)4，非專利文獻(xiàn)5)；苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4' -(N，N-二甲氨基)苯基]苯并噁唑 (以下稱作ΙΒ0Χ)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并 噁唑(非專利文獻(xiàn)6，非專利文獻(xiàn)7)，DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2_氟乙基)(甲基)氨 基]-2-萘基)亞乙基)丙二腈(以下稱作FDDNP)(專利文獻(xiàn)4，非專利文獻(xiàn)8)；和咪唑并 吡啶衍生物例如6-碘-2-[4‘ _(N，N-二甲氨基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶(以下稱作 IMPY)(專利文獻(xiàn)3，非專利文獻(xiàn)9)。此外，對(duì)用于圖像診斷的某些探針，已經(jīng)進(jìn)行了人體圖 像研究，并且報(bào)道了與正常人相比，在AD患者的腦內(nèi)有顯著的蓄積(非專利文獻(xiàn)10，非專利 文獻(xiàn)11，非專利文獻(xiàn)12，非專利文獻(xiàn)13)。國(guó)際公開W02007/002540小冊(cè)子披露了一系列的化合物，它們具有與淀粉樣蛋白 有親和性的基團(tuán)，該基團(tuán)與放射性核素標(biāo)記的位點(diǎn)通過乙二醇或聚乙二醇連接(專利文獻(xiàn) 5)。國(guó)際公開W02007/063946小冊(cè)子披露了一系列的化合物，它們與五元芳香雜環(huán)相 連以防止它們?cè)谀X內(nèi)代謝(專利文獻(xiàn)6)。 [專利文獻(xiàn) 1] JP-T-2004-506723[專利文獻(xiàn) 2] JP-T-2005-504055[專利文獻(xiàn) 3] JP-T-2OO5-5I2M5[專利文獻(xiàn) 4] JP-T-2002-523383[專利文獻(xiàn)5]國(guó)際公開W02007/002540小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)6]國(guó)際公開W02007/063946小冊(cè)子[非專利文獻(xiàn) 1]J.A. Hardy & G. A. Higgins,"Alzheimer ‘ sDisease :The Amyloid Cascade Hypothesis.，，，Science, 1992, 256, p. 184-185[非專利文獻(xiàn) 2]G. McKhann 等人，"Clinical diagnosis ofAlzheimer ' s disease :Report of the NINCDS-ADRDA Work Group underthe auspices of Department of Health and Human Services TaskForce on Alzheimer' s Disease.，，，Neurology, 1984，34，p.939-944[非專利文獻(xiàn) 3] Ζ. -P. Zhuang 等人，"RadioiodinatedStyrylbenzenes and Thioflavins as Probes for AmyloidAggregates. J. Med. Chem. ,2001,44, p.1905-1914[非專利文獻(xiàn) 4]Masahiro Ono 等人，"llC-labeled stilbenederivatives as A β -aggregate-specific PET imaging agents forAlzheimer' s disease.，，，Nuclear Medicine and Biology,2003,30, p.565-571[非專利文獻(xiàn) 5]H. F. Kung 等人，“Novel Stilbenes as Probesfor amyloid plaques.，，，J. American Chemical Society, 2001,123, p. 12740-12741[非專利文獻(xiàn) 6] Zhi-Ping Zhuang 等人，“ IBOX (2-(4' -dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole) -.a ligand for imaging amyloidplaques in the brain. ”，Nuclear Medicine and Biology, 2001，28，p.887—894[非專利 文獻(xiàn) 7] Furumoto Y 等人，“ [11C] BF-227 A New 11C-Labeled2~EthenylbenzoxazoIe Derivative for Amyloid- β Plaqueslmaging.，，， European Journal of Nuclear Medicine and Molecularlmaging, 2005, 32, Sup.1, P759[非專利文獻(xiàn) 8]Eric D. Agdeppa 等人，“2-Dialkylamino-6_AcylmalononitrileSubstituted Naphthalenes(DDNP Analogs) :NoveIDiagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer' s Disease.，，，Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p. 404-417[非專利文獻(xiàn) 9] Zhi-Ping Zhuang 等人，“Structure-ActivityRelationship of Imidazo [1,2_a]Pyridines as Ligands forDetecting β—Amyloid Plaques in the Brain. ”，J. Med. Chem, 2003，46，p. 237-243[非專利文獻(xiàn) 10]W. E. Klunk 等人，“Imaging brain amyloidin Alzheimer' s disease with Pittsburgh Compound-B. Ann. Neurol. ,2004,55, p.306-319[非專利文獻(xiàn) 11] Nicolaas P. L. G. Verhoeff 等人，“ In-Vivolmaging of Alzheimer Disease β -Amyloid With[11C]SB-13PET. ”,American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004，12，p.584-595[非專利文獻(xiàn) 12]Hiroyuki Arai 等人，“ [11C]_BF_227AND PETto Visualize Amyloid in Alzheimer' s Disease Patients，，,Alzheimer' s & Dementia :The Journal of the Alzheimer' sAssociation,2006, 2, Sup.1, S312[非專利文獻(xiàn) 13] Christopher Μ. Clark 等人，“ Imaging Amyloidwith 1123 IMPY SPECT，，，Alzheimer' s & Dementia :The Journal ofthe Alzheimer' s Association, 2006，2，Sup. 1，S34
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題如上所述，公開了各種化合物可以作為以淀粉樣蛋白為對(duì)象的圖像診斷的探針， 并研究了其臨床用途。使用正常小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，用[125I]標(biāo)記的TZDM、IBOX和m-I_SB都會(huì)在施 用2分鐘后轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)。但是，這些化合物從正常組織中的清除是不充分的，并且會(huì)隨著施 用后時(shí)間的推移而在腦內(nèi)逐漸蓄積(JP-T-2005-512945 =Zhi-Ping Zhuang等人，Nuclear Medicineand Biology, 2001，28，P. 887-894 ;H. F. Kung 等人，J. Am. Chem. Soc.，2001，123， p. 12740-12741)。當(dāng)從正常組織中的清除不充分時(shí)，就出現(xiàn)了一個(gè)問題在淀粉樣蛋白 蓄積位點(diǎn)不能獲得足夠的對(duì)比度。用[11C]標(biāo)記的SB-13在使用大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中顯示 了其具有從正常組織中的清除性能，但清除速度還談不上足夠快(Masahiro Ono等人， NuclearMedicine and Biology，2003，30，ρ·565-571)。同時(shí)，據(jù)披露，如使用[125I]標(biāo)記的化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示，具有咪唑并吡啶 骨架的化合物例如IMPY具有在施用后轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)并在淀粉樣蛋白上蓄積的性質(zhì)，其也具 有與上述化合物不同的從正常組織中迅速清除的優(yōu)良性質(zhì)。但是，IMPY是一種在回復(fù)突變 試驗(yàn)中呈陽性的化合物。為了將這種化合物用作圖像診斷的探針，必須充分考慮劑量和給 藥方式(國(guó)際公開W003/106439小冊(cè)子)。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)DDNP在回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中也是呈陽性的。(國(guó)際公開W003/106439小冊(cè) 子)。本發(fā)明正是鑒于下述情況而完成的，其中已經(jīng)公開了作為靶向淀粉樣蛋白的圖像 診斷探針的各化合物，但是還沒有化合物被證實(shí)具有臨床可容許的性質(zhì)。本發(fā)明的目的在 于提供一種有效作為靶向淀粉樣蛋白的圖像診斷探針的化合物和包含該化合物的用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣蛋白的試劑。解決課題的方法作為深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過一系列具有咪唑并吡啶-苯基骨 架且其中各取代基通過氧原子與其苯基相連的化合物，可以提供有效用作靶向淀粉樣蛋白 的圖像診斷探針的化合物，由此完成了本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供如下式(1)所示的化合物 及其鹽，和包含式(1)所示化合物或其鹽的用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣 蛋白的試劑。這里，生物組織可以是已知在淀粉樣變性病中淀粉樣蛋白沉淀于其中的各種組 織。這些生物組織的典型例子包括腦、心、肺、胰腺、骨和關(guān)節(jié)，在最典型的生物組織中，可舉 出腦。在腦的情況下，典型的淀粉樣變性病包括阿爾茨海默病和Lewy體癡呆。在式(1)中，R1, R2和R3分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基 取代基，烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，條件是，從本發(fā)明 中排除取代基R1，R2和R3中的兩個(gè)或更多個(gè)是氫的化合物。R4是選自氫、羥基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基 團(tuán)，且m是1-4的整數(shù)。此外，由于本發(fā)明的化合物用作圖像診斷的探針，R1，R2，R3和R4中的至少一個(gè)需 要是放射性鹵素。作為放射性鹵素，可以使用通常用于SPECT和PET的核素。更具體地，可以使用選 自18F、76Br、123I、124I，125I和131I的放射性鹵素，更優(yōu)選可以使用18F或123L因此，根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物選自2_[4' _(3"-氟丙氧 基)-3' -[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶，2-[4 ‘ -(2〃-氟乙氧 基)-3'-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2-a]吡唳，2-[4 ‘ -(2〃-氟乙氧 基)-3' -[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡唳，2-[4' _(2〃_羥基乙氧基)苯 基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶和2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧 基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2-a]吡啶，本發(fā)明的檢測(cè)試劑包含這些化合物或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供下式(2)
