專(zhuān)利名稱(chēng)：用于加入到煙草制品中的制劑和組成部分的制作方法
用于加入到煙草制品中的制劑和組成部分吸煙引起不利于健康的各種后果。其增加了各種癌的危險(xiǎn)，達(dá)到極其顯著的程度， 例如肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌和胃癌。吸煙引起冠心病和慢性阻塞性肺病。在妊娠 期間吸煙引起胎兒和新生兒死亡率的增加、早產(chǎn)和新生兒的低出生體重。父母吸煙的兒童 常常更容易患有支氣管炎和肺炎，并且在他們的生命后期，形成癌的危險(xiǎn)提高。盡管充分地意識(shí)到各種嚴(yán)重的健康危害，但吸煙者戒煙極其困難。世界上約有 13億吸煙者。即使他們?cè)囍柚跓焿A代替治療來(lái)戒煙，但只有大約20%在12個(gè)月期 間內(nèi)可以成功戒除煙草(Rose, 2006, Nicotine and nonnicotine factors in cigarette addiction. Nicotine Tob. Res. 3,383-390 and ffillemsen 等 人，2003, Ned. Tijdschr. Geneeskd)。據(jù)估計(jì)，世界上每年吸煙可導(dǎo)致5百萬(wàn)人死亡，主要由于肺癌、慢性阻塞性肺病 禾口心血管疾病(Ezzati and Lopez, 2003, The Lancet 362:847—852)。酒精也被認(rèn)為可以導(dǎo)致癌。按照Salaspuro(Salaspuro，M. Best PractRes Clin. Gastroenterol (2003) 17 :679_94)和 Francheschi 等人(CancerRes (1990) 50 :6502_07)的 觀點(diǎn)，吸煙和酒精合起來(lái)可以使形成上消化道癌的危險(xiǎn)增多達(dá)150倍。據(jù)估計(jì)，每年大約 200萬(wàn)人形成上消化道癌，其主要由吸煙和喝酒所引起。因此，找到一種能夠使吸煙者停止吸煙和重度的酒精使用者戒除酒精的方法、組 合物或方案將對(duì)國(guó)民健康產(chǎn)生巨大效果。已經(jīng)觀察到，當(dāng)乙醛存在于人唾液和消化道中時(shí)，可以在動(dòng)物中導(dǎo)致癌癥，并且也 包含局部致癌物質(zhì)。Salaspuro 等 人 2004 (Salaspuro V, Salaspuro M. Synergistic effect ofalcohol drinking and smoking on in vivo acetaldehyde concentration insaliva. Int J Cancer. 2004 September 10 ；11 1(4) :480_3)已經(jīng)證明，在享用乙酒精之后，即使沒(méi) 有吸煙，在160分鐘的整個(gè)對(duì)照期間，吸煙者的體內(nèi)唾液中的乙醛平均含量比非吸煙者高 大約兩倍(

圖1)。與非吸煙者相比，描述吸煙者唾液中乙醛的曲線下方的面積顯著地增大， 與值 54. 2 士 8. 7iiM xh 相比較，為 114. 8 士 11. 5 ii M xh (p = 0.002)。與單獨(dú)享用乙醇時(shí)的乙醛水平相比，在吸煙期間，體內(nèi)唾液中的乙醛增加10 倍。當(dāng)吸煙開(kāi)始時(shí)，唾液中的乙醛立即提高，，但在停止吸煙之后，也迅速地降低(圖2)。 與非吸煙者相比，描述吸煙者中乙醛的曲線下方的面積增大七倍，差別是顯著的，與值 54. 2 士 8. 7iiM xh相比較，為369. 5 士 12. 2yM xh (p = 0. 001)。在實(shí)際吸煙期間，唾液中乙 醛從其基礎(chǔ)水平提高至261. 4士45. 5 y M的值。當(dāng)吸煙開(kāi)始時(shí)，唾液中的乙醛立即提高，但 在停止吸煙之后，也迅速地降低(圖3)。酒精的第一個(gè)代謝產(chǎn)物是乙醛。酒精均勻分布在有機(jī)體的液相中。因此，只要個(gè) 體享用酒精并且只要有機(jī)體中存在酒精，血液、唾液、胃液和腸的內(nèi)含物中的酒精含量保持 相同。消化道的微生物能夠在消化道中將酒精氧化為乙醛。在有機(jī)體中由酒精形成乙醛是由于肝臟代謝，并且局部地在消化道中通過(guò)微生物 來(lái)形成(Salaspuro等人(1996)Ann Med 28 195-200) 另一方面，致癌的乙醛可以通過(guò)口 腔中的微生物、由具有高糖或碳?xì)浠衔锖康母鞣N食物內(nèi)源性地形成，尤其在不含酸的胃中。萎縮性胃炎和不含酸的胃(胃酸缺乏)是胃癌的眾所周知的危險(xiǎn)因素。在胃不含酸或通過(guò)藥物使其不含酸的情況下，由于微生物代謝作用，乙醛在胃中 形成(Vakevainen等人，2000，Alimentary PharmacologyTher 14:1511-1518)。在患有 萎縮性胃炎的患者中，微生物在胃中由乙醇和糖制備高含量的乙醛，導(dǎo)致形成胃癌的危險(xiǎn) 增力口( Vakevainen等人 Scand J Gastroenterol 2002(6) :648_655)。在酸性胃中沒(méi)有酒精發(fā)酵作用。另一方面，幽門(mén)螺旋菌(helicobacter pylori) 感染和某些藥物例如蛋白泵抑制劑(PPI)提高胃的PH值。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 02/36098描述了一種制劑，其可以慢慢地溶于口腔、胃或大腸中，在 長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放一種物質(zhì)，該物質(zhì)與乙醛結(jié)合，用這種方法，可以降低形成口腔和消化道癌癥 的危險(xiǎn)。專(zhuān)利申請(qǐng)W0 2006/037848描述了保持在口腔或附著于香煙的制劑，或組合物，其 被吸收進(jìn)入香煙內(nèi)，或用某種其他方法使其附著于香煙上，被吸附到表面上(尤其是口腔 中所保留的表面上)，并且消耗煙草制品的時(shí)間期間使用它們。在那種情況下，結(jié)合乙醛的 物質(zhì)從保留在口腔的制劑中或從煙草制品(在使用煙草制品期間)中釋放到唾液中。借助于如上所述的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的組合物和制劑，可以減少個(gè)體與致癌物乙醛的接 觸。令人驚訝的是，本發(fā)明已經(jīng)觀察到相同的或相應(yīng)的制劑(其將結(jié)合乙醛的化合物 釋放到口腔或消化道中)還可以用于戒除煙草和酒精的使用。在與本發(fā)明有關(guān)的試驗(yàn)中， 人們觀察到，在吸煙和/或享用酒精受到限制期間，當(dāng)口腔中出現(xiàn)乙醛時(shí)，受試驗(yàn)者不再渴 望得到煙草、煙斗或雪茄。由于缺乏享受感覺(jué)，受試驗(yàn)者逐漸地放棄使用香煙和酒精。本發(fā)明提供了一種制劑和/或一種組成部分(component)，例如，附著于煙草制品 上的過(guò)濾器(filter)，其可以用于戒除煙草和/或酒精。附著于煙草制品上的制劑或組成 部分可以除去煙草制品的煙中所存在的乙醛的主要部分，或?qū)⑴c吸煙或喝酒相關(guān)聯(lián)的進(jìn)入 唾液或消化道中的乙醛結(jié)合。本發(fā)明還提供了一種方法，借助于該方法，人們可以戒除煙草和/或酒精。該方法還優(yōu)選包括一種方案，其可以使戒除煙草和/或酒精成功。更確切地說(shuō)，按照本發(fā)明的用途的特點(diǎn)在于在權(quán)利要求1的特征部分中提供的 內(nèi)容，并且結(jié)合乙醛的化合物和方法的特點(diǎn)在于在權(quán)利要求18和19的特征部分中提供的 內(nèi)容。圖1顯示了吸煙者(沒(méi)有同時(shí)吸煙)和非吸煙者攝入乙酒精之后的體內(nèi)唾液中的乙醛。圖2顯示了吸煙者(有同時(shí)吸煙)和非吸煙者攝入乙醇之后的體內(nèi)唾液中的乙 醛。在從40至160分鐘的所有時(shí)點(diǎn)，乙醛濃度之間的差別是顯著的(p ^ 0. 05)。圖3表明了吸煙者(沒(méi)有同時(shí)使用酒精飲料)吸一只香煙之后的唾液中的乙醛。圖4顯示了吸食安慰劑和吸食包含1. 25mg、2. 5mg、5mg或10mgL_半胱氨酸的片劑 之后5分鐘的唾液中的乙醛(SEM)。圖5顯示了濾料(filter)(已經(jīng)被水-半胱氨酸溶液濕潤(rùn))對(duì)吸煙期間唾液中致 癌醛(即乙醛，存在于煙霧中)的過(guò)濾效應(yīng)。使用半胱氨酸濾料可以降低乙醛濃度(在吸 煙期間從唾液中測(cè)定)，顯著地低于國(guó)際上對(duì)致癌物確定的它的限制值。
