專利名稱：：使用氟喹諾酮調(diào)節(jié)炎癥的組合物以及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用氟喹諾酮調(diào)節(jié)炎癥的組合物以及方法。具體而言，本發(fā)明涉及使用氟喹諾酮調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥的組合物以及方法。另外，本發(fā)明涉及使用氟喹諾酮治療、控制、減少或改善眼睛感染或眼科感染和它們導(dǎo)致的炎癥的組合物以及方法。
背景技術(shù)：
：身體與其環(huán)境的界面是很大的，且因此環(huán)境中的毒性病原體有許多潛在的入侵機(jī)會。眼睛的外部組織構(gòu)成了這種界面的一部分，且因此眼睛與其周圍組織也易受到毒性微生物的攻擊，其入侵和不受控的生長引起各種類型的眼科感染如眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎或沙眼，如果不進(jìn)行治療其會導(dǎo)致視力的嚴(yán)重?fù)p害。引起眼科感染的微生物的通常類型為病毒、細(xì)菌和真菌。這些微生物可以直接侵入眼睛表面、或通過外傷或外科手術(shù)滲透入眼球內(nèi)、或通過血流或淋巴系統(tǒng)輸送到眼睛內(nèi)，導(dǎo)致全身疾病。微生物可以攻擊眼睛結(jié)構(gòu)的任何部分，包括結(jié)膜、角膜、葡萄膜、玻璃體、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。眼睛感染或眼科感染會在眼中或眼或周圍引起嚴(yán)重的疼痛、腫脹和組織發(fā)紅、以及視覺模糊和視力降低。由外來病原體入侵開始后不久身體的先天級聯(lián)反應(yīng)就被激活。白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)被吸引到感染部位企圖通過吞噬作用來消除外來病原體。白細(xì)胞和一些受侵襲的組織細(xì)胞被病原體激活，以合成并釋放促炎癥細(xì)胞因子如IL-ip、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-a(腫瘤壞死因子-a)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-剌激因子)和MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-l)。隨后這些釋放的細(xì)胞因子進(jìn)一步吸引更多的免疫細(xì)胞到感染部位，放大了免疫系統(tǒng)保護(hù)宿主對抗外來病原體的響應(yīng)。例如，IL-8和MCP-1分別是嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的有效的化學(xué)引誘物和活化劑，而GM-CSF延長了這些細(xì)胞的存活并增加了它們對其它促炎癥激動劑的響應(yīng)。TNF-a可以激活兩種類型細(xì)胞且可以促進(jìn)IL-8和MCP-1從它們中的進(jìn)一步的釋放。IL-1和TNF-a是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的有效化學(xué)引誘物，它們被活化以產(chǎn)生抵抗外來病原體的抗體。盡管炎癥反應(yīng)對清除感染部位的病原體而言是必需的，但長期的或過度活化的炎癥響應(yīng)對周圍組織有害。例如，炎癥使感染部位的血管膨脹以增加血液至該部位的流動。其結(jié)果是，這些膨脹的血管會變得泄漏。長期的炎癥后泄露的血管可能在周圍組織中產(chǎn)生嚴(yán)重水腫，并損害周圍組織的正常功倉巨(參見例如V.W.M.vanHinsbergh,Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology,Vol.17,1018(1997))。另外，在受傷部位巨噬細(xì)胞的持續(xù)占主要地位的存在使這些細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生毒素(如活性氧)和基質(zhì)降解酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶)，這對于病原體和宿主的組織都是有害的。因此，長期的或過度活化的炎癥應(yīng)該受到控制以限制對身體的非預(yù)期的損害并加速身體的恢復(fù)過程。糖皮質(zhì)激素(本文也稱為"皮質(zhì)甾類")代表對一定范圍內(nèi)的炎癥病癥(包括急性炎癥)的最有效的臨床治療之一。然而，甾類藥物可能會有威脅患者整體健康的副作用。已知某些糖皮質(zhì)激素對于升高眼內(nèi)壓("IOP")比在此種類中的其它化合物具有更大潛力。例如，已知非常有效的眼睛抗炎藥潑尼松龍比氟米龍具有更大的升高IOP的趨勢，它具有溫和的眼睛抗炎活性。還已知與糖皮質(zhì)激素的局部眼科應(yīng)用有關(guān)的IOP升高的風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間而增加。換句話說，這些藥物的慢性(即長期)應(yīng)用增加了IOP顯著升高的風(fēng)險(xiǎn)。不像與物理外傷有關(guān)的急性眼睛炎癥或眼睛前部外表面的感染那樣需要幾周的短期治療，眼睛后部的感染和炎癥可能需要長期的治療，一般需要幾個(gè)月或更長時(shí)間。這種皮質(zhì)甾類的長期應(yīng)用顯著地增加了IOP升高的風(fēng)險(xiǎn)。