下式(3)
(4)中的任一個(gè)表示的化合物或其鹽。在式(2)，(3)和(4)中，R5，R6和R7分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原 子的烷基取代基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，條件是， 從本發(fā)明中排除在式⑵中R6和R7都是氫的化合物、在式⑶中R5和R6都是氫的化合物、 和在式⑷中取代基R5、R6和R7中的兩個(gè)或更多個(gè)是氫的化合物。R8是選自氫、羥基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基 團(tuán)。R9是選自非放射性鹵素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的三烷基銨基、烷 基鏈具有1-4個(gè)碳原子的三烷基甲錫烷基取代基或三苯基甲錫烷基的基團(tuán)。R11是選自非放射性鹵素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的三烷基銨基、烷 基鏈具有1-4個(gè)碳原子的三烷基甲錫烷基取代基或三苯基甲錫烷基的基團(tuán)。R12是選自非放射性鹵素取代基、甲磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基和芳 香族磺酰氧基取代基的基團(tuán)。同時(shí)，m是1-4的整數(shù)。發(fā)明效果本發(fā)明提供了一種新化合物，其對(duì)淀粉樣蛋白具有親和性并且具有優(yōu)良的使生物 體中的淀粉樣蛋白成像的能力，并提供用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣蛋白的試劑。


圖1是2_[4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]_6_碘咪唑并[1，2_a]吡啶 (非放射性碘化形式)的合成路線。圖2是6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ - (2 〃 -氟乙氧基)_3 ‘-甲氧基苯基]咪唑 并[l，2_a]吡啶的合成路線。圖3 是 2-[4 ‘ -(3〃 -氟丙氧基)_3 (非放射性碘化形式)的合成路線。圖4是2-[3 ‘-三丁基甲錫烷基_4 并[l，2_a]吡啶的合成路線。圖5 是 2_[4' -(2〃 -氟乙氧基)_3 (非放射性碘化形式)的合成路線。圖6是2-[3 ‘-三丁基甲錫烷基_4 并[l，2_a]吡啶的合成路線。圖7是2_[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]_6_碘咪唑并[1，2_a]吡 啶(非放射性碘化形式)的合成路線。圖8是6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]咪 唑并[l，2_a]吡啶的合成路線。圖9是6-三丁基甲錫烷基-2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)苯基]_7_甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶的合成路線。圖10(a)是注射2-[4‘ _(3〃 -氟丙氧基)_3‘ -[123I]碘苯基]_6_甲氧基咪唑 并[l，2-a]吡啶后的腦切片的放射自顯影圖，圖10(b)是硫磺素T染色的樣品的熒光顯微 鏡圖像(注射淀粉樣蛋白混懸液的位點(diǎn)的放大圖)。圖11(a)是注射2_[4' -(2〃 -氟乙氧基)_3‘-甲氧基苯基]_6_[1231]碘咪唑 并[l，2-a]吡啶后的腦切片的放射自顯影圖，圖11(b)是硫磺素T染色的樣品的熒光顯微 鏡圖像(注射淀粉樣蛋白混懸液的位點(diǎn)的放大圖)。圖12(a)是注射2-[4‘ -(2〃 -羥基乙氧基)苯基]_6_[1231]碘_7_甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶后的腦切片的放射自顯影圖，圖12(b)是硫磺素T染色的樣品的熒光顯微鏡圖 像(注射淀粉樣蛋白混懸液的位點(diǎn)的放大圖)。圖13(a)是注射2-[4‘ -(2〃 -氟乙氧基)_3‘ -[123I]碘苯基]_6_甲氧基咪唑 并[l，2-a]吡啶后的腦切片的放射自顯影圖，圖13(b)是硫磺素T染色的樣品的熒光顯微 鏡圖像(注射淀粉樣蛋白混懸液的位點(diǎn)的放大圖)。圖14(a)是2_[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2' _甲氧基苯基]_6_[1231]碘咪唑并 [1,2-a]吡啶的腦切片的體外放射自顯影圖，圖14(b)是硫磺素T染色的樣品的熒光顯微鏡 圖像(注射淀粉樣蛋白混懸液的位點(diǎn)的放大圖)。
具體實(shí)施例方式(放射性鹵素標(biāo)記化合物的前體化合物的合成)下面，以6-三丁基甲錫烷基-2-[4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]咪唑 并[l，2_a]吡啶的合成為例，說明本發(fā)明化合物的合成方法。
-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2_a]吡啶 _(3"-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑 -碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶 -(2〃 -氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑
為了合成6-三丁基甲錫烷基-2-[4' -(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯 基]咪唑并[l，2-a]吡啶，首先，使4'-羥基-3'-甲氧基苯乙酮與溴化銅反應(yīng)以制 備2-溴-4'-羥基-3' _甲氧基苯乙酮(圖1，步驟1)。可以按照常規(guī)方法，例如文獻(xiàn) King, L. Carroll & Ostrum, G. Kenneth, Journalof Organic Chemistry,1964,29 (12), p. 3459-3461中所述的方法進(jìn)行該反應(yīng)。然后使如上所述制備的2-溴-4'-羥基-3'-甲氧基苯乙酮與2-氨基-5-碘 吡啶反應(yīng)以制備2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-6_碘咪唑并[l，2-a]吡啶(圖1，步驟 2)。例如，可以根據(jù)下述操作來進(jìn)行該步驟。首先，將2-溴-4 ‘-羥基-3 ‘-甲氧基苯乙酮和2-氨基-5-碘吡啶溶解于惰 性溶劑例如乙腈中，然后在回流溫度下使它們彼此反應(yīng)2 6小時(shí)，以產(chǎn)生呈白色沉淀的 2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-6_碘咪唑并[l，2-a]吡啶的氫溴酸鹽。在該情況中使用 的溶劑可以是乙腈或其它常用于類似反應(yīng)的溶劑，例如甲醇和丙酮。反應(yīng)溫度可以是允許 回流的溫度，例如當(dāng)溶劑是乙腈時(shí)為110°C。所使用的溶劑的量可以是足以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的量， 但應(yīng)當(dāng)注意的是，如果溶劑太多，就會(huì)難以獲得反應(yīng)產(chǎn)物的沉淀。例如，當(dāng)使用相當(dāng)于2mmol 量的2-溴-4'-羥基-3' _甲氧基苯乙酮進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，所使用的溶劑的量可以是約15 3 OmL ο接著，過濾反應(yīng)液以回收沉淀。將該白色沉淀混懸于甲醇/水(1 3)的混合液 中。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液以相對(duì)于上述混懸沉淀非常大地過量的量加入其中，以釋 放作為沉淀的2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-6_碘咪唑并[l，2-a]吡啶。將新產(chǎn)生的 沉淀過濾，以回收作為本步驟的目標(biāo)化合物的2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-6_碘咪 唑并[l，2-a]吡啶(圖1，步驟2)。甲醇/水的混合液的量沒有特別限制，只要它足以實(shí)現(xiàn) 反應(yīng)即可。但是，應(yīng)當(dāng)注意的是，如果混合液的量過多，將會(huì)干擾產(chǎn)物的析出。例如，當(dāng)使用 的是相當(dāng)于2mmol量的2-溴-4'-羥基_3'-甲氧基苯乙酮時(shí)，可以使用的甲醇/水的 混合液的量是約4 10mL。碳酸氫鈉的量沒有特別限制，只要它相對(duì)于作為反應(yīng)底物的上 述沉淀物為非常大地過量即可。例如，當(dāng)在上述條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，加入到反應(yīng)液中的飽和 碳酸氫鈉水溶液的量可以是約6mL。然后將上述制備的2_(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-6_碘咪唑并[l，2_a]吡啶 充分干燥，溶解于N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入碳酸鉀和1-氟-2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙 烷。在將該混合物在室溫下攪拌約1天以進(jìn)行反應(yīng)后，加入飽和氯化銨水溶液，隨后用乙酸 乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯層并進(jìn)行色譜精制，得到2-[4' _(2"-氟乙氧基)_3'-甲氧基 苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶(圖1，步驟3)。碳酸鉀的量可以為可中和反應(yīng)過程中生 成的對(duì)甲苯磺酸的量，并且其摩爾比典型地為另一原料1-氟-2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙烷的約 2-3倍。此外，1-氟-2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙烷可以以相對(duì)于反應(yīng)底物過剩的量使用，且其摩 爾比典型地為反應(yīng)底物2-(4'-羥基-3'-甲氧基苯基)-6_碘咪唑并[l，2-a]吡啶的約 1.5 倍。將獲得的2_[4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]_6_碘咪唑并[1，2_a] 吡啶溶解于二噁烷，并且向該溶液中加入三乙胺，然后添加二(三丁基錫)和催化劑量的四 (三苯膦)鈀。將該反應(yīng)液在約90°C下加熱以使反應(yīng)進(jìn)行約1天，然后蒸餾出溶劑并進(jìn)行 色譜精制，得到作為目標(biāo)化合物的6-三丁基甲錫烷基-2-[4' -(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]咪唑并[l，2_a]吡啶(圖2，步驟1)。此時(shí)使用的二(三丁基錫)的量可以是滿 足相對(duì)于反應(yīng)底物為過量的條件的量，具體地，在摩爾比上其為反應(yīng)底物2_[4' _(2"-氟 乙氧基)-3'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2_a]吡啶的約1.5倍。當(dāng)獲得其中與苯基相連的為三丁基甲錫烷基取代基以外的三烷基甲錫烷基取代 基的化合物時(shí)，可以使用符合目的的各種二(三烷基錫)來代替圖2步驟1中的二(三丁 基錫)。例如，當(dāng)合成苯基的3' _位上的取代基為三甲基甲錫烷基取代基的化合物時(shí)，可 以在圖2的步驟1中使用二(三甲基錫)進(jìn)行與上述類似的反應(yīng)。當(dāng)獲得咪唑并吡啶環(huán)上的取代基的結(jié)合位點(diǎn)不同的化合物或連接有兩個(gè)取代基 的化合物時(shí)，可以根據(jù)目標(biāo)化合物使用各種化合物來代替步驟2中的2-氨基-5-碘吡啶， 根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行反應(yīng)。