圖6A-C顯示了煙草制品和其上面附著的組成部分(煙嘴)(圖6A)，和作為側(cè)面的 橫截面，使得組成部分與煙草制品分開(kāi)(圖6B)或附著于煙草制品上(圖6C)。圖7顯示了組成部分(煙嘴)的橫截面，是從煙嘴的尾端觀察(圖3A)和從側(cè)面 觀察(圖3B)。圖3C顯示了從煙嘴的端部角度來(lái)觀察的煙嘴。圖8顯示了煙草制品的側(cè)視圖，其中組成部分(例如可以與煙草制品相連接的煙 嘴或過(guò)濾器(filter))已經(jīng)在連接物之間附著在煙草制品上。圖9顯示了包裝板，其中包裝了可附著于煙草制品的組成部分。圖10顯示了乙酰半胱氨酸結(jié)合乙醛的能力(與安慰劑相比較，針對(duì)使用酒精的受 試驗(yàn)者)。 本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了制劑和工具，其可用于降低煙草和/或酒精依賴性。煙草或酒精依賴性或兩者可以通過(guò)下列階段來(lái)降低a)給予依賴于吸煙和/或酒精的個(gè)體一種組合物，該組合物包含能夠結(jié)合乙醛的 化合物，與使用煙草制品和/或酒精同時(shí)使用，或與使用煙草制品和/或酒精相關(guān)聯(lián)，和/ 或，b)給予依賴于煙草的個(gè)體一種煙草制品，其中附著一種組成部分例如過(guò)濾器，與 這種煙草制品相附著，組成部分包含能夠在吸煙期間結(jié)合乙醛的化合物，和c)允許個(gè)體吸煙和/或喝酒，由此所述的結(jié)合乙醛的化合物可以與煙草制品或酒 精或兩者中所產(chǎn)生的乙醛結(jié)合，由此防止形成一種稱(chēng)為哈爾堿(harmane)的物質(zhì)，和d)使階段a)和b)，或兩者同時(shí)，以及階段c)重復(fù)多次，以減少個(gè)體吸煙和/或酒 精依賴性，導(dǎo)致吸煙或飲酒的終止。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，階段a)和b)，或兩者同時(shí)，應(yīng)該與吸煙或消耗酒精 相關(guān)聯(lián)而重復(fù)至少5次，優(yōu)選至少10次，更優(yōu)選15至50次，或多至20至100次，一般是10 至20次。優(yōu)選，通過(guò)照常消耗煙草制品或酒精，順序地重復(fù)這些階段，而不中止治療或方案。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，治療或方案的一個(gè)階段包括觀察吸煙和/或酒精依 賴性已經(jīng)降低或結(jié)束。這可以在經(jīng)受過(guò)該方案之后立即進(jìn)行。如果沒(méi)有發(fā)生戒除，建議個(gè) 體重復(fù)該方案。如果似乎已經(jīng)發(fā)生戒除，即個(gè)體不再渴望得到煙草和/或酒精，則定期進(jìn)行 檢查，第一次間隔2至7天，然后，例如，2周，而后一個(gè)月。如果個(gè)體能夠在接下來(lái)的半年或 優(yōu)選一年內(nèi)控制常規(guī)吸煙和/或常規(guī)和重度酒精消耗(超過(guò)中度使用)，可以認(rèn)為戒除成 功。此外，優(yōu)選，以與個(gè)體通常吸煙或消耗酒精方式相似的方式，通過(guò)使用戒除制劑或 加入到煙草制品中的制劑或組成部分重復(fù)吸煙和/或酒精飲用行為。在正常飲用情況下， 借助于阿片劑(opiate)拮抗劑來(lái)壓制酒精渴求的方法描述在專(zhuān)利US 4，882，335中。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該方法還包括一個(gè)階段，在這個(gè)階段中，給個(gè) 體講述由包含在煙草和/或酒精中的乙醛所引起的健康危害和依賴性，這樣的話，當(dāng)開(kāi)始 該方法時(shí)，他們了解由煙草和/或酒精所引起的危害。本發(fā)明所描述的煙草和酒精依賴性降低是下列事實(shí)的結(jié)果當(dāng)乙醛結(jié)合成對(duì)有機(jī) 體無(wú)害的形式時(shí)，不會(huì)由此形成引起依賴性的產(chǎn)物。按照Talhout等人的觀點(diǎn)，產(chǎn)物例如哈爾堿和salsosinoK以乙醛和生物所產(chǎn)生的胺類(lèi)的縮合產(chǎn)物形式產(chǎn)生)可能是導(dǎo)致乙醛依 賴性的物質(zhì)。當(dāng)吸煙時(shí)，形成哈爾堿，并且吸煙者血液中的哈爾堿水平比非吸煙者血液中的 哈爾堿水平高2至10倍。由于哈爾堿容易越過(guò)血腦屏障并且具有抑制單胺氧化酶的足夠 潛力，所以，哈爾堿可影響較低的單胺氧化酶(MA0)活性，這在吸煙者的腦中觀察到。哈爾 堿和salsosinol可以抑制單胺氧化酶(MAO)。Talhout等人已經(jīng)推斷，當(dāng)在煙霧中和/或 體內(nèi)形成乙醛和生物所產(chǎn)生的胺類(lèi)時(shí)，乙醛可以增加煙草制品導(dǎo)致成癮性的潛力。Talhout 等人(2007)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類(lèi)中，乙醛可導(dǎo)致依賴性。這種依賴性與煙堿所引起的依賴 性有協(xié)同作用。McBride等人(2002)接著提出，salsosinol可以增加對(duì)酒精的渴求度，并由此增 加酒精依賴性。Naoi 等人 NeuroToxicology25 (2003) 193-204 和 Haber 等人 1996，Alcohol Clin. Exp. Res. 20 (1) :87_92 也討論了 salsosinol 的效果。乙醛可以穿透血腦屏障，另一方面，它還可以在腦中形成。然而，研究是有爭(zhēng)論性 的，因?yàn)檎Ｈ嗽谙木凭珪r(shí)在其血液中沒(méi)有可測(cè)量數(shù)量的乙醛。接著對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物也已經(jīng) 進(jìn)行了腦研究，并且使用很高的乙醛濃度。溶于唾液中的乙醛(源于煙草)或在唾液中作為微生物的燃燒物由酒精形成的乙 醛，可以與氨基酸色胺縮合，并形成起到神經(jīng)傳遞介質(zhì)作用的哈爾堿。只要個(gè)體使用酒精 或當(dāng)酒精通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入到唾液或胃液中時(shí)，在不含酸的胃與使用抑制酸分泌的藥物相 關(guān))中，哈爾堿(乙醛和色胺的縮合產(chǎn)物)能夠形成，并且是包含在幽門(mén)螺旋菌中的ADH酶 的作用結(jié)果。例如，色胺存在于乳品(例如發(fā)酵干酪)和大豆制劑中。在口腔或胃中產(chǎn)生 的哈爾堿可以通過(guò)粘膜直接吸收到血液循環(huán)中，并且進(jìn)一步進(jìn)入腦中，其間沒(méi)有受到肝的 解毒機(jī)制的作用。進(jìn)入腦中的哈爾堿可以導(dǎo)致煩躁不安的癥狀(類(lèi)似于宿醉)，或它也可以 增加酒精依賴性(Callaway 等人 1996，Life Sciences 58(21) :1817_1821)。結(jié)合唾液中的乙醛或防止它進(jìn)入唾液中，可以顯著地降低哈爾堿和任何其它不適 當(dāng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的形成，并且可以降低其進(jìn)入腦中的數(shù)量。按照本發(fā)明的制劑和工具和其 用途還有助于降低宿醉的癥狀。按照本發(fā)明的制劑、工具和方法(用于戒除煙草和/或酒精)可以與先前已知的 戒除煙草的方法結(jié)合使用。當(dāng)個(gè)體能夠控制吸煙時(shí)，可以使用一般包含煙堿的煙草戒除制 劑例如煙堿膠質(zhì)。這種制劑包括，例如Nicorette 制劑，例如咀嚼膠、片劑、硬膏劑或制劑， 例如，在專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US 5，488，962和US 5，845，647中對(duì)其進(jìn)行了描述。如果個(gè)體不能控 制使用煙草制品并重新開(kāi)始吸煙，他們可以使用包含按照本發(fā)明的結(jié)合乙醛的化合物、或 與煙草制品相附著部分或組成部分的制劑，并且該部分或組成部分包含能夠結(jié)合乙醛的化 合物。由此，用于戒除煙草和/或酒精的按照本發(fā)明的方法包括借助于按照本發(fā)明的 方法，個(gè)體戒除由乙醛所引起依賴性的階段；和借助于包含煙堿的煙草戒除制劑而使個(gè)體 戒除煙堿的階段。在個(gè)體不能控制吸煙期間，使用按照本發(fā)明的制劑和工具，和在個(gè)體能夠 控制吸煙期間，使用包含煙堿的制劑?！盁煵葜破贰笔侵溉魏螣煵葜破罚缦銦?、雪茄或煙斗(pipe)。煙草制品可以包 括通常使用的過(guò)濾器，或該制劑可以沒(méi)有過(guò)濾器。然而，優(yōu)選，過(guò)濾器(filter)不能妨礙煙 霧通過(guò)包含乙醛結(jié)合物質(zhì)的組成部分(煙嘴、結(jié)合乙醛的濾料(filter))。
7
“吸煙”是指使用煙草制品，例如香煙、雪茄或其它煙草制品?！翱梢耘c煙草制品相附著的部分或組成部分”還可以稱(chēng)作香煙嘴或過(guò)濾嘴 (filter，濾料)。在那種情況下，它是指結(jié)合乙醛的濾料(filter)，它不同于煙草制品所使 用的常規(guī)濾料。本文中“與吸煙相關(guān)聯(lián)”是指從開(kāi)始吸煙至吸煙停止之間的時(shí)段。尤其是，本文中 “與吸煙相關(guān)聯(lián)”是指當(dāng)乙醛進(jìn)入吸煙者的口腔時(shí)的時(shí)段。本文中“與飲酒相關(guān)聯(lián)”是指從開(kāi)始消費(fèi)酒精至血液中不再有酒精之間的時(shí)段。乙酸的結(jié)合 “乙醛的結(jié)合”是指在乙醛和具有游離氨基和/或巰基或磺基的化合物之間的化學(xué) 反應(yīng)，其中乙醛與“結(jié)合乙醛的物質(zhì)”一起反應(yīng)形成更大的分子，并且其中可以形成反應(yīng)水。 優(yōu)選，“結(jié)合乙醛的物質(zhì)”是指包含一個(gè)或多個(gè)游離氨基和巰基或磺基的化合物?！盎衔铩?指的是一或多種化合物。例如，當(dāng)與半胱氨酸反應(yīng)時(shí)，乙醛本身與巰基和氨基兩者進(jìn)行結(jié)合，形成2-甲 基-L-四氫噻唑-4-羧酸和水。乙醛本身可以與幾乎所有蛋白的氨基結(jié)合，由此形成希夫 堿或2-甲基-咪唑環(huán)。半胱氨酸、其鹽和衍生物尤其適合于按照本發(fā)明的用途。在按照本發(fā)明的用途中， 最合適的氨基酸包括L-和D-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-青霉胺或半胱氨酸的衍生物，其 具有與L-或D-半胱氨酸和它們的鹽以相同的方式起作用。化合物最合適地是L-半胱氨 酸和它的鹽。在有機(jī)體中，結(jié)合乙醛的合適化合物還包括按照式(I)的化合物
R1-NH-CH- COOH