另外，還已知以劑量-依賴和持續(xù)時(shí)間-依賴的方式使用皮質(zhì)甾類會增加白內(nèi)障形成的風(fēng)險(xiǎn)。一旦白內(nèi)障發(fā)展了，即使終止了皮質(zhì)激素治療它們?nèi)钥梢园l(fā)展。糖皮質(zhì)激素的長期給藥還可以通過抑制腸內(nèi)鈣吸收和抑制骨形成而導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。由于糖皮質(zhì)激素對身體代謝過程的作用，糖皮質(zhì)激素的慢性給藥的其它副作用包括高血壓、高血糖、高血脂(甘油三酯水平增加)以及高膽固醇血癥(膽固醇水平增加)。9因此，持續(xù)地需要提供改善的藥物化合物、組合物和調(diào)節(jié)炎癥的方法。還希望提供治療、控制、減少或改善感染及其炎癥后遺癥的藥物化合物、組合物和方法。尤其是，還非常希望提供調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥的這種化合物，組合物和方法。
發(fā)明內(nèi)容一般而言，本發(fā)明提供了使用氟喹諾酮調(diào)節(jié)炎癥的組合物以及方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了使用新型氟喹諾酮調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥的組合物以及方法。在另一方面，這種炎癥是前葡萄膜炎或春季角結(jié)膜炎。在另一方面，本發(fā)明提供了包含式I的氟喹諾酮或其鹽的組合物以及使用式I的氟喹諾酮或其鹽調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥的方法oo(I)其中w選自由氫、未取代的低級垸基、取代的低級垸基、環(huán)垸基、未取代的CVC24芳基、取代的Cs-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及能在活體中被水解的基團(tuán)組成的組中；W選自由氫、未取代的氨基、和被一個(gè)或兩個(gè)低級垸基取代的氨基組成的組中；W選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)垸基、未取代的低級垸氧基、取代的低級垸氧基、未取代的Cs-C24芳基、取代的Cs-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的Cs-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的Q-C24芳氧基、未取代的Cs-C24雜芳氧基、取代的Cs-C24雜芳氧基、以及能在活體中被水解的基團(tuán)組成的組中；X選自由鹵素原子組成的組中；Y選自由CH2、O、S、SO、SCb和NR"且成的組中，其中W選自由氫、未取代的低級垸基、取代的低級垸基和環(huán)烷基組成的組中；且Z選自由氧和兩個(gè)氫原子組10成的組中。在另一方面，本發(fā)明提供了使用式I的氟喹諾酮或其鹽治療、控制、減少或改善對象中的眼睛感染或眼科感染及其炎癥后遺癥的組合物以及方法。在另一方面，這種感染是由細(xì)菌、病毒、真菌或原生動物引起的。在另一方面，這種眼科感染選自由眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼以及它們的組合組成的組中。在另一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)對象中的炎癥的方法。該方法包括向?qū)ο蠼o藥有效量的式I的氟喹諾酮或其鹽以調(diào)節(jié)所述炎癥。在另一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)對象中的眼睛炎癥或眼科炎癥的方法。該方法包括向?qū)ο缶植炕蜓蹆?nèi)給藥有效量的式I的氟喹諾酮或其鹽以調(diào)節(jié)所述炎癥。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將通過下列詳細(xì)描述和權(quán)利要求書以及附圖而變得更明確。圖1顯示了莫西沙星和式IV的化合物("BOL-303224-A")對THP-1單核細(xì)胞中的LPS-剌激的GM-CSF、IL-l卩和IL-8、IP-IO、MCP畫1、以及MIP-la生成的作用。圖2顯示了莫西沙星和式IV的化合物對THP-1單核細(xì)胞中的LPS-刺激的G-CSF、IL-la和IL-lra、IP-6、以及VEGF生成的作用。圖3顯示了莫西沙星和式IV的化合物對THP-1單核細(xì)胞中的LPS-刺激的IL-12p40生成的作用。具體實(shí)施例方式本文所使用的術(shù)語"低級烷基"或"低級烷基基團(tuán)"表示C,-C"的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴一價(jià)基團(tuán)，其可以為未取代的或取代的。該基團(tuán)可以被鹵素原子(F、Cl、Br或I)部分或完全取代。低級烷基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、l-甲乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l，l-二甲乙基(叔丁基)等。其可以縮寫為"Alk"。優(yōu)選地，低級垸基基團(tuán)含有l(wèi)-10個(gè)碳原子。更優(yōu)選地，低級烷基基團(tuán)含有l(wèi)-5碳原子。本文所使用的術(shù)語"低級烷氧基"或"低級垸氧基基團(tuán)"表示CrC15直鏈或支鏈飽和脂肪族烷氧基一價(jià)基團(tuán)，其可以為未取代的或取代的。