例如，當(dāng)?shù)玫狡渲械馊〈B接到咪唑并吡啶環(huán)的6-位且甲基取代基連接到咪 唑并吡啶環(huán)的7-位的化合物時(shí)，可以使用2-氨基-4-甲基-5-碘吡啶來代替步驟2中的 2-氨基-5-碘吡啶，并進(jìn)行與上述步驟2類似的反應(yīng)。(放射性鹵素標(biāo)記的化合物的合成方法)接下來，以放射性碘標(biāo)記的化合物為實(shí)例，描述本發(fā)明另一個(gè)方面的放射性鹵素 標(biāo)記的化合物的制備方法?？梢酝ㄟ^將如上述操作制備的標(biāo)記前體化合物溶解于惰性有機(jī)溶劑，向其中加入 通過公知方法獲得的[1231]碘化鈉溶液等，再向其中加入酸和氧化劑進(jìn)行反應(yīng)，以合成放 射性碘標(biāo)記的化合物。作為溶解標(biāo)記前體化合物的惰性有機(jī)溶劑，可以使用與標(biāo)記前體及 [1231]碘化鈉等之間不具有反應(yīng)性的各種溶劑，優(yōu)選可以使用甲醇。作為酸，可以使用各種酸，優(yōu)選鹽酸。對(duì)氧化劑沒有特別限定，只要它可以氧化反應(yīng)液中的碘即可，優(yōu)選過氧化氫或過 乙酸。氧化劑的添加量可以是足以氧化反應(yīng)液中的碘的量。用碘以外的放射性鹵素標(biāo)記的化合物，可以通過使用適合該目的的放射性鹵素來 標(biāo)記適合合成目的的標(biāo)記前體來合成。(本發(fā)明診斷劑的制備方法和使用方法)本發(fā)明的診斷劑，可以與其它一般公知的放射性診斷劑同樣地，制備成將本發(fā)明 的放射性鹵素標(biāo)記的化合物混合入根據(jù)希望任選調(diào)整至適當(dāng)PH的水或生理鹽水或林格液 等而成的溶液。此時(shí)，應(yīng)將本發(fā)明化合物的濃度調(diào)整至不超過確保本發(fā)明化合物的穩(wěn)定性 的濃度。本發(fā)明化合物的劑量沒有特別限定，只要它足以獲得所給予的藥劑的分布圖像即 可。例如，在碘_123 (1231)標(biāo)記的化合物和氟-18 (18F)標(biāo)記的化合物的場(chǎng)合，可以以靜脈或 局部給予約50 600MBq/60kg成人體重。所給予藥劑的分布可以通過公知的方法顯像。 例如，可以通過SPECT裝置將碘_123 (1231)標(biāo)記的化合物顯像，另外可以通過PET裝置將 氟-18(18F)標(biāo)記的化合物顯像。下面，通過實(shí)施例、比較例和參考例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是，這些例子并不限 制本發(fā)明的范圍。同時(shí)，在下列實(shí)施例中，實(shí)驗(yàn)中所用各化合物的名稱如表1中所定義。表 1 實(shí)施例1:2-「4' _(2"-氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基1 碘咪嗶并「1，2_a1吡 啶(非放射件碘化形式)的合成將50mL乙酸乙酯加入到8. 47g(相當(dāng)于37. 9mmol)的溴化銅中而得到混懸液，向 其中加入3.00g(相當(dāng)于18. lmmol)的4'-羥基_3'-甲氧基苯乙酮。然后在加熱回流 所得混合物。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且過濾。減壓濃縮所得濾液。通過 快速硅膠柱色譜精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到4. llg(相當(dāng)于 16.3mmol)的2-溴-4'-羥基-甲氧基苯乙酮(圖1，步驟1)。將490mg(相當(dāng)于2. OOmmol)的2-溴-4'-羥基-甲氧基苯乙酮和440mg(相 當(dāng)于2.00mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于15mL乙腈。將所得溶液在110°C的油浴中加 熱回流2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾回收沉淀。用乙腈洗滌沉淀并且 減壓干燥。將所得粗結(jié)晶混懸于3.0mL水和l.OmL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入 約6. OmL飽和碳酸氫鈉溶液，使用超聲洗滌器將該混合物超聲處理5分鐘。從所得混合物 中過濾回收沉淀，用水充分洗滌，減壓干燥，得到231mg(相當(dāng)于0.628mmol)的2_(4'-羥 基-3'-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶(圖1，步驟2)。將充分干燥除去水分的231mg(相當(dāng)于0.628mmol)的2-(4'-羥基-甲 氧基苯基)-6_碘咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于6. OmL N, N-二甲基甲酰胺中，向其中加入260mg(相當(dāng)于1.88mm0l)的碳酸鉀。然后向其中加入206mg(相當(dāng)于0. 942mmol)的
1-氟-2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙烷，在將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)完成后， 向其中加入飽和氯化銨水溶液并用乙酸乙酯萃取3次。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的 乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法精制所得粗產(chǎn)物(洗 脫溶劑己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到235mg(相當(dāng)于0.642mmol)的2-[4' _(2"-氟乙 氧基)-3'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶(圖1，步驟3)。所得2_[4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2_a]吡啶的 NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)屯-匪R(溶劑氯仿 _dl ；共振頻率500MHz) S 8. 37 (s，1H)，7. 75 (s，1H)，7. 57 (d， J = 2. 3Hz, 1H)，7. 42-7. 40 (m，2H)，7. 34 (dd, J = 1. 8,9. 6Hz, 1H)，6. 97 (d, J = 8. 7Hz, 1H)， 4. 80(dt，2JHF = 47. 7Hz, J = 4. lHz，2H)，4. 31(dt，3JHF = 27. 5Hz, J = 4. lHz，2H)，3. 99 (s, 3H)。實(shí)施例2 :6_三丁基甲錫烷基-2-「4' ~(2"-氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基1咪 唑并「1,2-al吡啶的合成將實(shí)施例1中獲得的167mg(相當(dāng)于0. 427mmol)的2_[4 ‘ -(2 〃 -氟乙氧 基)-3'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于7. OmL 二噁烷中，向其中加入 3. OmL三乙胺。然后向其中加入0. 32mL(相當(dāng)于0. 64mmol)的二(三丁基錫)和32. 6mg (催 化劑量)的四(三苯膦)鈀。在將該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌18小時(shí)后，減壓蒸餾出溶 劑。通過快速硅膠柱色譜精制殘余物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到142mg(相 當(dāng)于0.247mmol)的6-三丁基甲錫烷基-2-[4' _(2"-氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]咪 唑并[l，2-a]吡啶(圖2，步驟1)。所得6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ _(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶的NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)1H-NMR(溶劑氯仿-dl ；共振頻率:500MHz) 8 7. 97 (s, 1H)，7. 77 (s，1H)，
7.60-7. 58(m,2H) ,7. 43 (dd, J = 1. 4，8. 2Hz，1H)，7. 15 (d，J = 8. 7Hz，1H)，6. 97 (d，J =
8.2Hz, 1H),4. 80(dt，2JHF = 47. 2Hz, J = 4. lHz，2H)，4. 32(dt，3JHF = 27. 0Hz, J = 4. 1Hz, 2H)，3. 99 (s,3H)，1. 59-1. 52 (m, 6H)，1. 39-1. 32 (m, 6H)，1. 19-1. 05 (m, 6H)，0. 91 (t，J = 7. 3Hz，9H)。實(shí)施例3:2-「4' _(3"-氟丙氧基)_3' _碘苯基1-6-甲氧基咪嗶并「l，2_a1吡 啶(非放射件碘化形式)的合成將100.0g(相當(dāng)于0. 575mol)的2-溴-3-羥基吡啶溶解于310mL 二甲亞砜中， 向其中加入575mL(相當(dāng)于0.575mol)的lmol/L的甲醇鈉-甲醇溶液。然后加熱該反應(yīng) 液至90°C，以蒸餾除去甲醇。在將反應(yīng)液冷卻至10°C或更低溫度后，加入93.9g(相當(dāng)于 0. 662mol)的碘甲烷，然后在室溫下攪拌20. 5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入冰水中， 用氯仿萃取2次。用lmol/L的氫氧化鈉溶液洗滌合并的氯仿層，再用飽和氯化鈉溶液洗 滌2次，用無水硫酸鈉干燥。在減壓蒸餾除去溶劑后，得到65.4g(相當(dāng)于0.348mol)的
2-溴-3-甲氧基吡啶(圖3，步驟1)。
將262mL濃硫酸冷卻至-2°C，向其中小心加入262mL的90%硝酸。隨后，向其中小 心加入65. 3g(相當(dāng)于0. 347mmol)的2-溴-3-甲氧基吡啶。在將反應(yīng)混合物在冰浴中攪 拌10分鐘后，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至55°C，再攪拌1. 5小時(shí)。在反 應(yīng)液冷卻至室溫后，將反應(yīng)液一點(diǎn)一點(diǎn)地倒入碎冰中以產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀并用水洗滌，然 后在減壓下用五氧化二磷干燥，得到55. 7g(相當(dāng)于0. 239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝 基吡啶(圖3，步驟2)。將55. 6g (相當(dāng)于0. 239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解于1700mL乙醇 中，在氬氣流下向其中加入37. 3g(50%濕度)的10%鈀碳。然后向該混合物中滴加283mL 一水合胼。在將反應(yīng)混合物回流70分鐘后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。然后，在濾除鈀碳后，用 乙醇洗滌殘余物，合并洗液和濾液。減壓濃縮合并的溶液。然后向該濃縮物中加入1300mL 水和130mL濃氨水，將所得混合物用氯仿萃取8次。用無水硫酸鈉干燥合并的氯仿層并減 壓濃縮。減壓蒸餾出所得粗產(chǎn)物，得到26.2g(相當(dāng)于0.211mol)的2-氨基-5-甲氧基吡 啶(圖3，步驟3)。將4.08g(相當(dāng)于30.0mmol)的4'-羥基苯乙酮溶于250mL的28%氨水溶液，向 其中加入7. 61g(相當(dāng)于30. Ommol)碘和24. 3g(相當(dāng)于146mmol)碘化鉀的60mL水溶液。 將所得溶液在室溫下攪拌22. 5小時(shí)。在反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，然后用乙 酸乙酯萃取3次。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的乙酸乙酯層1次，用無水硫酸鎂干燥，過濾 并濃縮。向所得濃縮物中加入60mL水和40mL的8mol/L氫氧化鈉溶液，充分混合，過濾除 去不溶物。然后，向?yàn)V液中加入濃鹽酸使其酸化，過濾沉淀并減壓干燥。將所得沉淀溶于氯 仿和乙酸乙酯的混合液，然后向其中加入水，用氯仿萃取5次。用無水硫酸鈉干燥合并的氯 仿層，然后減壓蒸餾出溶劑，將所得粗產(chǎn)物從氯仿中重結(jié)晶，得到4. 