I
(CH2)n-R2其中R1是氫或具有1至4個(gè)碳原子的?；籖2是巰基或磺基；η 是 1、2、3 或 4。氨基酸或適合結(jié)合乙醛并且包含游離巰基(SH)和/或氨基(NH2)的其它化合物 包括L-半胱氨酸D-半胱氨酸半胱氨酸，胱氨酸，半胱氨酸-甘氨酸，蘇式-或赤式-β -苯基-DL-半胱氨酸，β-四亞甲基-DL-半胱氨酸，甲硫氨酸，
絲氨酸，D-青霉胺和它的N端二肽，氨基脲，谷胱甘肽，還原的谷胱甘肽，巰基乙基胺D，L-高半胱氨酸，DL- i^^EMSI (homocysteinic acid)N-乙酰半胱氨酸，L-半胱氨酰-L-纈氨酸，四亞甲基-DL-半胱氨酸，半胱氨酰甘氨酸，巰基乙基甘氨酸，鹽酸半胱氨酸，鹽酸硫胺，偏亞硫酸氫鈉，精氨酸，甘氨酸，甜菜堿(lycine，枸杞堿)，氯化銨，1，4 二硫蘇糖醇，硫醇(mercaptane),或任何這些化合物的鹽。一些結(jié)合乙醛或其它結(jié)合乙醛的物質(zhì)的效果可以通過(guò)維生素例如L-抗壞血酸而 得到改善。用于本發(fā)明的合適化合物還包括結(jié)合乙醛的化合物的鹽(尤其是可藥用鹽)。以所使用的劑量不存在健康危害的任何結(jié)合乙醛的化合物適合于按照本發(fā)明的 制劑。本發(fā)明公開(kāi)的結(jié)合乙醛的化合物還可以用于結(jié)合乙醛之外的醛類(lèi)。如果化合物的味道或氣味不會(huì)使人不愉快或太強(qiáng)烈，那么也是有利的。借助于合 適甜味劑或調(diào)味劑，可以掩飾有效化合物的討厭味覺(jué)；然而，通過(guò)使用具有輕微和/或令人 愉快味道的化合物，化合物可以保持簡(jiǎn)單性，并且容易制備。降低制劑味道的顯著性的另一 種方式是使用盡可能少的數(shù)量?？梢酝ㄟ^(guò)吸煙、咀嚼或潤(rùn)濕或吸聞來(lái)使用煙草。按照我們的研究，尤其是吸煙似乎 可以導(dǎo)致在口腔中形成乙醛。與本發(fā)明有關(guān)的吸煙一般是指吸香煙或雪茄或者吸煙斗。在人口腔、食道、胃和大腸中，“有害/致癌的乙醛濃度”是50至100 u Mol/1唾液。 與色胺一起時(shí)，即使降低的乙醛濃度，也會(huì)導(dǎo)致哈爾堿的形成。在人口腔中，例如，通過(guò)吸煙 和/或喝酒，并且即使喝酒之后(只要在血液、唾液或胃液中有酒精)，可以獲得不利的、致 癌或形成哈爾堿的乙醛濃度。
9
本發(fā)明的目的是保持口腔中的乙醛水平基本上比沒(méi)有使用按照本發(fā)明制劑時(shí)的 水平低。優(yōu)選，與沒(méi)有使用組合物相比，唾液的乙醛濃度保持在至少低60%的水平上，且更 優(yōu)選至少低80%。最優(yōu)選，基本上除去所有乙醛，以便沒(méi)有時(shí)機(jī)形成可導(dǎo)致成癮性的哈爾 堿。在吸煙方面，唾液中的所有乙醛都可以利用上述制劑除去。在使用酒精方面，在唾液中 形成的乙醛可以優(yōu)選減少至少大約70%。優(yōu)選，可以使用能夠?qū)腚装彼崧蒯尫诺轿?中的制劑來(lái)減少乙醛，減少至少大約70%，優(yōu)選至少大約80%，且更優(yōu)選至少大約90%。
應(yīng)注意，本發(fā)明所描述的制劑可以單獨(dú)使用或一起使用；例如，能夠結(jié)合乙醛的煙 嘴和保留口腔中的制劑可以由此同時(shí)使用?！胺湃肟谇恢械木植恐苿笔侵冈诳谇恢形郴蚓捉赖乃兄苿?，或可以放在腮、 口唇或舌頭和牙床(牙齦)之間的制劑，其中物質(zhì)的釋放在口腔中具有局部效應(yīng)。優(yōu)選，該 制劑也在咽、食道或胃中具有效果。該制劑可以在短時(shí)間內(nèi)釋放結(jié)合乙醛的物質(zhì)，例如在5 至15分鐘期間，或在很長(zhǎng)時(shí)間，例如半小時(shí)以上。此外，局部制劑是指包含結(jié)合乙醛的化合物的膠囊、片劑或其它制劑，該化合物能 夠釋放到胃里(或以后進(jìn)入到腸里，例如大腸)。例如，化合物可以以顆粒形式存在于膠囊 內(nèi)部。這些制劑用于除去與唾液一起進(jìn)入到胃的乙醛，或在不含酸的胃中或在幽門(mén)螺旋菌 感染的胃中由酒精通過(guò)微生物產(chǎn)生的乙醛。對(duì)于與酒精一起使用防止酸分泌的藥物，情況 也是這樣。在例如公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/36098和PCT/FI2007/050287和PCT/FI2007/050288 中描述了合適制劑。本文的術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包含可以與合適載體一起混合的、有效物質(zhì)的組合物。 組合物可以是適合于在口腔、胃(或后來(lái)在消化道，例如大腸)中使用的局部制劑形式。“組合物”是指適合于人使用的無(wú)毒組合物，例如，其可以用作食物的添加劑。此 夕卜，組合物也指包含可藥用載體的可藥用組合物。有效化合物還指的是這些化合物的鹽；尤 其是適合于人使用或可藥用的鹽。按照本發(fā)明的組合物尤其適合于口服使用。按照本發(fā)明的局部制劑可以選自咀嚼或吸食片劑、口含片、舌下片劑、糖果、軟錠 齊 、咀嚼膠、泡沫膠、凝膠劑、藥片或膠囊和藥物顆粒劑。除了所謂的結(jié)合乙醛的有效物質(zhì)之外，優(yōu)選，該制劑還包含至少一種載體，該載體 不會(huì)妨礙但可以促進(jìn)有效物質(zhì)的釋放。在制劑慢慢地釋放有效物質(zhì)的情況下，優(yōu)選，載體可 以調(diào)節(jié)有效物質(zhì)的釋放。此外，優(yōu)選，在吸煙期間或當(dāng)喝酒時(shí)，該制劑具有容易保持在口腔 中的形狀。制劑可以是任何形狀，例如圓形或卵圓形、長(zhǎng)形、膠囊形、凸?fàn)罨颦h(huán)狀。還優(yōu)選， 制劑相對(duì)較小，這樣其就不會(huì)使吸煙行為或酒精使用變復(fù)雜或發(fā)生變化。在吸煙或使用酒精期間，制劑可以放置在口腔中，或它可以以合適方式與煙草制 品相附著。在吸煙期間，制劑可以附著于煙草制品上，或當(dāng)吸煙開(kāi)始時(shí)，它可以與煙草制品 分離，并且可以放入口腔中。在吸煙方面使用時(shí)，制劑的理想操作時(shí)間與吸煙所消耗的時(shí)間相同(大約5min)。 在消耗酒精相關(guān)的使用方面，制劑的操作時(shí)間優(yōu)選2至4小時(shí)，并且其慢慢地將結(jié)合乙醛的 化合物釋放到口腔或胃里。有利的是，如果物質(zhì)的味道使人不愉快，應(yīng)該盡可能少地保留有效物質(zhì)數(shù)量，因?yàn)?那樣化合物的味道就根本不需要掩飾，或只需要掩飾微小的程度。使用組合物的個(gè)體不需 要消耗非常高濃度的化合物。制劑還會(huì)是費(fèi)用比較低的。
優(yōu)選，按照本發(fā)明的制劑包含1至300mg結(jié)合乙醛的物質(zhì)，更優(yōu)選1至250mg，更優(yōu) 選1至200mg，甚至更優(yōu)選1至150mg，最優(yōu)選1至lOOmg。當(dāng)目的是在口腔或胃中長(zhǎng)時(shí)間結(jié) 合乙醛時(shí)，或如果目的是結(jié)合由煙草和酒精兩者所形成的乙醛時(shí)，那么更大的數(shù)量是尤其 有利的。尤其是，更大數(shù)量的有效物質(zhì)可以在胃中使用，這樣結(jié)合乙醛的化合物不會(huì)在其中 引起問(wèn)題。在那種情況下，優(yōu)選，組合物的劑量單元包含50至500mg的結(jié)合乙醛的物質(zhì)；結(jié) 合乙醛的物質(zhì)的量更優(yōu)選50至300mg，最優(yōu)選100至200mg。能夠?qū)腚装彼後尫诺轿咐?的制劑一般每個(gè)膠囊包含200至500mg結(jié)合乙醛的物質(zhì)。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，按照本發(fā)明的制劑(尤其是在口腔中使用)包含1 至50mg結(jié)合乙醛的物質(zhì)，更優(yōu)選5至30mg，甚至更優(yōu)選5至10mg，或1至5mg，一般地是10 至20mg或1至20mg，在一些實(shí)施方案中，包含15至20mg。如果制劑在吸煙期間附著于煙 草制品上，與放置在口腔中的制劑相比，當(dāng)吸煙開(kāi)始時(shí)，可以優(yōu)選更大數(shù)量的物質(zhì)。除了上述制劑之外，本發(fā)明的范圍還包括其它制劑和組合物，在吸煙期間，其可以 和煙草制品一起使用，并且其能夠?qū)⒔Y(jié)合乙醛的物質(zhì)釋放到唾液里。例如，專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)W0 2006/037848描述了保留在口腔中的組合物，在使用煙草制品期間，其可以釋放結(jié)合乙醛的 化合物。按照上述公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)中描述的內(nèi)容，還可以將包含有效物質(zhì)的組合物例如濃縮 和/或干燥和/或浸漬到煙草制品、過(guò)濾器或煙嘴中。還可以將浸漬的濾料(filter)與煙草制品分離，并且例如它可以附著于煙草制 品上，或放入煙草制品的煙嘴中，如專(zhuān)利申請(qǐng)W02006/037848所描述。在這些應(yīng)用中，優(yōu)選，結(jié)合乙醛的物質(zhì)的數(shù)量比保留在口腔中的制劑中的數(shù)量大。 每個(gè)煙草制品或過(guò)濾器或煙嘴，結(jié)合乙醛的物質(zhì)的數(shù)量可以大于5mg，優(yōu)選大于10mg，更優(yōu) 選大于20mg，最優(yōu)選大于30mg，甚至更優(yōu)選大于50mg。如果只是已經(jīng)將組合物濃縮和/或 干燥和/或浸漬在濾料(filter)、煙草制品或煙嘴的表面上，優(yōu)選較小的數(shù)量。除了有效物質(zhì)之外，組合物還可以包含1.可藥用稀釋劑(填料，膨脹劑)，2.