該基團(tuán)可以被鹵素原子(F、Cl、Br或I)部分或完全取代。低級烷氧基基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、l-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基等。優(yōu)選地，低級烷氧基基團(tuán)包含1-10個(gè)碳原子。更優(yōu)選地，低級烷氧基基團(tuán)包含l-5碳原子。術(shù)語"環(huán)垸基"或"環(huán)烷基基團(tuán)"表示穩(wěn)定的脂肪族飽和的3-15元單環(huán)或多環(huán)一價(jià)基，其僅由碳和氫原子構(gòu)成，可以含有一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)、優(yōu)選3-7元單環(huán)。環(huán)烷基基團(tuán)的其它示例性實(shí)施方式包括7-10元雙環(huán)。除非另有說明，否則環(huán)烷基環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，并且如果被取代，可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何合適的碳原子上被取代。示例性的環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片基、金剛烷基、四氫萘基(萘滿)、1-十氫化萘基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。本文使用的術(shù)語"芳基"或"芳基基團(tuán)"表示芳香族碳環(huán)一價(jià)或二價(jià)基。在一些實(shí)施方式中，芳基基團(tuán)具有5-24個(gè)碳原子且具有單環(huán)(如苯基或亞苯基)、多稠環(huán)(如萘基或蒽基)、或多橋環(huán)(如聯(lián)苯基)。除非另有說明，否則芳環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何合適的碳原子上，且如果被取代，可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何合適的碳原子上被取代。芳基的非限定性實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等。其可以縮寫為"Ar"。優(yōu)選地，芳基包含5-14個(gè)碳原子。更優(yōu)選地，芳基包含5-10個(gè)碳原子。術(shù)語"雜芳基"或"雜芳基基團(tuán)"表示穩(wěn)定的芳香族單環(huán)或多環(huán)一價(jià)或二價(jià)基，其可以包含一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)。在一些實(shí)施方式中，雜芳基基團(tuán)具有5-24元、優(yōu)選5-7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)基。雜芳基基團(tuán)的環(huán)中可以具有一至四個(gè)雜原子，該雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫，其中，任何硫雜原子可以任選地被氧化，且任何氮雜原子可以任選地被氧化或被季胺化。除非另有說明，否則雜芳環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何合適的雜原子或碳原子上，且如果被取代，可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何合適的雜原子或碳原子上被取代。雜芳基的非限定性實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、魅嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、二氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜口引唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并妣啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、苯并二氫吡喃基、氮雜苯并二氫吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘淀基、四氫萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、和吩噁嗪基等。糖皮質(zhì)激素("GC")是用于治療過敏性和慢性炎癥疾病或治療由感染引起的炎癥的最有效的藥物之一。然而，如上所述，用GC長期治療通常與多種副作用如糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓、青光眼或白內(nèi)障有關(guān)。像其它生理表現(xiàn)一樣，這些副作用是造成這種疾病的基因的異常表達(dá)的結(jié)果。最近十年深入研究了GC介導(dǎo)的對GC-響應(yīng)的基因表達(dá)的作用。GC通過結(jié)合到細(xì)胞質(zhì)GC受體("GR")而發(fā)揮其基因組作用的大多數(shù)。