00g(相當(dāng)于15. 3mmol) 的4'-羥基-3'-碘苯乙酮(圖3，步驟4)。將10mL乙酸乙酯加入到3. 44g(相當(dāng)于15. 4mmol)的溴化銅中而得到混懸液，向 其中加入2. 00g(相當(dāng)于7.64mmol)4'-羥基-碘苯乙酮在18mL乙酸乙酯和18mL氯 仿的混合溶液中的溶液，加熱回流所得混合物。3. 5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并 且過濾。減壓濃縮所得濾液。將殘余物溶解于乙酸乙酯并且通過添加活性炭進(jìn)行脫色操作。 然后過濾所得溶液并且濃縮。通過快速硅膠柱色譜精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑氯仿/甲 醇=50/1)，得到2. 20g(相當(dāng)于6.45mmol)的2-溴-4'-羥基-碘苯乙酮(圖3，步 馬聚5) o將680mg(相當(dāng)于1. 99mmol)的2-溴-4'-羥基-碘苯乙酮和252mg(相當(dāng) 于2.03mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于15mL乙腈。將所得溶液在105°C的油浴中 加熱回流4小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾回收沉淀。用乙腈洗滌沉淀并 且減壓干燥。將所得粗結(jié)晶混懸于5mL水和5mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入約 5mL飽和碳酸氫鈉溶液，并且使用超聲洗滌器將該混合物超聲處理5分鐘。從所得混合物 中過濾回收沉淀，用水充分洗滌，減壓干燥，得到435mg(相當(dāng)于1. 19mmol)的2_(4'-羥 基-3'-碘苯基)-6_甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖3，步驟6)。將279mg(相當(dāng)于0. 763mmol)的2-(4'-羥基-碘苯基)_6_甲氧基咪唑并 [1,2-a]吡啶溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入317mg(相當(dāng)于2. 29mmol) 的碳酸鉀。向該混合物中加入105yL(相當(dāng)于1. 15mmol)的1_溴_3_氟丙烷，然后將該溶液在室溫下攪拌21小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入水中，用氯仿萃取3次。用飽和氯化 鈉溶液洗滌合并的氯仿層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過再循環(huán)制備型HPLC(HPLC 裝置LC-908(商品名；日本分析工業(yè)公司制)；色譜柱2根JAIGEL 2H(商品名；日本分 析工業(yè)公司制)串聯(lián)；流動(dòng)相氯仿)精制所得粗產(chǎn)物，得到262mg(相當(dāng)于0. 614mmol)的 2-[4' _(3"-氟丙氧基)-3'-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖1，步驟7)。所得2_[4' _(3〃 -氟丙氧基)_3'-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2_a]吡啶的 NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500(日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)屯-匪R(溶劑氯仿 _dl ；共振頻率500MHz) 8 8. 33 (d, J = 2. 1Hz，1H)，7. 85 (dd, J = 8. 5，2. 1Hz，1H)，7. 72-7. 71 (m, 1H)，7. 64-7. 62 (m, 1H)，7. 51-7. 47 (m, 1H)，6. 97 (dd, J = 9. 7,2. 4Hz, 1H)，6. 87 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，4. 75(dt，2JHF = 47. 0Hz, J = 5. 7Hz，2H)，4. 19 (t, J = 5. 7Hz，2H)，3. 83(s，3H)，2. 24(dquint,3JHF = 25. 7Hz, J = 5. 7Hz，2H)。19F-NMR(溶齊[J 氯仿_dl，共振頻率470MHz) 8 -222. 53(tt，2JHF =47. 0Hz，3Jhf = 25. 7Hz)。實(shí)施例4:2-「3'-三丁基甲錫烷基-4' _(3"-氟丙氧基)苯基1 甲氧基咪 唑并「1,2-al吡啶的合成將實(shí)施例3中獲得的107mg(相當(dāng)于0. 250mmol)的2-[4' -(3〃-氟丙氧 基)-3'-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于10mL 二噁烷中，向其中加入2mL 三乙胺。然后向其中加入190yL(相當(dāng)于0.376mmol)的二(三丁基錫)和20mg(催化劑 量)的四(三苯膦)鈀。在將該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌14. 5小時(shí)后，減壓蒸餾出溶劑。 通過快速硅膠柱色譜精制殘余物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)。此外，通過再循環(huán)制 備型HPLC(HPLC裝置LC-908(商品名；日本分析工業(yè)公司制)；色譜柱2根JAIGEL 2H(商 品名；日本分析工業(yè)公司制)串聯(lián)；流動(dòng)相氯仿)精制所得粗產(chǎn)物，得到37. 8mg(相當(dāng)于 64. lumol)2-[3'-三丁基甲錫烷基-(3〃 -氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1， 2-a]吡啶(圖4，步驟1)。所得2_[3'-三丁基甲錫烷基-4' -(3〃 -氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并 [1,2-a]吡啶的NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)屯-匪R(溶劑氯仿-dl；共振頻率500MHz) 8 7. 88 (dd, J = 8. 5,2. 1Hz，1H)， 7. 89-7. 78 (m, 1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 66 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 50 (d, J = 9. 7Hz, 1H)，6. 94 (dd, J = 9. 7,2. 3Hz, 1H) ,6. 91-6. 85 (m, 1H), 4. 65(dt，2JHF = 47. 0Hz, J = 6. 0Hz，2H)，4. 12 (t，J =6. 0Hz，2H)，3. 82(s，3H)，2. 20 (dquint, 3JHF = 25. 7Hz, J = 6. 0，2H)，1. 64-1. 45 (m, 6H)， 1. 33 (sextet, J = 7. 3Hz，6H)，1. 16-1. 01(m，6H)，0. 89 (t, J = 7. 3Hz，9H)。13C-NMR(溶劑氯仿-dl，共振頻率125MHz) 8 162. 88，149. 20，145. 96，142. 68， 134. 64，130. 31，127. 70，126. 84，119. 35，117. 37，109. 64，108. 28，107. 55,80. 81 (d/Jcp = 165. 1Hz)，63. 53(d，3JCF = 5. 8Hz)，56. 20，30. 63 (d，2JCF = 20. 2Hz)，29. 16，27. 35，13. 67， 9. 90.19F-NMR(溶齊[J 氯仿 _dl，共振頻率470MHz) 8 -221. 43(tt，2JHF = 47. 0Hz，3Jhf = 25. 7Hz)。
實(shí)施例5:2-「4' ~(2"-氟乙氧基)_3' _碘苯基1 甲氧基咪唑并「1, 2_a1吡 啶(非放射件碘化形式)的合成將1.46g(相當(dāng)于4. 28mmol)的2-溴-4'-羥基-碘苯乙酮和584mg(相當(dāng) 于4.71mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于30mL乙腈。將所得溶液在110°C的油浴中 加熱回流2. 5小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾回收沉淀。用乙腈洗滌沉淀， 減壓干燥。將所得粗結(jié)晶混懸于3. OmL水和1. OmL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入約 10mL飽和碳酸氫鈉溶液，并且使用超聲洗滌器將該混合物超聲處理5分鐘。從所得混合物 中過濾回收沉淀，用水充分洗滌，減壓干燥，得到812mg(相當(dāng)于2.22mmol)的2_(4'-羥 基-3'-碘苯基)-6_甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖5，步驟1)。將充分干燥而除去水分的366mg(相當(dāng)于l.OOmmol)的2-(4'-羥基-碘 苯基)-6_甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于10. OmL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加 入415mg(相當(dāng)于3.00mmol)的碳酸鉀。向該混合物中加入327mg(相當(dāng)于1. 50mmol)的 1-氟-2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙烷，然后將該溶液在90°C下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，向其中 加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的乙酸乙 酯層，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑己烷 /乙酸乙酯=1/2)，得到381mg(相當(dāng)于0.924mmol)的2-[4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-碘 苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖5，步驟2)。所得2_[4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2_a]吡啶的 NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)屯-匪R(溶劑氯仿 _dl ；共振頻率500MHz) 8 8. 34 (d, J = 1. 8Hz，lH)，7. 87 (dd, J = 1. 8,8. 7Hz, 1H) ,7. 73(s, 1H)，7. 64 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 50 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，
6.98(dd, J = 1. 8,9. 6Hz, 1H) ,6. 89 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 4. 82(dt，2JHF = 47. 2Hz, J = 4. 1Hz, 2H)，4. 31(dt，3JHF = 27. 0Hz, J = 4. lHz，2H)，3. 83(s，3H)。實(shí)施例6:2-「3'-三丁基甲錫烷基-4' _(2"-氟乙氧基)苯基1_6_甲氧基咪 嗶并「l，2_a1吡啶的合成將實(shí)施例5中獲得的297mg(相當(dāng)于0. 721mmol)的2-[4' -(2〃-氟乙氧 基)-3'-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于7. OmL 二噁烷中，向其中加入 3. OmL三乙胺。然后向其中加入0. 55mL(相當(dāng)于1. lmmol)的二(三丁基錫)和55. Omg (催 化劑量)的四(三苯膦)鈀。在將該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌18小時(shí)后，減壓蒸餾出溶 劑。通過快速硅膠柱色譜精制殘余物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到188mg(相 當(dāng)于0.327mmol)的2-[3'-三丁基甲錫烷基-(2〃 -氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪 唑并[l，2-a]吡啶(圖6，步驟1)。所得2_[3'-三丁基甲錫烷基-4' -(2〃 -氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并 [1,2-a]吡啶的NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)i-NMR(溶劑氯仿-dl ；共振頻率500MHz) 8 7. 89 (dd, J = 2. 3，8. 7Hz，1H)，