甜味劑，例如糖和糖醇，3.調(diào)味劑，和4.增滑添加劑/潤(rùn)滑劑。糖可以包括例如蔗糖、果糖或葡萄糖或其混合物。糖醇可以包括甘露糖醇、山梨糖 醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇或木糖醇或其混合物。優(yōu)選，添加劑不與制劑中的其它組 分反應(yīng)。甜味劑不能太甜，優(yōu)選的甜味劑包括甘露糖醇，并且它在制劑中的數(shù)量可以是相當(dāng) 大的；相應(yīng)地，它同時(shí)起到稀釋劑的作用。調(diào)味劑可以包括例如綠薄荷、薄荷、薄荷醇、柑橘果、桉屬植物或大茴香或其混合 物。制劑還可以包含其它組分，例如，防止不良口服氣味的物質(zhì)，起呼吸清涼劑作用和 /或防止齲齒的物質(zhì)，或制劑可以包含維生素。制劑還可以包含能夠增加唾液分泌的物質(zhì)。 然而，這些添加劑不應(yīng)該妨礙結(jié)合乙醛的物質(zhì)快速釋放到唾液里。如本文先前所描述，制劑 應(yīng)該有效地釋放結(jié)合乙醛的物質(zhì)，以便在乙醛影響口腔中的粘膜細(xì)胞之前，使主要數(shù)量的 乙醛與唾液結(jié)合。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，制劑(例如一個(gè)片劑)可以基本上包含下列或由下列組成結(jié)合乙醛的物質(zhì)1至50mg稀釋劑/甜味劑50至750mg調(diào)味劑適量潤(rùn)滑劑(0. 5至3 %重量)5至25mg制劑可以是包含下列的吸食片劑結(jié)合乙醛的物質(zhì)1至50mg糖或糖醇，例如甘露糖醇50至750mg調(diào)味劑適量硬脂酸鎂5至25mg組合物可以如下制備將粉末狀物質(zhì)混合，并通過(guò)任何眾所周知的方法將其壓縮 成吸食片劑。如果結(jié)合乙醛的化合物的數(shù)量增加，那么稀釋劑/甜味劑和調(diào)味劑的數(shù)量也可以 增加，這是因?yàn)?，結(jié)合乙醛的物質(zhì)的味道必須得到掩飾。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方法，制劑可以基本上包含下列或由下列組成結(jié)合乙醛的物質(zhì)1至50mg包含甜味劑或其它物質(zhì)的膠質(zhì)基料500至1500mg調(diào)味劑適量潤(rùn)滑劑(0. 5至3 %重量)5至3Omg膠質(zhì)基料(其可以包含加藥的咀嚼用膠(Morjaria，Y.等人，DrugDelivery Systems & Sciences，vol.4, No. 1,2004))可以包括天然或合成彈性體、軟化劑、石蠟和脂 質(zhì)。FDA允許使用天然膠基料(包括天然橡膠和煙熏天然橡膠)。然而，現(xiàn)代的膠質(zhì)基料大 部分是合成的，并且包括丁苯橡膠、聚乙烯和聚醋酸乙烯酯。膠質(zhì)基料構(gòu)成咀嚼用膠的15 至40%。其余部分由藥物、糖、甜味劑、軟化劑、調(diào)味劑和著色劑組成?；诰捉烙媚z的大 部分給藥系統(tǒng)是使用常規(guī)方法制備的。然而，直接壓縮的粉劑膠是加藥咀嚼膠的現(xiàn)代替換 物。Pharmagum是可壓縮的新膠質(zhì)系統(tǒng)。它是多元醇和/或糖與膠質(zhì)基料的混合物。使用 常規(guī)壓片機(jī)，可以將包含Pharmagum膠的制劑壓縮成膠質(zhì)片劑。這種生產(chǎn)方法快速并且廉 價(jià)。在制劑中，膠質(zhì)基料的量(包括甜味劑)可以是50至500mg，優(yōu)選500至1500mg。Pharmagum S包含橡膠基料和山梨糖醇，Pharmagum M包含橡膠基料、甘露糖醇和 異麥芽糖醇。該制劑可以是包含下列的咀嚼用膠結(jié)合乙醛的物質(zhì)1至50mgPharmagum S500 至 1500mg調(diào)味劑適量
硬脂酸鎂(0. 5至3 %重量)5至30mg組合物可以如下制備將粉末狀物質(zhì)混合，并壓縮成嚼片。制劑可以是包含下列的頰含片結(jié)合乙醛的物質(zhì)1至50mg非離子化的大分子5至25mg
離子化的大分子調(diào)味劑潤(rùn)滑劑
2 至 10mg
適量
0.5至3%重量非離子化的大分子包括例如甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基 纖維素(HPMC)和聚乙二醇(PEG)。離子化聚合物包括例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)，海藻 酸，海藻酸鈉，殼聚糖，聚卡波非(polycarbofile) (Noveon )和卡波姆(Capropol )。制劑還可以是基本上包含下列或由下列組成的舌下片劑稀釋劑包括例如乳糖，磷酸鈣，淀粉，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素。甜味劑可以是 例如甘露糖醇或木糖醇。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，按照本發(fā)明的制劑提供于包含下列的工具箱中_許多雪茄或香煙，和-包含結(jié)合乙醛的物質(zhì)的許多制劑，其數(shù)量應(yīng)該能夠?qū)⑽鼰熎陂g唾液中的乙醛結(jié) 合，基本上達(dá)到吸煙之前的乙醛水平。優(yōu)選，制劑能夠結(jié)合吸煙(至少1只，可能1、2或3只香煙或雪茄)期間唾液中的乙醛。工具箱可以包括雪茄或香煙所用的煙草包裝或盒子，其與制劑所用的另一個(gè)盒子 或包裝相結(jié)合。雪茄或香煙和制劑可以在相同的或獨(dú)立的包裝或盒子中。兩個(gè)包裝或盒子 可以分離或組合。優(yōu)選，工具箱包含與雪茄和香煙基本上相同數(shù)量的制劑，或比它們數(shù)量多 的制劑。優(yōu)選，包裝中的雪茄或香煙數(shù)目至少10只，一般至少20只，在某些情況下，至少30 只，一般是20至40或20至50只雪茄或香煙。優(yōu)選，包裝中的雪茄或香煙數(shù)目至少10只，一般至少20只，在某些情況下，至少30 只，一般是20至40或20至50只雪茄或香煙。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，制劑可以附著于煙草制品上，煙草制品例如 雪茄、香煙、煙嘴或煙斗。制劑可以是任何合適形式，例如咀嚼或吸食片劑，頰含片，舌下片 劑，糖果，軟錠劑，藥物片劑，咀嚼用膠，膠囊，顆?；蚰z。制劑還可以是任何合適形狀，例 如圓形，卵圓形，凸?fàn)?，釘形，柱形，膠囊形，環(huán)形或長(zhǎng)方形。按照本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案，制劑可以以能夠分離的形式附著于雪茄、香 煙、煙嘴或煙斗上。開(kāi)始吸煙的個(gè)體可以用手、牙齒或用某種其他方法從煙草制品上分離制 劑，并在口腔中咀嚼、吸食或保持制劑，例如舌頭底下或在腮和牙床(牙齦)之間，以便制劑 保持與唾液接觸。給予結(jié)合乙醛的物質(zhì)可以將由于吸煙而在唾液中所形成乙醛的含量減少，因此，關(guān)于吸煙，將制劑(優(yōu) 選同時(shí)用一或兩種制劑)放置在口腔中、舌頭底下或腮中、或在腮和牙床之間，例如以合適 速度(優(yōu)選恒定速度)連續(xù)地釋放半胱氨酸或與半胱氨酸具有基本上相同效果的另一種結(jié) 合乙醛的物質(zhì)，優(yōu)選，直到一個(gè)煙草制品已經(jīng)消耗為止。當(dāng)開(kāi)始使用下一個(gè)煙草制品時(shí)，將結(jié)合乙醛的物質(zhì)稀釋劑/甜味劑適量調(diào)味劑潤(rùn)滑劑
1 至 50mg 50 至 500mg
適量
0.5至3%重量
13新的結(jié)合乙醛的制劑放置在口腔中。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，在吸雪茄、香煙或煙斗期 間，制劑也能夠?qū)⑼僖阂胰┖拷档椭廖鼰熤暗囊胰┧健：烷_(kāi)始使用新的煙草制品的次數(shù)相同，重復(fù)使用結(jié)合乙醛的物質(zhì)。優(yōu)選，在開(kāi)始吸 新的雪茄、香煙或煙斗之前，將制劑放在口腔中。當(dāng)制劑接觸到唾液時(shí)，從該時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，按照本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的制劑能夠在 口腔中的占絕大多數(shù)的條件下、在小于30分鐘內(nèi)將結(jié)合乙醛的物質(zhì)釋放到唾液中，優(yōu)選， 在小于15分鐘之內(nèi)。相應(yīng)地，當(dāng)制劑接觸到唾液時(shí)，從該時(shí)點(diǎn)開(kāi)始，在0至5分鐘之內(nèi)釋放 結(jié)合乙醛的物質(zhì)，更優(yōu)選在0至10分鐘之內(nèi)，最優(yōu)選在0至15分鐘之內(nèi)。優(yōu)選，結(jié)合乙醛 物質(zhì)的釋放基本上花費(fèi)吸一只雪茄或香煙所需要的時(shí)間，即，實(shí)際吸煙時(shí)間和比之多幾分 鐘的時(shí)間。