GC結(jié)合到GR誘導(dǎo)了GC-GR復(fù)合體易位到細(xì)胞核，在其中它通過正(反式激活)調(diào)節(jié)模式或負(fù)(反式抑制)調(diào)節(jié)模式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。已有越來越多的證據(jù)表明GC治療的有益的和不希望的作用是這兩種機(jī)制的表達(dá)的無差別水平的結(jié)果；換句話說，它們以相似的效力水平進(jìn)行。盡管還不可能確定在慢性炎癥疾病方面GC作用的最主要方面，但已有證據(jù)證明GC對細(xì)胞因子合成的抑制作用似乎特別重要。GC通過反式抑制機(jī)制抑制與炎癥疾病相關(guān)的幾種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，所述細(xì)胞因子包括IL-ip(白細(xì)胞介素-ip)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-ll、TNF-a(腫瘤壞死因子-a)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-剌激因子)、以及將炎癥細(xì)胞吸引到炎癥部位的趨化因子包括IL-8、RANTES、MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-la(巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-la)、以及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)。PJ.Bames，Clin.Sci.，Vol.94,557-572(1998)。另一方面，有說服力的證據(jù)證明IkB激酶(其是對NF-kB促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子具有抑制作用的蛋白)的合成被GC增加。這些促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)對許多炎癥蛋白例如細(xì)胞因子、炎癥酶、粘著分子、和炎癥受體進(jìn)行編碼的基因的表達(dá)。S.Wissink等，Mol.Endocrinol.,Vol.12,No.3,354-363(1998);PJ.Barnes和M.Karin，NewEngl.J.Med,,Vol.336，1066-1077(1997)。因此，靶向不同基因的GC的反式抑制和反式激活功能都產(chǎn)生抑制炎癥的有益作用。另一方面，甾體誘導(dǎo)的糖尿病和青光眼看來由GC對造成這些疾病的基因的反式激活作用而產(chǎn)生。H.SchScke等，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。因此，盡管某些基因被GC的反式激活產(chǎn)生了有益的作用，其它基因被相同GC的反式激活可能產(chǎn)生不期望的副作用。因此，非常希望提供沒有GC治療的不希望的副作用的用于調(diào)節(jié)炎癥的藥物化合物、組合物以及方法。一般而言，本發(fā)明提供了使用氟喹諾酮調(diào)節(jié)炎癥的組合物以及方法。一方面，本發(fā)明提供了使用新的氟喹諾酮調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥的組合物以及方法。在另一方面，這種嚴(yán)癥是前葡萄膜炎或春季角結(jié)膜炎。在另一方面，這種炎癥是中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎或繼發(fā)葡萄膜炎。在另一方面，這種炎癥是急性前葡萄膜炎。在另一方面，本發(fā)明提供了包含具有式I的氟喹諾酮或其鹽的組合物以及使用具有式I的氟喹諾酮或其鹽調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中W選自由氫、未取代的低級垸基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的Cs-C24芳基、取代的Cs-C24芳基、未取代的Cs-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及能在活體中被水解的基團(tuán)組成的組中；R"選自由氫、未取代的氨基、和被一個(gè)或兩個(gè)低級烷基取代的氨基組成的組中；W選自由氫、未取代的低級垸基、取代的低級垸基、環(huán)烷基、未取代的低級垸氧基、取代的低級垸氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的Cs-C24雜芳基、未取代的Cs-C24芳氧基、取代的Cs-C24芳氧基、未取代的Cs-C24雜芳氧基、取代的Cs-C24雜芳氧基、以及能在活體中被水解的基團(tuán)組成的組中;X選自由鹵素原子組成的組中;Y選自由CH2、O、S、SO、S02和服4組成的組中，其中R"選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基和環(huán)垸基組成的組中；以及Z選自由氧和兩個(gè)氫原子組成的組中。在另一方面，本發(fā)明的用于調(diào)節(jié)炎癥的組合物包含具有式II的氟喹諾酮類中的成員或其鹽，oo其中R1、R3、X、Y和Z具有如上所公開的含義；且本發(fā)明的用于調(diào)節(jié)炎癥的方法使用這種氟喹諾酮。在另一方面，本發(fā)明提供了包含具有式I或式II的氟喹諾酮或其鹽的組合物以及使用具有式I或式II的氟喹諾酮或其鹽治療、控制、減少或改善對象中的眼睛感染或眼科感染及其炎癥后遺癥的方法。