7.84 (d, J = 2. 3Hz，lH)，7. 73(s，lH)，7. 66(s，lH)，7. 51(d，J = 9. 6Hz，1H)，6. 95 (d，J = 9. 6Hz，1H)，6. 84 (d，J = 8. 7Hz，1H)，4. 73 (dt，2JHF = 46. 7Hz，J = 3. 7Hz，2H)，4. 22 (dt，3JHF =23.8Hz，J = 3. 7Hz，2H)，3.82 (s，3H)，1.58-1. 51 (m，6H)，1.37-1. 30 (m，6H)，l. 13-1. 06 (m, 6H)，0. 89 (t, J = 7. 3Hz，9H)。實(shí)施例7:2-「4' _(2"-羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基1 碘咪唑并「1, 2_a1 吡啶(非放射件碘化形式)的合成將2. 50g(相當(dāng)于20. Ommol)的2-溴乙醇和2. 72g(相當(dāng)于40. Ommol)的咪唑溶 解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中并且冷卻至0°C。然后向其中加入5. 50g(相當(dāng) 于20. Ommol)的叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1)。在將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí) 后，加入飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯層， 減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到 7.04g(相當(dāng)于19.4mmol)的1_溴_2_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷(圖7，步驟1)。將1.00g(相當(dāng)于6. 57mmol)的2'，4' - 二羥基苯乙酮溶解于30. OmL 二甲基甲 酰胺中，向其中加入908mg(相當(dāng)于7. 88mmol)的碳酸鉀，然后向其中加入2. 39g(相當(dāng)于 6. 57mmol)的1_溴_2_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在將該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌 2小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙 酯層，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=10/1)， 得到2. llg(相當(dāng)于4.86mmol)的4' -(2“-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2'-羥 基苯乙酮(圖7，步驟2)。將175mg(相當(dāng)于7. 29mmol)的氫氧化鈉混懸于30mL四氫呋喃中，向其中加入 2. llg(相當(dāng)于4.86mmol)的4' -(2"-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)_2‘-羥基苯 乙酮。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘后，向其中加入0. 454mL(相當(dāng)于4. 86mmol)的 碘甲烷，再在90°C下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)完成后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 3次。用無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯層，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法精制所得粗產(chǎn) 物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到1.25g(相當(dāng)于4.86mmol)的4' -(2〃 -叔 丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2'-甲氧基苯乙酮(圖7，步驟3)。將13mL乙酸乙酯加入到1. 31g(相當(dāng)于5. 86mmol)的溴化銅中而得到混懸液， 向其中加入1.25g(相當(dāng)于4.86mmol)的4' -(2"-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧 基)_2'-甲氧基苯乙酮。然后加熱回流所得混合物。3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室 溫并且過濾。減壓濃縮所得濾液。將殘余物溶解于乙酸乙酯并且通過添加活性炭進(jìn)行脫色 操作。然后過濾所得溶液并且濃縮。通過快速硅膠柱色譜精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑己 烷/乙酸乙酯=10/1)，得到666mg(相當(dāng)于1.26mm0l)的2-溴-4' -(2〃 -叔丁基二苯基 甲硅烷氧基乙氧基)_2' _甲氧基苯乙酮(圖7，步驟4)。將666mg(相當(dāng)于1. 26mmol)的2-溴-4' -(2〃 -叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧 基)-2'-甲氧基苯乙酮和360mg(相當(dāng)于1.64mm0l)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于5. OmL 乙腈。將所得溶液在110°C的油浴中加熱回流2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻至 室溫，過濾回收沉淀。用乙腈洗滌沉淀并且減壓干燥，得到525mg(相當(dāng)于0.720mmol)的 2-[4' -(2〃 -叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a] 吡啶-氫溴酸鹽(圖7，步驟5)。將200mg(相當(dāng)于0. 274mmol)的2-[4' -(2〃 -叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧 基)-2'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于2. OmL四氫呋喃，向其中加入0.33mL的1. Omol/L氟化四丁銨的四氫呋喃溶液。在將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后， 加入碳酸氫鈉水溶液，然后加入5. OmL水和1. OmL乙腈，過濾沉淀。依次用水和乙腈洗滌過 濾后的沉淀，得到103mg(相當(dāng)于0.251mmol)的2-[4' _(2"-羥基乙氧基)_2'-甲氧基 苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶(圖7，步驟6)。所得2_[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2_a]吡啶 的NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)'H-NMR (溶劑二甲基甲酰胺-d6 ；共振頻率:500MHz) S 8. 92 (s，1H)，8. 24 (s， lH)，8.16(d，J = 8. 7Hz,lH),7. 38(s,2H),6. 69 (d, J = 1. 8Hz, 1H) ,6. 65 (dd, J = 8.7，
1.8Hz, 1H)，4. 89(brs, 1H)，4. 06-4. 04 (m, 2H), 4. 13(s，3H)，3. 73-3. 75 (m, 2H)。實(shí)施例8:6-三丁基甲錫烷基-2-「4' _(2"-羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基1 咪唑并「1,2-al吡啶的合成將實(shí)施例7中獲得的30mg(相當(dāng)于0.073mmol)的2-[4' -(2〃-羥基乙氧 基)_2'-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于2. OmL 二噁烷中，向其中加入 1. OmL三乙胺。然后向其中加入0. 060mL(相當(dāng)于0. llmmol)的二 (三丁基錫)和5. lmg(催 化劑量)的四(三苯膦)鈀。在將該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌23小時(shí)后，減壓蒸餾出溶劑。 通過快速硅膠柱色譜精制殘余物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=1/2)，得到24. Omg (相當(dāng) 于0.0419mmol)的6-三丁基甲錫烷基-2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基] 咪唑并[l，2-a]吡啶(圖8，步驟1)。所得6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]咪唑 并[l，2-a]吡啶的NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)1H-NMR(溶劑氯仿-dl ；共振頻率500MHz) 8 8. 23 (d，J = 8. 7Hz, 1H)， 8. 06 (s, 1H), 7. 98 (s, 1H)，7. 58 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 8. 7Hz, 1H) ,6. 64-6. 60 (m, 2H)，4. 15 (t，J = 4. 6Hz，2H)，4. 00-3. 98 (m, 5H)，1. 64-1. 48 (m, 6H)，1. 38-1. 31 (m，6H)， 1. 18-1. 04 (m, 6H), 0. 90 (t, J = 7. 3Hz，9H)。13C-NMR(溶劑氯仿-dl，共振頻率:125MHz) 8 159. 4，157. 8，144. 3，140. 5， 131. 0，130. 1,129. 7，121. 3, 116. 6,116. 1, 110. 5，105. 6,99. 3,69. 4,61. 5,55. 5,29. 0, 27. 3，13. 7,9. 8。實(shí)施例9:2-「4' _(2"-羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]-6-「@11碘咪嗶并「1， 2-al吡啶的合成向60iiL的6-三丁基甲錫烷基_2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯 基]咪唑并[1,2-a]吡啶的甲醇溶液(濃度:lmg/mL)中加入40 y L的2mol/L鹽酸，40 y L 135.7MBq的[1231]碘化鈉和20 y L 10% (w/v)的過氧化氫。在將該混合溶液在50°C下靜 置10分鐘后，使其在下述條件下進(jìn)行HPLC，得到2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧 基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2-a]吡啶的級(jí)分。HPLC 條件柱:Phenomenex Luna C18(商品名；Phenomenex 公司制；規(guī)格4. 6X 150mm)流動(dòng)相含0. 三氟乙酸的水/含0. 三氟乙酸的乙腈=80/20 - 0/100(17分鐘)流速1.0mL/分鐘檢測(cè)器紫外可見吸光光度計(jì)(檢測(cè)波長(zhǎng)282nm)和放射性活度計(jì)數(shù)器(Raytest 公司制；型號(hào):STEFFI)將10mL水加入到該級(jí)分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；S印-Pak(注冊(cè)商 標(biāo))Light C8 Cartridges, Waters公司制；填充劑的填充量145mg)，以使得該柱吸附收 集2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)-2' _甲氧基苯基]_6-[1231]碘咪唑并[l，2-a]吡啶。