在口腔中長(zhǎng)時(shí)間起作用的制劑在吸煙或喝酒期間，可以使用組合物，其可以慢慢地將釋放乙醛的物質(zhì)釋放到口 腔里，其描述在專(zhuān)利申請(qǐng)W002/36098中?！坝行镔|(zhì)的延時(shí)釋放”是指物質(zhì)在至少在30分鐘 期間釋放，優(yōu)選至少120分鐘，最優(yōu)選四個(gè)小時(shí)以上。使用按照本發(fā)明的組合物，有效物質(zhì) 的釋放時(shí)間可以達(dá)到長(zhǎng)達(dá)4至8小時(shí)之久。優(yōu)選，在口腔條件下，一個(gè)小時(shí)釋放15至25mg 化合物。每次可以將按照本發(fā)明的1或2個(gè)制劑放在口腔中，間隔4至10小時(shí)之后，用新 的制劑替換它們，最優(yōu)選6至8小時(shí)間隔。在胃中起作用的制劑“對(duì)胃具有局部效應(yīng)的長(zhǎng)效制劑”是指所有的單片或多片式的，特別是片劑或膠囊 或顆粒劑等等，當(dāng)被胃液濕潤(rùn)時(shí)，其與胃粘膜粘附，或形成凝膠(浮動(dòng)在胃的內(nèi)含物中)，或 其具有可延長(zhǎng)其在胃中的停留時(shí)間的形狀或大小，由此能夠延長(zhǎng)釋放到胃里，并對(duì)胃具有 藥物的局部效應(yīng)。例如，對(duì)胃局部起作用的長(zhǎng)效制劑還可以是口服的液體制劑(混合物)， 其物理結(jié)構(gòu)是凝膠。對(duì)胃具有局部和長(zhǎng)期效應(yīng)的制劑描述在例如專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)WO 02/36098 中。優(yōu)選，在胃中起作用的制劑包含無(wú)毒載體，其應(yīng)該有助于將有效物質(zhì)延長(zhǎng)釋放到 胃里。延長(zhǎng)釋放是指在胃中的條件下有效物質(zhì)釋放至少30分鐘。優(yōu)選，有效物質(zhì)在0.5至 8小時(shí)期間釋放，一般是2至6小時(shí)，通常是2至4小時(shí)。按照本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案，可以在4至10小時(shí)間隔時(shí)更新制劑，優(yōu)選6至 8小時(shí)間隔。在胃中起作用的組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑的形式，或是包含顆?；?粉末的片劑或膠囊形式的制劑。組合物可以是單片或多元制劑形式，例如，片劑或膠囊或顆 粒劑。制劑的單一劑量可以包括片劑或膠囊或合適數(shù)量的顆粒，或包含顆?；蚍勰┑钠?劑或膠囊。優(yōu)選，制劑形式具有至少7mm的直徑，優(yōu)選8至15mm，且更優(yōu)選11至15mm。這可 以幫助制劑在胃中保留足夠時(shí)間，以便保證有效物質(zhì)的緩慢釋放。優(yōu)選，從制劑中釋放到胃里的物質(zhì)數(shù)量是一小時(shí)40至80g。在制劑中，載體的目的是在胃中條件下提供有效物質(zhì)的延長(zhǎng)釋放。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，組合物包含的載體在胃中條件下不溶解或溶解性很差?；蛘撸M合物可以涂有不溶于水的膜。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，載體可以在胃中形成凝膠，其浮動(dòng)在胃的內(nèi)含物 中。按照本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案，組合物可以是口服液體制劑形式(口服混合物)， 并且其物理形式是凝膠。按照本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案，制劑可以粘在胃粘膜上。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，組合物包含載體，該載體在胃中的條件下不溶解。載 體可以是例如聚合物，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纖維素。組合物可以包含選自下列的物質(zhì)一或多種結(jié)合乙醛的化合物、在胃中不溶解的 聚合物、和填料。優(yōu)選，組合物包含1至40%重量的結(jié)合乙醛的化合物，優(yōu)選5至40%重量，更優(yōu)選
10至30%重量。一般地，該數(shù)量是20至25%重量。優(yōu)選，組合物包含10至50%重量的聚合物，優(yōu)選20至40%重量，且更優(yōu)選20至
30%重量。優(yōu)選，組合物包含20至70%重量的填料，更優(yōu)選40至60%重量，甚至更優(yōu)選大約
50%重量。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，組合物包含在胃中不溶解的基質(zhì)顆粒。組合物可以包含，例如結(jié)合乙醛的物質(zhì)5至40%重量(優(yōu)選25w% )在胃中不溶解的聚合物 10至50%重量(優(yōu)選20至30%重量)惰性填料20至70 %重量(優(yōu)選40至60 %重量)乙醇適量在胃中不溶解的聚合物可以是制藥工業(yè)通常使用的任何添加劑，例如甲基丙烯酸 酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纖維素(EC)。惰性填料可以是例如磷酸氫二鈣， 微晶纖維素(MCC)或其它相應(yīng)的不溶脹的物質(zhì)。將固體物質(zhì)混合，并用乙醇濕潤(rùn)。使用制 藥工業(yè)通常使用的方法和設(shè)備將濕潤(rùn)的混合物造粒。干燥顆?？梢栽瓨邮褂?，或可以將它 們分配成劑量，例如膠囊。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，組合物包含基質(zhì)片劑，其在胃中不溶解。組合物可以 包含，例如結(jié)合乙醛的物質(zhì)5至40%重量(優(yōu)選25w% )在胃中不能溶解的聚合物 10至50%重量(優(yōu)選20至30%重量)惰性填料20至70 %重量(優(yōu)選20至50 %重量)在胃中不溶解的聚合物可以是制藥工業(yè)通常使用的任何添加劑，例如甲基丙烯酸 酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纖維素(EC)。惰性填料可以是例如磷酸氫二鈣， 微晶纖維素(MCC)或其它相應(yīng)的不溶脹的物質(zhì)。可以將固體物質(zhì)混合，并使用例如乙醇或 親水性聚合物溶液將混合物造粒。利用制藥工業(yè)眾所周知的方法和設(shè)備，將顆粒壓縮成片 劑。有效物質(zhì)的釋放現(xiàn)在基于溶于水的有效物質(zhì)從片劑基質(zhì)中所形成的孔中進(jìn)行擴(kuò)散。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，可以保護(hù)組合物，這樣的話，有效物質(zhì)就不被釋放到 口腔里。顆粒劑、片劑和膠囊可以涂有溶于水的膜，其也可以有效地覆蓋或掩飾結(jié)合乙醛的化合物的味道。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，組合物包含選自下列的物質(zhì)一或多種結(jié)合 乙醛的化合物，溶于水的填料和形成多孔膜的物質(zhì)(用于涂漬制劑)。優(yōu)選，組合物包含1至50%重量的結(jié)合乙醛的物質(zhì)，優(yōu)選5至40%重量，更優(yōu)選20 至50%重量，且更優(yōu)選20至30%重量。一般地，該數(shù)量大約為20至25%重量。優(yōu)選，組合物包含10至80 %重量的填料，優(yōu)選40至80 %重量，且更優(yōu)選50至60 % 重量。優(yōu)選，組合物包含可形成多孔膜的物質(zhì)，例如乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。EC 與HPMC的比例可以是3/2-7/3。該制劑(優(yōu)選片劑)涂有在胃中不溶解的膜。組合物可以包含，例如結(jié)合乙醛的物質(zhì)1至50%重量(優(yōu)選20至50%重量)溶于水的填料50至80%重量(優(yōu)選30至60%重量)形成多孔膜的物質(zhì)適量溶于水的填料可以是例如乳糖或制藥工業(yè)通常使用的其它溶于水的填料。將固體 物質(zhì)混合，并借助于制藥工業(yè)通常使用的方法和設(shè)備將混合物壓縮成片劑。多孔膜可以由 水溶性聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)和不溶于水的聚合物例如乙基纖維素(EC)制 成。成膜物質(zhì)例如EC和HPMC的相對(duì)份額可以包含2至5份的EC和1至2份的HPMC。在 胃中的條件下，水溶性聚合物溶解，并且在不溶于水的聚合物中形成孔。有效物質(zhì)的釋放現(xiàn) 在基于水溶性的有效物質(zhì)通過(guò)膜中所形成的孔進(jìn)行擴(kuò)散。成膜物質(zhì)也可以有效地掩飾或掩 蔽結(jié)合乙醛的化合物的味道。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，制劑可以涂有HPMC膜，或它可以在硬凝膠或HMPC膠 囊或某些其它制劑內(nèi)。制劑可以包含用于制劑在胃中結(jié)合乙醛的物質(zhì)。任選，制劑可以是膠囊形式，例如 HPMC膠囊或明膠，尤其是硬明膠。因?yàn)橐胰┮部梢栽诖竽c中形成，例如與喝酒相關(guān)，所以，優(yōu)選保護(hù)組合物，這樣的 話，有效物質(zhì)或它們中的一些可以直到大腸中才釋放。合適制劑描述在例如專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)W0 02/36098 中。在這些制劑中，使用的腸溶聚合物包括例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯類(lèi)、羥丙 基甲基纖維素琥珀酸酯類(lèi)或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)類(lèi)等等(以商 品名Aqoat 出售，尤其是AqoatAS-HF )、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)類(lèi)(按商品名 Aquateric 出售)和甲基酸衍生物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物，尤其是優(yōu)選按商 品名Eudragit-S 出售的類(lèi)別。