在一方面，W選自由氫、CrC5(或者可選擇地，d-C3)取代和未取代的烷基、C3-do(或者可選擇地，C3-Cs)環(huán)垸基、CVd4(或者可選擇地，C6-C14、或Cs-d()、或C6-do)取代和未取代的芳基、Cs-d4(或者可選擇地，C6-C14、或Cs-Cu)、或CVCn))取代和未取代的雜芳基、以及在活體中可以被水解的基團(tuán)組成的組中。在一個(gè)實(shí)施方式中，R1選自由C,-C5(或者可選擇地，CrC3)取代和未取代的垸基組成的組中。在另一方面，^選自由未取代的氨基和被一個(gè)或兩個(gè)C,-Cs(或者可選擇地，CrC3)烷基取代的氨基組成的組中。在另一方面，R"選自由氫、C,-C5(或者可選擇地，C,-C3)取代和未取代的烷基、C3-C,。(或者可選擇地，C3-C5)環(huán)垸基、CrCs(或者可選擇地，CrC3)取代和未取代的烷氧基、CVCM(或者可選擇地，C6-C14、或C5-C1()、或C6-C1())取代和未取代的芳基、CVd4(或者可選擇地，C6-C14、或Cs-Cu)、或C6-do)取代和未取代的雜芳基、和Cs-d4(或者可選擇地，C6-C14、或C5-C1Q、或C6-Cu))取代和未取代的芳氧基組成的組中。在一個(gè)實(shí)施方式中，W選自由C3-C,。(或者可選擇地，C3-C5)環(huán)垸基組成的組中。在另一方面，X選自由C1、F和Br組成的組中。在一個(gè)實(shí)施方式中，X為C1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，X為F。在另一方面，Y為CH2。在另一方面，Z包含兩個(gè)氫原子。在另一方面，Y為NH，Z為O，且X為C1。在另一方面，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。具有式I的一類化合物的一些非限定性的成員如表1所示。沒有列在表1中的該類中的其它化合物也適于被選擇的情況。16表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方式中，包含在組合物內(nèi)和用于本發(fā)明方法中的氟喹諾酮羧酸具有式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含在組合物內(nèi)和用于本發(fā)明方法中的氟喹諾酮羧酸具有式IV、V或VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(IV)在另一個(gè)實(shí)施方式中，包含在組合物內(nèi)和用于本發(fā)明方法的氟喹諾酮羧酸具有式VII或VIII在另一方面，本發(fā)明的組合物包含具有式I、II或III的化合物之一的對映異構(gòu)體，且本發(fā)明的方法使用一種或多種該化合物。在另一方面，本發(fā)明的組合物包含具有式i、n或m的化合物之一的對映異構(gòu)體的混合物，且本發(fā)明的方法使用該混合物。本文所公開的氟喹諾酮可以通過美國專利5,447,926和5,385,900中公開的方法來制備，該專利通過引用并入本文。在另一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)對象中的炎癥的方法。該方法包括向?qū)ο蠼o藥有效量的具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮或其鹽以調(diào)節(jié)炎癥。在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、控制、減少或改善對象中的感染及其炎癥后遺癥的方法。該方法包括向?qū)ο蠼o藥有效量的具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮或其鹽以治療、控制、減少或改善這種感染及其炎癥后遺癥。在另一方面，這種感染是由細(xì)菌、病毒、真菌、原生動物、或它們的組合引起的。在另一方面，這種感染為眼睛感染或眼科感染。在另一方面，這種眼睛感染或眼科感染選自由眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼以及它們的組合組成的組中。在一個(gè)實(shí)施方式中，這種感染選自由前眼瞼炎、后眼瞼炎、單純皰疹性角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、細(xì)菌性角膜炎、真菌性角膜炎(如鐮刀菌角膜炎)、棘阿米巴角膜炎、巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎、弓形蟲性視網(wǎng)膜炎、帶狀皰疹結(jié)膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎、水狀液和玻璃狀液的細(xì)菌感染、眼內(nèi)炎、全眼球炎、沙眼、以及它們的組合組成的組中。在另一方面，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)伴隨角膜浸潤物(comealinfiltrate)的炎癥反應(yīng)的組合物以及方法，其中，該組合物包含具有式I、II、III、IV、V、VI、VII、或VIII的氟喹諾酮之一，且該方法采用了該組合物。術(shù)語"角膜浸潤物"指應(yīng)答應(yīng)激源如毒素、眼睛刺激物、或?qū)τ谘劬Νh(huán)境而言的其它外源物質(zhì)而進(jìn)入角膜的免疫系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞。角膜浸潤物通常包含多形核白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞)，但也可以包含淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。浸潤細(xì)胞可以應(yīng)答來自環(huán)境的抗原和包括來自微生物體的成分的毒素誘導(dǎo)的局部組織損傷和趨化因子而遷移自邊緣的脈管系統(tǒng)或淚膜。在一個(gè)實(shí)施方式中，角膜浸潤物是與接觸鏡有關(guān)的角膜浸潤物("CLACF")。有關(guān)于接觸鏡使用的多種機(jī)械、缺氧性(hypoxic)、毒性或刺激性刺激因子中的任一種或其組合都能誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)，該促炎癥反應(yīng)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤入角膜。在一方面，角膜浸潤物可能與在眼睛表面存在微生物有關(guān)。這些微生物可能不會直接導(dǎo)致組織損傷(感染)，但會通過釋放細(xì)胞成分如內(nèi)毒素、細(xì)胞壁物質(zhì)、或核酸而引起先天免疫反應(yīng)。M.W.Robboy等，Eye&ContactLens，Vol.29，No.3，146(2003)。在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、控制、減少、改善或減輕對象中的炎癥或感染及其炎癥后遺癥的組合物和方法，與包含至少一種用于治療、控制、減少、或改善相同病癥(所述炎癥或感染及其炎癥后遺癥)的現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素的組合物相比，所述組合物和方法使至少一種副作用的水平降低。在一方面，在體內(nèi)或體外測定所述至少一種副作用的水平。例如，通過進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)并測定與所述副作用有關(guān)的生物標(biāo)記物的水平來在體外測定所述至少一種副作用的水平。這種生物標(biāo)記物可以包括參與產(chǎn)生副作用的生化級聯(lián)或者為所述生化級聯(lián)的產(chǎn)物的蛋白質(zhì)(例如酶)、脂質(zhì)、糖及其衍生物。代表性的體外測試方法在下文中進(jìn)一步公開。在另一方面，所述至少一種副作用選自由青光眼、白內(nèi)障、高血壓、高血糖、高血脂(甘油三酯水平增加)以及高膽固醇血癥(膽固醇水平增加)組成的組中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，將所述組合物首次給藥至所述對象并在對象中存在后約1天測定所述至少一種副作用的水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，將所述組合物首次給藥至所述對象并在對象中存在后約14天測定所述至少一種副作用的水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，將所述組合物首次給藥至所述對象并在對象中存在后約30天測定所述至少一種副作用的水平?？蛇x擇地，將所述化合物或組合物首次給藥至所述對象并在對象中存在后約2、3、4、5或6個(gè)月測定所述至少一種副作用的水平。在另一方面，在大約相同的經(jīng)過時(shí)間后，以足以對所述病癥產(chǎn)生與本發(fā)明的組合物產(chǎn)生的有益作用相等的有益作用的劑量和頻率將用于治療、控制、減少或改善相同病癥的所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素給藥至所述對象。在另一方面，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素選自由21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、二氟可龍、雙氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可松、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松乙酸酯、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、乙酸氟培龍、乙酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、氟莫可他、哈希奈德、丙酸鹵倍他索、氯二氟美松、乙酸鹵潑尼松、氫化可它尼特(hydrocortarnate)、氫化可的松、依碳氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、對氟米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、雙甲丙酰龍、替可的松、去炎松、去炎松縮酮、苯曲安縮松、羥氟烯索、它們的生理上可接受的鹽、它們的組合以及它們的混合物組成的組中。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素選自由地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、甲羥松、去炎松、依碳氯替潑諾、21它們的生理上可接受的鹽、它們的組合以及它們的混合物組成的組中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素為眼科使用所接受的。