用 lmL水沖洗該柱，然后讓lmL乙醚通過，以洗脫2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基 苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2-a]吡啶。在合成剛結(jié)束時(shí)，所獲得的化合物的放射性活度 是55. 7MBq。此外，在下述條件下進(jìn)行TLC分析，結(jié)果，該化合物的放射化學(xué)純度是99%。TLC分析條件TLC板硅膠60F254 (商品名；默克公司制)流動(dòng)相氯仿/甲醇/三乙胺=100/1/2檢測(cè)器Rita Star (商品名；Raytest公司制)實(shí)施例10 :6_三丁基甲錫烷基-2-「4' _(2"-羥基乙氧基)苯基1_7_甲基咪唑 并「1,2-al吡啶的合成將50mL乙酸乙酯加入到28. 17g(相當(dāng)于126mmol)的溴化銅中而得到混懸液，向 其中加入8. 18g(相當(dāng)于60.0mmol)4'-羥基苯乙酮在50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶 液中的溶液。然后加熱回流所得混合物。5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且過濾。 減壓濃縮所得濾液。將殘余物溶解于乙酸乙酯，通過添加活性炭進(jìn)行脫色操作。然后過濾、 濃縮所得溶液。通過快速硅膠柱色譜精制所得粗產(chǎn)物(洗脫溶劑氯仿/甲醇=20/1)，并 且從乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶，得到7.25g(相當(dāng)于33.7mmol)的2-溴-4'-羥基苯乙 酮(圖9，步驟1)將2.00g(相當(dāng)于9. 28mmol)的2-溴-4'-羥基苯乙酮和1. 91g (相當(dāng)于 10. 2mmol)的2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶解于40mL乙腈。將所得溶液在110°C的油浴中 加熱回流3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾回收沉淀。用乙腈洗滌沉淀并 且減壓干燥。將所得粗結(jié)晶混懸于10mL水和10mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入約 50mL飽和碳酸氫鈉溶液，使用超聲洗滌器將該混合物超聲處理10分鐘。從所得混合物中過 濾回收沉淀，用水充分洗滌，減壓干燥，得到2.67g(相當(dāng)于8.81mmol)的6-溴_2_[4'-羥 基苯基]-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖9，步驟2)。將10. 0g(相當(dāng)于80. Ommol)的2-溴乙醇和10. 9g(相當(dāng)于160mmol)的咪唑溶解 于lOOmL N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并且冷卻至0°C。然后向其中加入12. lg(相當(dāng)于 80. Ommol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)。在將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯層，減 壓濃縮。通過減壓蒸餾(120°C，100mmHg)精制所得粗產(chǎn)物，得到14. 5g(相當(dāng)于60. 6mmol) 的1-溴_2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(圖9，步驟3)。將462mg(相當(dāng)于1.52mm0l)的6-溴-2-(4'-羥基苯基)-7-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶溶解于10mL 二甲基甲酰胺中，向其中加入630mg(相當(dāng)于4. 56mmol)的碳酸鉀。 然后向其中加入400mg(相當(dāng)于1.67mm0l)的1_溴_2_(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷。在將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天后，加入飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用 無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯層，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)精制所得 粗產(chǎn)物，得到571mg(相當(dāng)于1.24mm0l)的6-溴-2-[4' -(2〃 -叔丁基二甲基甲硅烷氧基 乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖9，步驟4)。將571mg(相當(dāng)于1.24mm0l)的6-溴-2-[4' -(2〃 -叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙 氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于3. OmL四氫呋喃中，向其中加入1.24mL的
1.Omol/L四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘后，加入氯 化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鈉干燥合并的乙酸乙酯層，并減壓濃縮。用 水和乙酸乙酯洗滌所得粗產(chǎn)物，得到320mg(相當(dāng)于0.922mmol)的6-溴-2-[4' -(2〃 -羥 基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖9，步驟5)。將100mg(相當(dāng)于0.288mmol)的6-溴-2-[4' -(2“-羥基乙氧基)苯基]-7-甲 基咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于4. OmL 二噁烷中，向其中加入2. OmL三乙胺。然后向其中加 入0. 22mL(相當(dāng)于0.43mmol)的二(三丁基錫)和22. Omg(催化劑量)的四(三苯膦)鈀。 在將該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌17小時(shí)后，減壓蒸餾出溶劑。通過快速硅膠柱色譜精制殘 余物(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯=1/2)，得到63.8mg(相當(dāng)于0. 114mmol)的6-三丁基甲 錫烷基_2-[4' _(2"-羥基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶(圖9，步驟6).所得6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ -(2〃 -羥基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1， 2-a]吡啶的NMR測(cè)定結(jié)果(內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR裝置JNM-ECP-500 (日本電子株式會(huì)社(JE0L)制)i-NMR (溶劑氯仿-dl ；共振頻率500MHz) 8 7. 87 (d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 67 (s， 1H)，7. 38 (s, 1H)，6. 98(d, J = 8. 7Hz，2H)，4. 13(t, J = 4. 5Hz，2H)，3. 98(t, J = 4. 5Hz，2H)，
2.39 (s，3H)，1.60-1. 46 (m，6H)，1.39-1. 32 (m，6H)，1.20-1. 06 (m，6H)，0.91 (t，J = 7. 3Hz, 9H)實(shí)施例ll:2-「4' -(2〃 _羥基乙氧基)苯基1-6-PI1碘-7-甲基咪嗶并「1， 2-al吡啶的合成向60 iiL的6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ - (2 〃 -羥基乙氧基)苯基]_7_甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶的甲醇溶液(濃度lmg/mL)中加入60 y L的lmol/L鹽酸、20 y L的lmmol/ L碘化鈉、50 ii L的560MBq的[1231]碘化鈉和20 y L的10% (w/v)過氧化氫。將該混合液 在50°C下靜置10分鐘后，在與實(shí)施例9相同的條件下進(jìn)行HPLC，以獲得2-[4' _(2"-羥 基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶的級(jí)分。將10mL水加入到該級(jí)分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；S印-Pak(注冊(cè)商 標(biāo))Light C8 Cartridges,Waters公司制；填充劑的填充量145mg)，以使得該柱吸附收集 2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶。用lmL水沖 洗該柱，然后讓lmL乙醚通過，以洗脫2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲 基咪唑并[l，2_a]吡啶。在合成剛結(jié)束時(shí)，所獲得的化合物的放射性活度是22MBq。此外， 在與實(shí)施例9相同的條件下進(jìn)行TLC分析，結(jié)果，該化合物的放射化學(xué)純度是98%。參考例1 -P^II-IMPY的合成根據(jù)下述步驟來合成在用于1(^ 的測(cè)定評(píng)價(jià)的比較例中使用的[123I]_IMPY。根據(jù)在文獻(xiàn)(Zhi-PingZhuang 等人，J.Med. Chem，2003，46，p. 237-243)中所述的方法，合成6-三丁基甲錫烷基-2-[4‘ _(N，N_ 二甲氨基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶，并 溶于甲醇(濃度lmg/mL)中。向53iiL所得溶液中，加入75iiL的lmol/L鹽酸、60-70iiL 的224-253MBq的[1231]碘化鈉、10 y L的lmmol/L碘化鈉溶液和15 y L的10% (w/v)過氧化 氫。將該混合液在50°C下靜置10分鐘后，將該溶液在與實(shí)施例3相同的條件下進(jìn)行HPLC， 得到[123I]_IMPY級(jí)分。將10mL水加入到該級(jí)分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；S印-Pak(注冊(cè)商 標(biāo))Light C8 Cartridges,Waters公司制；填充劑的填充量145mg)，以使得該柱吸附收集 [123I]-IMPY。用lmL水沖洗該柱，然后讓lmL乙醚通過，以洗脫[123I]_IMPY。在合成剛結(jié)束 時(shí)，所獲得的化合物的放射性活度是41_57MBq。此外，在與實(shí)施例9相同的條件下進(jìn)行TLC 分析，結(jié)果，該化合物的放射化學(xué)純度是93%。實(shí)施例12:2-「4' _(3"-氟丙氧基)_3' -「@1]碘苯基1_6_甲氧基咪唑并「1, 2-al吡啶的合成向50iiL的2_[3'-三丁基甲錫烷基- (3 〃 -氟丙氧基)苯基]_6_甲氧基 咪唑并[l，2-a]吡啶在甲醇/ 二甲亞砜(混合比9/1)的混合溶液(濃度lmg/mL)中的 溶液中，加入50 ii L的lmol/L鹽酸、10 y L的lmmol/L碘化鈉、50 y L的356MBq的[1231]碘 化鈉和10ii L的10% (w/v)過氧化氫。將該混合液在50°C下靜置10分鐘后，在與實(shí)施例 9相同的條件下進(jìn)行HPLC，以獲得2-[4' _(3"-氟丙氧基)-3' _[1231]碘苯基]_6_甲氧 基咪唑并[l，2-a]吡啶的級(jí)分。將10mL水加入到該級(jí)分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；S印-Pak(注冊(cè)商 標(biāo))Light C8 Cartridges, Waters公司制；填充劑的填充量130mg)，以使得該柱吸附收 集2-[4' -(3〃 -氟丙氧基)_3' _[1231]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶。用 lmL水沖洗該柱，然后讓lmL乙醚通過，以洗脫2-[4‘ _(3"-氟丙氧基)_3' _[1231]碘苯 基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶。在合成剛結(jié)束時(shí)，所獲得的化合物的放射性活度是 261. 6MBq。此外，在下述條件下進(jìn)行TLC分析，結(jié)果，該化合物的放射化學(xué)純度是98%。TLC分析條件TLC板硅膠60F254 (商品名；默克公司制)流動(dòng)相氯仿/甲醇/三乙胺=100/1/2檢測(cè)器Bi0-imaging分析儀(型號(hào)BAS_2500 ；富士膠片公司制)實(shí)施例13:2-「4' _(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基l-6-Pll碘咪嗶并「1， 2-al吡啶的合成向70 iiL的6-三丁基甲錫烷基-2-[4 ‘ -(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基] 咪唑并[l，2-a]吡啶在甲醇/ 二甲亞砜(混合比9/1)的混合溶液(濃度lmg/mL)中的 溶液中，加入50 ii L的2mol/L鹽酸、15 y L的lmmol/L碘化鈉、80 y L的309MBq的[1231]碘 化鈉和15ii L的10% (w/v)過氧化氫。將該混合液在50°C下靜置10分鐘后，在與實(shí)施例 9相同的條件下進(jìn)行HPLC，以獲得2-[4' _(2"-氟乙氧基)_3'-甲氧基苯基]_6_[1231] 碘咪唑并[l，2-a]吡啶的級(jí)分。將10mL水加入到該級(jí)分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；S印-Pak(注冊(cè)商 標(biāo))Light C8 Cartridges, Waters公司制；填充劑的填充量145mg)，以使得該柱吸附收 集2-[4' _(2〃 -氟乙氧基)-3' _甲氧基苯基]_6-[1231]碘咪唑并[l，2-a]吡啶。用lmL水沖洗該柱，然后讓lmL乙醚通過，以洗脫2-[4' -(2〃 -氟乙氧基)_3'-甲氧基苯 基]-6_[123I]碘咪唑并[l，2_a]吡啶。在合成剛結(jié)束時(shí)，所獲得的化合物的放射性活度是 98.4MBq。此外，在與實(shí)施例12相同的條件下進(jìn)行TLC分析，結(jié)果，該化合物的放射化學(xué)純 度是92%。實(shí)施例14 2~[4' ~(2"-氟乙氧基)-3' Jj]碘苯基1_6_甲氧基咪唑并「1, 2-al吡啶的合成向75iiL的2_[3'-三丁基甲錫烷基- (2 〃 -氟乙氧基)苯基]_6_甲氧基 咪唑并[l，2-a]吡啶在甲醇/ 二甲亞砜(混合比9/1)的混合溶液(濃度lmg/mL)中的溶 液中，加入 150 ii L 的 2mol/L 鹽酸、15 y L 的 lmmol/L 碘化鈉、200 y L 的 204MBq 的[1231]碘 化鈉和15ii L的10% (w/v)過氧化氫。將該混合液在50°C下靜置10分鐘后，在與實(shí)施例 9相同的條件下進(jìn)行HPLC，以獲得2-[4' _(2"-氟乙氧基)_3' _[1231]碘苯基]_6_甲氧 基咪唑并[l，2-a]吡啶的級(jí)分。將10mL水加入到該級(jí)分中。讓所得溶液通過反相柱(商品名；S印-Pak(注冊(cè)商 標(biāo))Light C8 Cartridges,Waters公司制；填充劑的填充量145mg)，以使得該柱吸附收集 2-[4' _(2〃 -氟乙氧基)-3' _[1231]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶。用lmL水沖 洗該柱，然后讓lmL乙醚通過，以洗脫2-[4' _(2"-氟乙氧基)_3' -[1231]碘苯基]-6-甲 氧基咪唑并[l，2_a]吡啶。在合成剛結(jié)束時(shí)，所獲得的化合物的放射性活度是89. OMBq。此 外，在與實(shí)施例12相同的條件下進(jìn)行TLC分析，結(jié)果，該化合物的放射化學(xué)純度是99%。t施例15-17，WMm 1 某干辛醇萃取法的分配系數(shù)的測(cè)丨定測(cè)定基于辛醇萃取法的分配系數(shù)(以下稱作logP^p)，一般已知它們是化合物通 過血腦屏障(以下稱作BBB)的滲透性的指標(biāo)。^^用包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液分別稀釋化合物1 (實(shí)施例15)的乙醚 溶液，化合物2 (實(shí)施例16)的乙醚溶液，化合物3 (實(shí)施例17)的乙醚溶液，化合物4(實(shí) 施例18)的乙醚溶液和[123I]_IMPY(比較例1)的乙醚溶液，并且調(diào)節(jié)放射性濃度至20 30MBq/ml。分別向2mL辛醇中加入10 y L的各溶液，再加入2mL的lOmmol/L磷酸鹽緩沖液 (pH 7. 4)，然后攪拌30秒。用低速離心機(jī)(型號(hào)CTD4，日立工業(yè)株式會(huì)社制)離心分離 (2000rpmX60分鐘)各混合物后，分別取樣lmL量的辛醇層和水層，并使用Autowell Gamma 系統(tǒng)(型號(hào)ARC-301B，Aloka制)測(cè)定放射性活度計(jì)數(shù)。使用所測(cè)得的放射性活度計(jì)數(shù)， 根據(jù)公式(1)計(jì)算logP辛醇。 MM結(jié)果如表2所示。如該表所示，所有化合物顯示的logP^p值都在1 3之間。已 知能滲透過BBB的化合物的值都在1 3之間(Douglas D. Dischino等人，J. Nucl. Med.，(1983), 24,p. 1030-1038)。由上述結(jié)果表明，化合物1、2和3具有與IMPY同樣的BBB滲透性。表2 本發(fā)明化合物的 實(shí)施例19-22，lYMm 2 腦內(nèi)轉(zhuǎn)移件和清除件的測(cè)丨定使用化合物1、2和3，測(cè)定在雄性Wistar大鼠(7周齡)的腦中放射性蓄積的經(jīng)時(shí)變化。方法 制備化合物1的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為24MBq/ mL)，化合物2的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為30MBq/mL)，化合物 4的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為32MBq/mL)和化合物3的包含 10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為30MBq/mL)，得到樣品溶液。在硫噴妥鈉 麻醉下將各樣品溶液注射到雄性Wistar大鼠(7周齡)的尾靜脈中(劑量0. 05mL，給予的 放射性活度相當(dāng)于1. 2-1. 5MBq)。注射2，5，30和60分鐘后，通過從腹部大動(dòng)脈放血來處 死這些大鼠，移取腦，進(jìn)行腦質(zhì)量的測(cè)定，再用單通道分析儀(檢測(cè)器型號(hào)SP-20，應(yīng)用光 研工業(yè)株式會(huì)社制)測(cè)定腦的放射性(以下，在本實(shí)施例中稱作a)。此外，按照與上述相同 的方式測(cè)定全身剩余部分的放射性活度水平(以下，在本實(shí)施例中稱作b)。使用這些測(cè)定 結(jié)果，根據(jù)下述式(2)計(jì)算在各解剖時(shí)間點(diǎn)的每單位腦重量的放射性蓄積量(％ ID/g)(實(shí) 施例 19-22)。另外，制備[123I]-IMPY的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為 20 30MBq/mL)，進(jìn)行與上述同樣的操作，計(jì)算在各解剖時(shí)間點(diǎn)的每單位腦重量的放射性 蓄積量(% ID/g)(比較例2)。此外，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，有三只動(dòng)物用于實(shí)施例19-22和比較例2。
…⑵結(jié)果結(jié)果如表3中所示。如表3所示，在注射后2分鐘的時(shí)間點(diǎn)，化合物1，2，3和4顯 示了與[123I]-IMPY同等的顯著的放射性蓄積，然后顯示了在60分鐘內(nèi)迅速消除的傾向。這些結(jié)果啟示，化合物1、2和3與[123I]_IMPY同樣，具有優(yōu)良的腦轉(zhuǎn)移性并且可從腦內(nèi)迅速清除。表3 本發(fā)明化合物在靜脈注射后的腦中放射性蓄積(大鼠) 實(shí)施率23-25 使用化合物1、2和4的腦內(nèi)淀粉樣蛋白的顯像確認(rèn)
進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)通過本發(fā)明的化合物是否可以使腦內(nèi)的淀粉樣蛋白顯像。方法
(1)將APuOVako制)溶解于磷酸鹽緩沖液(pH 7. 4)，并在37°C下振蕩72小時(shí)， 以獲得lmg/mL的凝集A0混懸液(以下，在本實(shí)施例中稱作淀粉樣蛋白混懸液)。(2)在硫噴妥鈉麻醉下，將2.5yL(相當(dāng)于25iig)的淀粉樣蛋白混懸液注射到雄 性Wistar大鼠(7周齡)一側(cè)的杏仁核中。作為對(duì)照，將2. 5 y L的磷酸鹽緩沖生理鹽水溶 液(pH 7.4)注射到該大鼠另一側(cè)的杏仁核中。在注射淀粉樣蛋白混懸液和磷酸鹽緩沖生 理鹽水溶液(pH7. 4) 1天后檢查該大鼠。(3)分別制備化合物1的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為 24MBq/mL)、化合物2的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為30MBq/mL) 和化合物4的包含10mg/mL抗壞血酸的生理鹽水溶液(放射性濃度為32MBq/mL)，得到樣品 溶液。在硫噴妥鈉麻醉下將各樣品溶液通過尾靜脈注射到大鼠中(劑量0.5mL，給予的放 射性活度相當(dāng)于12_15MBq)。(4)在注射60分鐘后移取腦，用切片機(jī)(型號(hào)CM3050S，LEICA公司制)制成厚 度lOym的腦切片。將該腦切片在成像板上曝光20小時(shí)，然后使用生物-圖像分析儀(型 號(hào)BAS-2500 ；富士膠片公司制)進(jìn)行圖像分析。(5)在用生物_圖像分析儀完成圖像分析后，用硫磺素T進(jìn)行病理學(xué)染色，使用熒 光顯微鏡(尼康公司制；型號(hào)TE2000-U型；激發(fā)波長(zhǎng)400-440nm ；檢測(cè)波長(zhǎng)470nm)進(jìn)行 顯像。由此確認(rèn)了淀粉樣蛋白沉積在該切片上(圖10b，圖lib和圖12b)。結(jié)果圖10-12顯示了所得的放射自顯影圖和硫磺素T染色的圖像。如該圖所示，在注 射了淀粉樣蛋白混懸液的那一側(cè)的杏仁核中觀測(cè)到顯著的放射性蓄積。從放射性蓄積位點(diǎn) 的硫磺素T染色的結(jié)果，確認(rèn)了淀粉樣蛋白存在于該位點(diǎn)上。另一方面，與其他位點(diǎn)相比， 在注射生理鹽水溶液一側(cè)的杏仁核中沒有觀察到顯著的放射性蓄積。這些結(jié)果啟示，化合物1、2和4具有在腦內(nèi)淀粉樣蛋白上蓄積的性能和使腦內(nèi)淀 粉樣蛋白顯像的能力。