合適的制劑描述在例如專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/FI2007/050287和PCT/FI2007/050288中。附著于煙草制品上的組成部分按照本發(fā)明，能夠結(jié)合乙醛的化合物以水溶液形式吸收到材料中，或用某種其他 方法附著于材料上，將該材料填充到要附著于煙草制品上的組成部分中。當(dāng)組成部分緊密 地附著于煙草制品的吸頭時(shí)，香煙煙霧穿過(guò)組成部分，在組成部分內(nèi)部的材料(包含能夠 結(jié)合乙醛的化合物)結(jié)合香煙煙霧中的乙醛，因此口腔和唾液中的乙醛含量不能升至有害 水平。因?yàn)槟軌蚪Y(jié)合乙醛的化合物可以在水相中結(jié)合乙醛，所以當(dāng)開(kāi)始吸煙時(shí)，包含結(jié)合乙醛的化合物的材料應(yīng)該足夠濕潤(rùn)，以便進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的目的尤其是提供溶液，通過(guò)該方案使附著于煙草制品上的 組成部分結(jié)合有害乙醛的能力能夠在產(chǎn)品儲(chǔ)存期間得到保持。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，能夠結(jié)合乙醛的化合物以水溶液形式吸收到多孔材 料里，目的是保持材料的水含量足夠高，直到含有其材料的濾料(filter)被使用時(shí)為止。 本文中的足夠高的水含量是指材料中的結(jié)合乙醛的化合物保持活性，即，能夠?qū)⒁胰┙Y(jié)合 成對(duì)健康無(wú)害的形式。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包含在組成部分(附著于煙草制品上)中的材料中 的水分是借助于防潮層來(lái)保持的。借助于防潮層，附著于煙草制品上的組成部分可以得到 部分或全部地保護(hù)。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，將包含結(jié)合乙醛的化合物的過(guò)濾材料填充到 容器中，包可以加到附著于煙草制品的組成部分的內(nèi)部。借助于防潮層可以部分或全部地 保護(hù)該容器。借助于能夠結(jié)合醛的按照本發(fā)明的濾料(filter)，可以將包含在香煙、雪茄、煙 斗或其它煙草制品的煙中的醛結(jié)合至少60 %，一般至少80 %，優(yōu)選至少85 %，更優(yōu)選至少 90%，最優(yōu)選至少95%。使用結(jié)合乙醛的濾料很簡(jiǎn)單。用和市場(chǎng)上的接口(mouthpiece)或香煙煙嘴一樣 的方法，將包含過(guò)濾材料的組成部分附著于煙草制品上。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，借助 于防潮層可以全部地或部分地保護(hù)該組成部分。可以從組成部分的端部除去防潮層，或從 充當(dāng)防潮層的其包裝上除去組成部分。濾料(filter)是直接準(zhǔn)備好可用的。在實(shí)施方案 中，其中包含在組成部分中的過(guò)濾材料包含足夠數(shù)量的結(jié)合乙醛的化合物，組成部分可以 在一次以上的使用煙草制品期間(吸煙時(shí)間)使用。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，在使用之前，將包含結(jié)合乙醛的過(guò)濾材料的 該容器加入到組成部分中，例如接口(mouthpiece)或煙嘴。優(yōu)選，借助于防潮層部分或全 部地保護(hù)該容器。在使用之前，除去防潮層，將該容器插入到附著于煙草制品的組成部分 中。按照本發(fā)明的技術(shù)方案現(xiàn)在可以借助于圖6至9加以考慮。圖6顯示了按照本發(fā)明的組成部分1(附著于煙草制品上)和煙草制品2。在圖 6A和6B中，組成部分1和煙草制品2是分離的，在圖6C中，它們彼此相連接。在圖6A中， 從上面顯示了組成部分1和煙草制品2 ；在圖6B和6C中，顯示了側(cè)面剖視圖。附著于煙草 制品的組成部分1包括圓筒形空間13，其在兩端開(kāi)口，里面基本上是空心的，組成部分緊密 地適合于煙草制品2的吸頭12。當(dāng)安裝進(jìn)煙草制品中時(shí)，組成部分1的兩端應(yīng)該開(kāi)口，這樣 就可以在吸煙期間使煙霧通過(guò)組成部分。組成部分1還可以被稱(chēng)作煙嘴或?yàn)V嘴。示于圖2 中的煙草制品還包含常規(guī)過(guò)濾器14。
組成部分1 (欲將其附著于煙草制品上)內(nèi)部的空間13包含多孔材料3，其中吸收 了包含至少一種結(jié)合乙醛的化合物的水溶液，或其上面用某種其他方法附著了至少一種結(jié) 合醛的化合物。包含結(jié)合乙醛的化合物的材料在本文中還可以被稱(chēng)作過(guò)濾材料。在組成部 分1的端部(其適合于煙草制品的吸頭12)，有不含材料3的空間15。當(dāng)將組成部分1與 煙草制品2進(jìn)行組裝時(shí)，煙草制品的吸頭12固定在空間15(在組成部分1的端部)內(nèi)，使得組裝區(qū)域的邊緣16覆蓋煙草制品的端部12。制備組成部分的過(guò)濾(filter)部分之后，應(yīng)該將材料3濕潤(rùn)。優(yōu)選，用20至 500 u 1水濕潤(rùn)材料，更優(yōu)選50至250 ill水，或如果結(jié)合乙醛的化合物包含在水溶液中，用 包含結(jié)合乙醛的物質(zhì)的水溶液進(jìn)行濕潤(rùn)。濕潤(rùn)材料所需要的水溶液數(shù)量自然取決于組成部 分(煙嘴)的長(zhǎng)度和材料的數(shù)量。借助于防潮層4、5(在吸煙開(kāi)始之前可以將其打開(kāi)或除 去)，在組成部分1中的材料3的水含量可以基本上保持無(wú)變化。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，在使用之前將過(guò)濾材料濕潤(rùn)。然而，在那種 情況下，應(yīng)該保證過(guò)濾材料中的結(jié)合乙醛的化合物能夠保持它們與乙醛反應(yīng)的能力，即使 在干燥情況下。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，結(jié)合乙醛的化合物在水溶液中附著于過(guò)濾材 料，并且過(guò)濾材料的水分基本上保持無(wú)變化，直到使用煙草制品和包含過(guò)濾材料的組成部 分(與煙草制品附著)為止。圖7顯示了按照本發(fā)明方案的防潮層4、5。它是由基本上不漏氣的材料例如鋁箔 制成的。防潮層4、5覆蓋組成部分1的兩端。按照示于圖8中的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，組成部分1可以具有連接物8、9，其包 括可刺穿防潮層4、5的凸起(突出物)10、11(當(dāng)連接物就位時(shí))。連接物可以放在煙草制 品2的吸頭12上，使得組成部分1保持在連接物8、9之間，其可以緊密地彼此連接。借助 于凸起10、11刺穿防潮層4、5之后，煙霧能夠通過(guò)煙草制品2和組成部分1。圖9顯示了按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的包裝板16，用于包裝組成部分1。將組 成部分1包裝到包裝板16的凹穴6中，包裝板16由適于模鍛的材料例如塑料制成，優(yōu)選， 凹穴具有符合組成部分1形狀的形狀。凹穴6可以被防潮層17覆蓋，由此組成部分1保留 在凹穴6的氣密空間中。可以將組成部分1從凹穴6當(dāng)中推出，因此，防潮層17可以劃破， 或可以將防潮層17脫離組成部分。相同的包裝板16可以具有幾個(gè)組成部分1(包裝在相 應(yīng)的凹穴6中)。多孔材料3 (吸收了或用某種其他方法附著了結(jié)合乙醛的化合物)包裝在組成部 分1的內(nèi)部，使得與煙霧接觸的表面盡可能的大。圖7顯示了按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案 的包裝方式。按照該實(shí)施方案，將材料7繞成卷形，并且包裝在組成部分1的內(nèi)部。在那種 情況下，煙霧能夠在材料7的稍微間隔的分離層18之間漂移，并且材料中結(jié)合乙醛的化合 物與煙霧中的乙醛接觸。按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，可以將纖維素以填塞物類(lèi)型 的物質(zhì)形式填充在組成部分1的內(nèi)部。典型地，可以附著于煙草制品上的組成部分具有煙嘴/接口(mouthpiece)的細(xì)長(zhǎng) 形狀。在組成部分1的內(nèi)部，優(yōu)選存在容器(外皮)19，在其內(nèi)部填充了多孔材料3和結(jié) 合乙醛的化合物。優(yōu)選，該容器由與塑料相似的材料組成。優(yōu)選，該容器具有適合組成部分 1內(nèi)部的形狀和大小。該容器的外部尺寸可以是例如6-10mmX30-40mm，典型地是8mmX35mm。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，將該容器19進(jìn)行填充，并且借助于防潮層可以單獨(dú) 地部分或全部保護(hù)。該容器可以插入組成部分1中，例如煙嘴或接口(mouthpiece)，在開(kāi)始 吸煙之前，將其與煙草制品相連接。多孔材料可以包含例如纖維素。纖維素可以是例如纖維素填絮或?yàn)V紙或以相應(yīng) 方式發(fā)揮作用的其它材料。每一個(gè)煙嘴或其內(nèi)部容器的材料數(shù)量可以是50-200mg，優(yōu)選