在人THP-1單核細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的表達(dá)被具有式IV的化合物和莫西沙星抑制的試驗(yàn)試驗(yàn)方法人THP-1單核細(xì)胞(ATCCTIB202)購自AmericanTypeCultureCollection(Manassas,Virginia),并在包含5°/。C02的加濕恒溫箱中在37。C下在補(bǔ)充有10。/o的胎牛血清("FBS",Invitrogen，Carlsbad，California).100U/mL的青霉素(Invitrogen,Carlsbad,California)和100ng/mL的鏈霉素(Invitrogen，Carlsbad,California)的RPMI1640培養(yǎng)基(Invitrogen，Carlsbad,California)中保持。將THP-1細(xì)胞在包含10%經(jīng)透析的血清的RPMI1640培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將細(xì)胞接種在包含2%經(jīng)透析的血清(購自Hyclone,Loga，Utah)的RPMI1640培養(yǎng)基中的24孔板中，并用載體(DMSO，二甲亞砜)，10jig/mLLPS(SigmaAldrich,St,Louis,Missouri),0.1、1、10或30(ig/mL莫西沙星(Neulandlaboratories,Hyderabad,India),0.1、1、10或30|ig/mL具有式IV的化合物(Bausch&LombIncorporated,Rochester,NewYork),10(ig/mLLPS+0.1、1、10或30pg/mL莫西沙星，或lOjig/mLLPS+0.1、1、10或30pg/mL具有式IV的化合物處理18小時(shí)。每個(gè)處理進(jìn)行三次。MultiplexLuminex使用多重微珠(multiplexbead)技術(shù)來分析樣品，其采用微球作為用于免疫測定的固體支持物并使得可以進(jìn)行各樣品的所有細(xì)胞因子的分析(D.A.Vignali，J.Immunol.Methods,Vol.243,243-255(2000))。根據(jù)生產(chǎn)者的使用說明測量了十六種細(xì)胞因子。簡而言之，在4'C下用抗體涂覆的捕獲微珠(capturebeads)將50pL培養(yǎng)基樣品溫育過夜。在室溫下用生物素標(biāo)記的抗人細(xì)胞因子抗體進(jìn)一步溫育洗滌后的微珠，隨后用鏈霉親和素-藻紅蛋白溫育30分鐘。使用Luminex200TM(Luminex,Austin,Texas)和Beadview軟件vl.O(UpstateCellSignalingSolutions,Temecula，California)來分析樣品。使用重組人細(xì)胞因子的已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線將熒光單位(平均熒光強(qiáng)度)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞因子濃度(pg/mL)。僅使用標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性部分來量化細(xì)胞因子濃度，且在熒光讀數(shù)超出標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍的情況下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)南♂屢源_保該濃度在曲線的線性部分中。細(xì)胞的代謝功能通過AlamarBlue分析(J.O'Brien等，F(xiàn)EBSJ.，Vol.267，5421-5426(2000))來測定細(xì)胞代謝能力。簡而言之，除去培養(yǎng)基后，在包含5%C02的加濕恒溫箱中，在37'C下用1:10稀釋的AlamarBlue溶液(Biosource，CamariUo,Califomia)溫育細(xì)胞3小時(shí)。通過在530-560nm處的激發(fā)和5卯nm處的發(fā)射通過熒光測定法讀取該板。使用相對熒光單位("RFU")來測定細(xì)胞成活能力。數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)所有的細(xì)胞因子濃度(pg/mL)都以平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。使用載體對照或LPS治療作為參比，使用具有Dunnett's驗(yàn)后(post-hoc)對比檢驗(yàn)的單向方差分析(one-wayANOVA)來進(jìn)行比較組間治療作用的統(tǒng)計(jì)分析。對于所有分析，預(yù)先確定p《0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果通過AlamarBlue分析(數(shù)據(jù)未顯示)，在任何情況中治療組都對細(xì)胞代謝活性產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的作用。由測定來自這些各治療組的培養(yǎng)基中的細(xì)胞因子水平的研究中獲得的全部結(jié)果概括于表2中。在THP-1單核細(xì)胞培養(yǎng)基中，可檢測出實(shí)質(zhì)性水平的測定中的16種細(xì)胞因子中的14種，影響了除了EGF和IL-7以外的所有細(xì)胞因子。