實(shí)施例26 使用化合物3的腦內(nèi)淀粉樣蛋白的顯像確認(rèn)以與實(shí)施例23相同的方式進(jìn)行操作，除了使用化合物3的包含10mg/mL抗壞血酸 的生理鹽水溶液(放射性濃度為32MBq/mL)作為樣品溶液并在注射樣品溶液120分鐘后取 出腦。圖13顯示了所得的放射自顯影圖和硫磺素T染色的圖像。如該圖所示，在注射了 淀粉樣蛋白混懸液一側(cè)的杏仁核中觀測(cè)到明顯的放射性蓄積。從放射性蓄積位點(diǎn)的硫磺素 T染色的結(jié)果，確認(rèn)了淀粉樣蛋白存在于該位點(diǎn)上。另一方面，與其他位點(diǎn)相比，在注射生理 鹽水溶液一側(cè)的杏仁核中沒有觀察到顯著的放射性蓄積。這些結(jié)果提示，化合物3具有在腦內(nèi)淀粉樣蛋白上蓄積的性能和使腦內(nèi)淀粉樣蛋 白顯像的能力。實(shí)施例27 回復(fù)突變?cè)囼T為了檢驗(yàn)化合物5的基因誘變性，使用鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100、TA1535、 TA1537，以及大腸桿菌WP2uvrA進(jìn)行回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(以下稱作Ames試驗(yàn))。本試驗(yàn)在不添加S9mix和添加S9mix的情況下進(jìn)行。將二甲亞砜(DMS0)用作陰 性對(duì)照。作為被加入到試驗(yàn)平板中的樣品溶液，制備50mg/mL化合物5的DMS0溶液和通過 用DMS0稀釋該溶液而得到的具有各種濃度的各溶液。對(duì)于不加入S9mix的陽性對(duì)照，當(dāng)將 TA98用作試驗(yàn)菌株時(shí)，制備AF-2的DMS0溶液(化合物濃度1 u g/mL)來用作樣品溶液； 當(dāng)將TA100或WP2uvrA用作試驗(yàn)菌株時(shí)，制備AF-2的DMS0溶液(化合物濃度0. 1 u g/mL) 來用作樣品溶液；當(dāng)將TA1535用作試驗(yàn)菌株時(shí)，制備NaN3的注射用水溶液(化合物濃度 5 U g/mL)來用作樣品溶液；當(dāng)將TA1537用作試驗(yàn)菌株時(shí)，制備9AA的DMS0溶液(化合物 濃度800 u g/mL)來用作樣品溶液。對(duì)于加入S9mix的陽性對(duì)照，當(dāng)將TA98用作試驗(yàn)菌株 時(shí)，制備2-AA的DMS0溶液(化合物濃度5 u g/mL)來用作樣品溶液；當(dāng)將TA100用作試驗(yàn) 菌株時(shí)，制備2-AA的DMS0溶液(化合物濃度10 u g/mL)來用作樣品溶液；當(dāng)將WP2uvrA 用作試驗(yàn)菌株時(shí)，制備2-AA的DMS0溶液(化合物濃度100 u g/mL)來用作樣品溶液；當(dāng)將 TA1535或TA1537用作試驗(yàn)菌株時(shí)，制備2-AA的DMS0溶液(化合物濃度20 u g/mL)來用 作樣品溶液。各待檢樣品的添加量是0. lmL/板，對(duì)于陰性對(duì)照，只添加DMS0的添加量是0. lmL/ 板。在將各待檢樣品和各試驗(yàn)菌株混合在一起后，在試驗(yàn)平板的培養(yǎng)基上使用軟瓊脂使該 混合物多層化，然后在37°C下培養(yǎng)48小時(shí)。另外，將各待檢的樣品溶液、S9mix和試驗(yàn)菌株 混合在一起后，在試驗(yàn)平板的培養(yǎng)基上使用軟瓊脂使該混合物多層化，然后在37°C下培養(yǎng) 48小時(shí)。通過對(duì)培養(yǎng)后平板上回復(fù)突變的菌落數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)來進(jìn)行判斷，當(dāng)回復(fù)突變的菌落 數(shù)不低于陰性對(duì)照中該數(shù)量的2倍且表現(xiàn)出濃度依賴性增加時(shí)，確定誘變性為陽性。結(jié)果如表4所示。不管是否添加了 S9mix和待檢樣品的添加量是多少，在用化合 物5處理的組中回復(fù)突變的菌落數(shù)均小于用陰性對(duì)照物處理的組的2倍。另一方面，在用 陽性對(duì)照物處理的組中，顯示了回復(fù)突變的菌落數(shù)明顯增加。從上述結(jié)果可以判定，化合物 5在Ames試驗(yàn)中呈陰性，沒有基因誘變性。表4 :Ames試驗(yàn)的結(jié)果 實(shí)施例28:腦內(nèi)淀粉樣蛋白與2_「4' _(2"-羥基乙氧,基)_2'-甲氧,基苯 基1-6-「mI1碘咪唑并「1,2-al吡啶結(jié)合的確認(rèn)進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)，以檢驗(yàn)本發(fā)明的化合物是否與腦內(nèi)淀粉樣蛋白結(jié)合。^^(1)將A 3 h2 (ffako制)溶于磷酸鹽緩沖液(pH 7. 4)并在37°C下振蕩72小時(shí)，以 獲得lmg/mL的凝集A0混懸液(以下，在本實(shí)施例中稱作淀粉樣蛋白混懸液)。(2)在硫噴妥鈉麻醉下，將2.5yL(相當(dāng)于25iig)的上述淀粉樣蛋白混懸液注射 到雄性Wistar大鼠(7周齡)一側(cè)的杏仁核中。作為對(duì)照，將2. 5 y L的磷酸鹽緩沖生理鹽 水溶液(PH 7.4)注射到該大鼠另一側(cè)的杏仁核中。在注射淀粉樣蛋白混懸液和磷酸鹽緩 沖生理鹽水溶液(pH7. 4)1天后，從大鼠中移取腦，用切片機(jī)(型號(hào)CM3050S，LEICA公司 制)制成厚度10 ym的腦切片。(3)用牛血清白蛋白/磷酸鹽緩沖液(以下，在本實(shí)施例中稱作PB/BSA) 稀釋化合物6的乙醚溶液，得到樣品溶液(放射性濃度為0. IMBq/mL)(4)將上述的腦切片在磷酸鹽緩沖液(pH7. 4)中浸泡30分鐘，然后在1 %牛血清 白蛋白/磷酸鹽緩沖液(以下，在本實(shí)施例中稱作PB/BSA)中浸泡30分鐘。然后將腦 切片浸入樣品溶液中。(5)將上述(4)獲得的腦切片浸入1 % PB/BSA中5分鐘，再浸入磷酸鹽緩沖液中 10分鐘(5分鐘X2次)，然后風(fēng)干。接著，將該腦切片在成像板上曝光16小時(shí)，然后通過 使用生物_圖像分析儀(型號(hào)BAS-2500 ；富士膠片株式會(huì)社制)進(jìn)行圖像分析。(5)在用生物_圖像分析儀完成圖像分析后，用硫磺素T進(jìn)行病理學(xué)染色，通過使 用熒光顯微鏡(尼康公司制；型號(hào)TE2000-U型；激發(fā)波長(zhǎng)400-440nm ；檢測(cè)波長(zhǎng)470nm) 進(jìn)行顯像。由此確認(rèn)了淀粉樣蛋白沉積在該切片上(圖14b)。MM圖14顯示了大腦內(nèi)注射淀粉樣蛋白的大鼠的腦切片的體外放射自顯影圖和硫磺 素T染色的圖像。如該圖所示，在注射了淀粉樣蛋白混懸液一側(cè)的杏仁核中觀測(cè)到明顯的 放射性蓄積。從放射性蓄積位點(diǎn)的硫磺素T染色的結(jié)果，確認(rèn)了淀粉樣蛋白存在于該位點(diǎn) 上。另一方面，與其他位點(diǎn)相比，在注射生理鹽水溶液一側(cè)的杏仁核中沒有觀察到顯著的放 射性蓄積。這些結(jié)果啟示，2_[4' -(2〃 -羥基乙氧基)_2'-甲氧基苯基]_6_[1231]碘咪唑 并[l，2_a]吡啶具有與腦內(nèi)淀粉樣蛋白結(jié)合的性能。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物可以在診斷劑領(lǐng)域中應(yīng)用。
2權(quán)利要求
如下式(1)所示的化合物及其鹽其中R1，R2和R3分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1 4個(gè)碳原子的烷基取代基、烷基鏈具有1 4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，排除其中取代基R1，R2和R3中的兩個(gè)或更多個(gè)是氫的情況，R4是選自氫、羥基、烷基鏈具有1 4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素取代基的基團(tuán)，且m是1 4的整數(shù)，條件是，R1，R2，R3和R4中的至少一個(gè)表示放射性鹵素取代基。FPA00001160934900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R1，R2，R3和R4中的至少一個(gè)表示選自18F、 76Br、123I、124I、125I 或 131I 的放射性鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其鹽，該化合物選自2-■[4'_(3"-氟丙氧基)-3' -[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶，2-■[4'_(2"-氟乙氧基)-3'-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2_a]吡啶，2-■[4'_(2"-氟乙氧基)_3' -[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2_a]吡啶，2-■[4'_(2"_羥基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶，和2-■[4'-(2〃-羥基乙氧基)-2'-甲氧基苯基]-6-[1231]碘咪唑并[l，2-a]吡啶
4.下式(2)所示的化合物及其鹽 其中R6和R7分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代基、烷基鏈具 有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，排除其中R6和R7都是氫的情況， R8是選自氫、羥基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)， R9是選自非放射性鹵素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的三烷基銨基、烷基鏈 具有1-4個(gè)碳原子的三烷基甲錫烷基取代基或三苯基甲錫烷基的基團(tuán)，且 m是1-4的整數(shù)。
5.下式(3)所示的化合物及其鹽 其中R5和R6分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代基、烷基鏈具 有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，排除其中R5和R6都是氫的情況， R8是選自氫、羥基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)， R11是選自非放射性鹵素取代基、硝基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的三烷基銨基、烷基鏈 具有1-4個(gè)碳原子的三烷基甲錫烷基取代基或三苯基甲錫烷基的基團(tuán)，且 m是1-4的整數(shù)。
6.下式(4)所示的化合物及其鹽 其中R5，R6和R7分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代基、烷基 鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，排除其中取代基R5，R6和R7中 的兩個(gè)或更多個(gè)是氫的情況，R12是選自非放射性商素取代基、甲磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基和芳香族 磺酰氧基取代基的基團(tuán)，且 m是1-4的整數(shù).
7.用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣蛋白的試劑，包含如下式(1)所示的化合物 其中R1，R2和R3分別獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代基、烷基 鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，排除其中取代基R1，R2和R3中 的兩個(gè)或更多個(gè)是氫的情況，R4是選自氫、羥基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，且 m是1-4的整數(shù)，條件是，R1，R2，R3和R4中的至少一個(gè)表示放射性鹵素取代基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣蛋白的試劑，其中R1，R2,R3 和R4中的至少一個(gè)表示選自18F、76Br、123I、124I、125I或131I的放射性鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣蛋白的試劑，包含選自下列 的化合物2-[4' _(3〃 -氟丙氧基)-3' -[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶， 2-[4' _(2〃 -氟乙氧基)-3'-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2-a]吡啶， 2-[4' _(2〃 -氟乙氧基)-3' -[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶， 2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶，和 2-[4' -(2〃 -羥基乙氧基)-2'-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[l，2-a]吡啶。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用作以淀粉樣蛋白為靶向的圖像診斷探針的化合物，和用于檢測(cè)沉積在生物組織上的淀粉樣蛋白的包含該化合物的試劑。本發(fā)明提供如下式(1)所示的化合物以及包含該化合物的試劑其中R1，R2和R3獨(dú)立地表示選自氫、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基取代基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，排除其中取代基R1，R2和R3中的兩個(gè)或更多個(gè)是氫的情況，R4是選自氫、羥基、烷基鏈具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代基和鹵素取代基的基團(tuán)，m是1-4的整數(shù)，條件是，R1，R2，R3和R4中的至少一個(gè)表示放射性鹵素取代基。
文檔編號(hào)A61K49/04GK101903383SQ200880121679
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者中村大作, 奧村侑紀(jì), 谷藤樹之, 高崎新也 申請(qǐng)人:日本醫(yī)事物理股份有限公司