1870-150mg，典型地是90-120mg。多孔材料數(shù)量取決于接口(mouthpiece)或煙嘴或其內(nèi)部容 器的大小，還取決于要附著于材料上的結(jié)合乙醛的化合物的數(shù)量大小。用于一個(gè)煙嘴或其內(nèi)部容器的水溶液的數(shù)量?jī)?yōu)選20-400ia，一般地是 50-250 yl。水的數(shù)量應(yīng)該足以保持結(jié)合乙醛的化合物的活性。優(yōu)選，組成部分(例如煙嘴或其內(nèi)部容器，用來(lái)附著于煙草制品上)包含一定數(shù)量 的結(jié)合乙醛的化合物，該數(shù)量應(yīng)該足夠結(jié)合包含在至少一個(gè)煙草制品的煙霧中的乙醛。該 數(shù)量?jī)?yōu)選0. 5mg-100mg，一般是10_50mg。當(dāng)組成部分例如煙嘴或容器使用多于一次時(shí)，尤 其優(yōu)選更大的數(shù)量。應(yīng)注意，結(jié)合乙醛的化合物還可以將存在于煙霧中的其它醛結(jié)合，并且按照本發(fā) 明的制劑、濾料(filter)和煙嘴還適合于結(jié)合除乙醛以外的其它醛?！叭敝傅氖?^-(7醛，其可以是具有直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烴鏈。除了醛基之外， 它們還可以包含其它反應(yīng)基團(tuán)以及在原子之間的雙或三鍵。低分子醛包括甲醛(Q)，乙醛 (C2)和丙烯醛(c3)和巴豆醛(c4)，后兩個(gè)包含一個(gè)雙鍵。這些當(dāng)中，乙醛是尤其重要的。本 文中，醛指的是存在于煙草制品的煙霧中的醛。包含結(jié)合乙醛的化合物的水溶液還是指已經(jīng)被緩沖的水溶液，它們的含酸量已經(jīng) 進(jìn)行調(diào)節(jié)，和/或已經(jīng)向其中加入了鹽。通過(guò)向水溶液中加入少量的鹽，向弱堿性或酸性方 向緩沖或調(diào)節(jié)含酸量，可以改善香煙煙霧中乙醛的結(jié)合和它們的過(guò)濾。盡管在下面具體提到了乙醛，但還代表提及存在于煙霧中的其它醛。按照本發(fā)明，通過(guò)化學(xué)結(jié)合而由醛(尤其是乙醛)獲得的化合物對(duì)器官是無(wú)害的。
實(shí)施例
胱氨酸。


實(shí)施例1
制備吸食片劑，包含
半胱氨酸20mg
甘露糖醇(或等效的糖或糖醇) 750mg
調(diào)味劑適量
硬脂酸鎂10mg
組合物可以如下制備將粉末狀物質(zhì)混合，并將其壓縮成吸食片劑。
實(shí)施例2
按照實(shí)施例1的方法制備吸食片劑，但它們包含1. 25mg、2. 5mg、5mg和10mg的半
實(shí)施例3
制備咀嚼用膠，包含 半胱氨酸 Pharmagum S> M C 調(diào)味劑 硬脂酸鎂
20mg lOOOmg
適量 20mg
組合物可以如下制備將粉末狀物質(zhì)混合，并將其壓縮成咀嚼用膠。制備另一種組
合物，其包含500mg的pharmagum S或M和20mg的硬脂酸鎂c
實(shí)施例4制備頰含片，包含半胱氨酸20mg甲基纖維素25mg卡巴普(carbopol) 7mg調(diào)味劑適量硬脂酸鎂2mg組合物可以如下制備將粉末狀物質(zhì)混合，并將其壓縮成頰含片。實(shí)施例5制備舌下片劑，包含半胱氨酸IOmg甘露糖醇250mg調(diào)味劑適量硬脂酸鎂5mg組合物可以如下制備將粉末狀物質(zhì)混合，并將其壓縮成舌下片劑。實(shí)施例6兩個(gè)個(gè)體試驗(yàn)了按照實(shí)施例1的方法制備的制劑。在吸煙之前測(cè)定受試驗(yàn)者的唾液乙醛含量，而后，在吸煙期間5分鐘之后，再測(cè)定(即受試驗(yàn)者開(kāi)始吸煙之后的Omin、 5min、10min和15min)。每個(gè)受試驗(yàn)者吸一只香煙，同時(shí)，當(dāng)他們吸吮安慰劑片時(shí)，從它們的 口腔收集唾液。吸煙持續(xù)5min。在另一個(gè)試驗(yàn)中，通過(guò)吸食包含20mg半胱氨酸的片劑使受 試驗(yàn)者重復(fù)該研究。在吸煙之前，每個(gè)受試驗(yàn)者的唾液乙醛含量很低。在第二個(gè)試驗(yàn)中，在第一個(gè)5分 鐘之后，乙醛含量降低至不可測(cè)量的水平。實(shí)施例7五個(gè)吸煙者(年齡29士2. 8)參與該研究，其中吸三只香煙(在吸每只香煙之間具 有廓清周期)。當(dāng)吸每個(gè)香煙(5分鐘時(shí)間)的時(shí)候，使志愿者在不知情的情況下吸吮片劑， 包括安慰劑，1. 25mg、2. 511^、511^、1011^或2011^的1^-半胱氨酸。從開(kāi)始吸煙開(kāi)始，0、5、10、20 分鐘之后，利用氣相色譜分析唾液樣品中的乙醛。L-半胱氨酸片劑(5mg、10和20mg)可以除去唾液中的所有乙醛(來(lái)源于煙草) (參見(jiàn)圖4)。使用安慰劑和5mg、10mg和20mg L-半胱氨酸片劑，緊接在吸煙之后，平均唾 液乙醛含量分別達(dá)到191. 2士48. 5μΜ、0μΜ、0μΜ、0μΜ。該研究表明，即使5mg L-半胱氨酸，當(dāng)用可融化的片劑遞送時(shí)，可以在吸煙期間使 唾液中的致癌乙醛徹底地失活。與安慰劑相比較，1.25mg的L-半胱氨酸片劑可以使乙醛的 量降低大約三分之二。實(shí)施例8制備包含5mg L-半胱氨酸的吸食片劑、咀嚼用膠、頰含片和舌下片劑。實(shí)施例9濕潤(rùn)的半胱氨酸濾料(filter)試驗(yàn)中使用的材料
煙草Marlboro Red, Amer TupakkaNorth State Plain, BAT除去Marlboro Red的全部濾料(filter)，或者在一些試驗(yàn)中，在香煙中保留原始 濾料(filter)的 2-3mm 條。煙嘴在試驗(yàn)中，使用備用的商業(yè)香煙煙嘴/接口(mouthpiece) (Denicotea，驟w. denicotea.de)。在煙嘴/接口(mouthpiece)中，使用塑料的圓筒形狀“容器”，其中填充過(guò) 濾材料。除去容器的原始內(nèi)含物(意圖是除去煙堿)，并用研究中使用的材料替換。容器的 外部尺寸是直徑8mm，長(zhǎng)度35mm。過(guò)濾材料纖維素填絮(c.100mg)，濾紙(Whattman)，商業(yè)濾料(filter):Smart (進(jìn) 口 商:Altadia Finland 0y)和 Ventti (Philip Morris Finland Oy),半胱氨酸將半胱氨酸溶于蒸餾水中，30_180mg L-半胱氨酸/lml。生產(chǎn)商Fluka，30089。試驗(yàn)安排將裝進(jìn)塑料圓筒中的過(guò)濾材料用水-半胱氨酸溶液(50-250iU)濕潤(rùn)，并將由此 制作的濾料(filter)容器放在Denicotea煙嘴中。此后，使受試驗(yàn)者吸煙，香煙已經(jīng)放入 接口(mouthpiece)中。在吸煙期間，從參與試驗(yàn)的那些人中收集唾液樣品，利用氣相色譜 (Perkin-Elmer, HS40，頂隙氣相色譜儀)分析唾液中的乙醛。結(jié)果用兩種煙草牌號(hào)獲得了類(lèi)似的結(jié)果。_用水-半胱氨酸溶液濕潤(rùn)的過(guò)濾材料除去了唾液中的幾乎所有的乙醛(95% )， 圖5。-使用半胱氨酸濾料(filter)，可以使所測(cè)定的唾液中的乙醛含量顯著地降低， 低于為乙醛致癌性設(shè)定的國(guó)際極限值100 yM。-過(guò)濾率取決于半胱氨酸的量；圖5顯示了在吸煙期間濕潤(rùn)半胱氨酸濾料 (filter)對(duì)唾液乙醛含量的影響。結(jié)果表明-單獨(dú)的過(guò)濾材料不會(huì)過(guò)濾乙醛。-用水濕潤(rùn)的濾料不會(huì)過(guò)濾乙醛。-固態(tài)濾料和半胱氨酸不會(huì)過(guò)濾乙醛。-該結(jié)果對(duì)各種煙草牌號(hào)(有或者沒(méi)有濾料)具有普遍意義。_商業(yè)濾料不會(huì)結(jié)合水；因此，它們不適合于過(guò)濾材料。-與香煙的原始濾料一起使用半胱氨酸濾料是不可取的。在那種情況下，煙霧不會(huì) 正常流動(dòng)，并且容易通過(guò)兩個(gè)濾料。如果半胱氨酸濾料的材料具有足夠多的孔，可以保留少 量原始濾料。實(shí)施例10
21
使受試驗(yàn)者享用酒精，數(shù)量是每千克體重0. 8g酒精。而后，使受試驗(yàn)者的上唇下 面附著頰含片，其包含lOOmg的N-乙酰半胱氨酸，并且可以慢慢地釋放乙酰半胱氨酸。每 隔20分鐘測(cè)定唾液乙醛水平，至多到320分鐘。結(jié)果示于圖10中。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，使用乙 酰半胱氨酸片劑的那些人的乙醛含量比使用安慰劑的那些人的乙醛含量低。實(shí)施例11使受試驗(yàn)者吸香煙或雪茄，同時(shí)在它們的口腔中保留咀嚼用膠，咀嚼用膠包含至 少0和5和10mg的半胱氨酸。重復(fù)吸煙5、10、15、20和30次，同時(shí)口腔中具有半胱氨酸咀 嚼用膠。當(dāng)受試驗(yàn)者開(kāi)始吸一只新的香煙時(shí)，每次使受試驗(yàn)者報(bào)告他們與渴求煙草有關(guān)的 觀察結(jié)果。在試驗(yàn)期間，受試驗(yàn)者不能吸沒(méi)有結(jié)合乙醛制劑的香煙或雪茄。要求他們每隔 2周報(bào)告他們的吸煙習(xí)慣，進(jìn)行一年時(shí)間。如果他們恢復(fù)吸煙，建議他們?cè)诿看挝鼰煏r(shí)開(kāi)始 使用半胱氨酸咀嚼用膠。實(shí)施例12重復(fù)按照權(quán)利要求11的試驗(yàn)安排，同時(shí)在口腔中使用結(jié)合乙醛的煙嘴和半胱氨 酸制劑。按照先前實(shí)施例的方式，使受試驗(yàn)者報(bào)告他們的吸煙習(xí)慣。實(shí)施例13在胃中用于結(jié)合乙醛的不可分解的基質(zhì)片劑相關(guān)的組合物包含組合物25 份(portions)Eudragit RS 20 M 30 (portions)微晶纖維素20至50份(portions)借助于藥物工業(yè)通常使用的設(shè)備，用粉末混合物壓縮包含100至200mg半胱氨酸 的片劑。片劑是不會(huì)在胃中裂解的單塊基質(zhì)片。有效物質(zhì)以延長(zhǎng)方式釋放并溶于胃液中， 導(dǎo)致乙醛的延長(zhǎng)結(jié)合效果。由于結(jié)合的物質(zhì)不溶于水，所以可以使用以相應(yīng)方式起作用的 藥物添加劑(例如乙基纖維素)來(lái)替換Eudragit RS。實(shí)施例14在胃中結(jié)合乙醛的膜包衣片劑以延長(zhǎng)方式將結(jié)合乙醛的化合物釋放到胃里的藥物制劑還可以制備成片劑，其涂 有多孔膜。組合物的母核包含半胱氨酸(20至 50 份(portions)) 30 份(portions)乳糖50 至 80 份(portions)硬脂酸鎂1 至 2 份(portions)滑石粉1 至 2 份(portions)使用藥物工業(yè)通常使用的技術(shù)，將粉末混合物壓縮成片劑，其涂有膜，例如乙基纖維素2至5份(portions)羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1至2份(portions)乙醇95 份(portions)乙基纖維素不溶于胃-腸道中，但HPMC可以溶解，在膜中形成孔，并使半胱氨酸以 延長(zhǎng)方式從片劑中釋放。實(shí)施例15
將結(jié)合乙醛的化合物延長(zhǎng)釋放到胃里的不可分解的顆粒劑相關(guān)的組合物包含，例如半胱氨酸25 份(portions)Eudragit RS 或乙基纖維素 20 至 30 份(portions)微晶纖維素40至60份(poftions)乙醇適量利用藥物工業(yè)通常使用的設(shè)備，將粉末狀物質(zhì)混合并用乙醇濕潤(rùn)。利用任何已知 的方法，將濕潤(rùn)的混合物造粒并干燥。如果需要的話，可以用低分子量的羥丙基甲基纖維素 膜涂漬所形成的基質(zhì)顆粒，以便掩飾半胱氨酸的味道。可以將包含一個(gè)劑量半胱氨酸(100 至200mg)的足夠數(shù)量顆粒分配到明膠膠囊中，或與例如微晶纖維素一起壓縮成片劑。
權(quán)利要求
結(jié)合乙醛的化合物，其用于降低煙草和/或酒精依賴性。
2.按照權(quán)利要求1的用于降低煙草和/或酒精依賴性的化合物，其特征在于a)給予依賴于煙草或酒精的個(gè)體包含能夠結(jié)合乙醛的化合物的制劑，與使用煙草制品 和/或酒精同時(shí)使用，和/或b)給予依賴于煙草或酒精的個(gè)體煙草制品，其中煙草制品附著有包含化合物的部分或 組成部分，該化合物能夠結(jié)合吸煙和/或使用酒精期間或與吸煙和/或使用酒精有關(guān)的乙 醛，和c)允許個(gè)體吸煙和/或喝酒，其中結(jié)合乙醛的化合物可以將煙草制品或酒精所形成的 乙醛結(jié)合，由此防止形成稱(chēng)為哈爾堿的化合物，和d)使階段(a)或(b)，或兩者同時(shí)，重復(fù)多次，以及(c)，以便降低個(gè)體的煙草和/或酒 精依賴性，從而導(dǎo)致終止吸煙或終止使用酒精。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于煙草制品是指香煙、雪茄或煙斗。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于該使用包括一個(gè)階段，其中告 訴個(gè)體關(guān)于由煙草或酒精產(chǎn)生的乙醛在口腔或消化系統(tǒng)的其它地方所引起的致癌性及其 它健康危害。
5.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于在消耗至少一個(gè)煙草制品期 間，保留在口腔中的制劑釋放結(jié)合乙醛的化合物。
6.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于保留在口腔中的制劑可以釋放 結(jié)合乙醛的化合物至少5分鐘。
7.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于保留在口腔中的制劑包含1至 20mg結(jié)合乙醛的化合物。
8.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于保留在口腔中的制劑可以釋 放結(jié)合乙醛的化合物至少半小時(shí)。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其特征在于保留在口腔中的制劑包含至少50mg結(jié)合乙 醛的化合物。
10.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于給予與使用酒精有關(guān)的或只 要血液中有酒精的個(gè)體、用以將結(jié)合乙醛的化合物釋放到胃里至少30分鐘的制劑。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其特征在于以2至4小時(shí)的間隔給予個(gè)體制劑。
12.按照權(quán)利要求10或11的化合物，其特征在于個(gè)體的胃不含酸、幽門(mén)螺旋菌 (helicobacter)感染，或個(gè)體使用可減少胃酸分泌的藥物。
13.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于部分或組成部分包含0.5至 lOOmg結(jié)合乙醛的化合物。
14.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于結(jié)合乙醛的化合物包含一個(gè) 或多個(gè)游離氨基以及巰基或磺基。
15.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于結(jié)合乙醛的化合物包括一或 多種按照式(I)的化合物 其中R1是氫或具有1至4個(gè)碳原子的?；?；R2是巰基或磺基；和n 是 1、2、3 或 4，或這些化合物的鹽。
16.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于結(jié)合乙醛的化合物選自L-半 胱氨酸，D-半胱氨酸，半胱氨酸(cysteinic acid)，半胱氨酸-甘氨酸，胱氨酸，蘇式-或赤 式-0 -苯基-DL-半胱氨酸，0 -四亞甲基-DL-半胱氨酸，甲硫氨酸，絲氨酸，D-青霉胺或它 的N-端二肽，氨基脲，谷胱甘肽，還原的谷胱甘肽，0 -巰基乙基胺，DL-高半胱氨酸，DL-高 半胱氨酸(homocysteinic acid)，N_乙酰半胱氨酸，L-半胱氨酰_L_纈氨酸，0 - 0 -四亞 甲基-DL-半胱氨酸，半胱氨酰甘氨酸，巰基乙基甘氨酸，鹽酸半胱氨酸，鹽酸硫胺，偏亞硫 酸氫(metabisulphite)鈉，精氨酸，甘氨酸，甜菜堿(lycine)，氯化銨，1，4 二硫蘇糖醇，硫 醇(mercaptane)，或它是任何這些化合物的鹽。
17.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于結(jié)合乙醛的化合物選自下列 L-或D-半胱氨酸，乙酰半胱氨酸，N-青霉胺，或以與L-或D-半胱氨酸同樣的方式起作用 的半胱氨酸的衍生物，或這些化合物的鹽。，
18.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的、用于降低煙草和/或酒精依賴性的化合物，其特征 在于該方法包括下述階段其中結(jié)合乙醛的化合物用于個(gè)體戒除煙草的階段，或，煙堿替代 產(chǎn)品用于個(gè)體戒除煙草的階段。
19.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的、用于降低煙草和/或酒精依賴性的化合物，其特征 在于包含結(jié)合乙醛的化合物的制劑、和附著于煙草制品并且包含能夠在吸煙期間結(jié)合乙醛 的化合物的組成部分，在個(gè)體不能抑制吸煙期間使用，和煙堿替代產(chǎn)品在個(gè)體能夠抑制吸 煙期間使用。
20.結(jié)合乙醛的化合物用于制備制劑或部分或組成部分中的用途，其附著于煙草制品 上，并且其能夠結(jié)合乙醛，該制劑或部分或組成部分用于降低煙草和/或酒精依賴性。
21.降低煙草和/或酒精依賴性的方法，按照該方法a)給予依賴于煙草或酒精的個(gè)體包含能夠結(jié)合乙醛的化合物的制劑，其與消耗煙草制 品和/或酒精同時(shí)使用，和/或b)給予依賴于煙草或酒精的個(gè)體煙草制品，其中煙草制品附著包含能夠在吸煙和/或 喝酒期間結(jié)合乙醛的化合物的部分或組成部分，和c)允許個(gè)體吸煙和/或喝酒，其中結(jié)合乙醛的化合物可以將由煙草制品或酒精所形成 的乙醛結(jié)合，由此防止形成稱(chēng)為哈爾堿的物質(zhì)，和d)使階段(a)或(b)，或兩者同時(shí)，重復(fù)多次，以及(c)，以便降低個(gè)體的吸煙和/或酒 精依賴性，從而導(dǎo)致終止吸煙或終止使用酒精。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制劑的用途(該制劑包含能夠結(jié)合乙醛的物質(zhì))，和涉及使用附著于煙草制品的濾料來(lái)降低煙草和/或酒精的依賴性。
文檔編號(hào)A61P25/32GK101873855SQ200880116002
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日
發(fā)明者M·薩拉斯普羅, M·馬沃拉, O·索瓦尼米, V·薩拉斯普羅 申請(qǐng)人:拜奧希特公司