將THP-1單核細(xì)胞暴露于10pg/mLLPS18小時(shí)，導(dǎo)致14個(gè)可檢測的細(xì)胞因子中的13個(gè)顯著增加；THP-1單核細(xì)胞培養(yǎng)基中的VEGF的量也增加，但該增加沒有獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注"X"表示在特定濃度下的顯著抑制。莫西沙星和具有式IV的化合物都顯著地抑制了THP-1單核細(xì)胞內(nèi)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。對于莫西沙星，在lpg/ml下觀察到對IL-12p40的顯著抑制作用、在10pg/ml觀察到對IL-lra和IL-6的顯著抑制作用、且在30pg/ml下觀察到對G-CSF、GM-CSF、IL-la、IL-lp、IL-8、IP-10和MIP-la的顯著抑制作用(表1)。對于具有式IV的化合物，在0.1pg/ml下觀察到對IL-la的顯著抑制作用、在lng/ml下觀察到對G-CSF、IL-lra和IL-6的顯著抑制作用、且在30昭/ml下觀察到對GM-CSF、IL-12p40、IL-1(3、IL-lra、IL-8、IP-IO、MCP-l和MIP-la(表2)的顯著抑制作用。莫西沙星和具有式IV的化合物都沒改變RANTES或fractalkine的LPS-刺激的產(chǎn)生。將在此研究中檢測的細(xì)胞因子分成四個(gè)不同的響應(yīng)組。第一組包括這些氟喹諾酮對其沒有顯著效力的那些細(xì)胞因子(RANTESandfractalkine)。細(xì)胞因子的第二組包括GM-CSF、IL-1(3、IL-8、IP-IO、MCP-1和MIP-la。對于這些細(xì)胞因子，莫西沙星和具有式IV的化合物(在圖中標(biāo)記為BOL-303224-A)在LPS刺激后具有可比的作用(圖1)。第三組細(xì)胞因子包括G-CSF，IL-la，IL-lra，IL-6和VEGF，其是具有式IV的化合物對其顯示出比莫西沙星更好的效能(圖2)的那些細(xì)胞因子。最后，第四組細(xì)胞因子是莫西沙星比具有式IV的化合物更有效力的那些細(xì)胞因子，且僅由IL-12p40構(gòu)成(圖3)。對于具有式IV的化合物，在非常低的濃度下觀察到顯著的細(xì)胞因子抑制作用。例如，在低至100ng/mL下觀察到具有式IV的化合物對IL-la的顯著抑制作用，在1000ng/mL下觀察到具有式IV的化合物對G-CSF、IL-lra和IL-6的顯著抑制作用。這些濃度都大大低于按照局部給藥的預(yù)期的眼用濃度(K.W.Ward等，J.Ocul.Pharmacol.Ther.，Vol.23，243-256(2007))。因此，可以獲得由該細(xì)胞因子抑制特性而產(chǎn)生的臨床益處?？梢詫⒈疚墓_的氟喹諾酮化合物配制成用于局部、口服、皮下或者全身給藥的用于調(diào)節(jié)炎癥或治療、減少或改善感染及其炎癥后遺癥的藥物的組合物。如藥學(xué)制劑領(lǐng)域中的技術(shù)人員能確定的，這種組合物包含具有式i、n、m、iv、v、vi、vn或vin的氟喹諾酮化合物或其鹽和用于給的藥學(xué)上可接受的載體。例如，本領(lǐng)域中已知的各種藥學(xué)上可接受的載體可以用于配制溶液劑、乳劑、混懸劑、分散體、軟膏劑、凝膠劑、膠囊劑、或片劑。具有式i、n、m、iv、v、vi、vn、或vin的氟喹諾酮化合物或其鹽特別適于治療、減少、改善或預(yù)防由微生物引起的耳朵、眼睛、或部分上呼吸道的感染。將這種氟喹諾酮或其鹽配制成溶液劑、軟膏劑、混懸劑、分散體或凝膠劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的局部組合物包括水溶液劑或混懸劑。通常地，使用純水或去離子水。通過添加任何生理上可接受的pH調(diào)節(jié)酸、堿或緩沖液，將該組合物的pH調(diào)節(jié)至約3-約8.5的范圍內(nèi)(或者可選擇地，約4-約7.5，或者約4-約6.5，或者約5-約6.5)。酸的實(shí)例包括乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸等，堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨丁三醇、THAM(三羥基甲基氨基甲烷)等。鹽和緩沖液包括檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨以及上述酸與堿的混合物。將pH緩沖液加入該組合物中以保持穩(wěn)定的pH，并改善使用者對產(chǎn)品的耐受性。在一些實(shí)施方式中，pH在約4-約7.5的范圍內(nèi)。各種pH值的生物學(xué)緩沖液都是可用的，例如購自Sigma-Aldrich的那些。本發(fā)明的組合物的粘度可以為約5-約100,000厘泊("cp")或mPa.s(或者可選擇地，約10-約50000，或約10-約20,000，或約10-約IO，OOO，或約10-約1000，或約100-約10,000，或約100-約20,000、或約100-約50,000，或約500-約10,000，或約500-約20,000cp)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的局部組合物包括軟膏劑、乳劑或乳膏劑(如水包油乳劑)或凝膠劑。一般使用(l)油質(zhì)基體；即由不揮發(fā)性油或烴如白礦脂或礦物油組成；或(2)吸收劑基體；即由無水物質(zhì)或可以吸收水的物質(zhì)如無水羊毛脂構(gòu)成；來制備軟膏。通常，無論基體是油質(zhì)基體還是吸收劑基體，該基體形成之后都添加活性成分(化合物)至能提供期望的濃度的量。乳膏劑為油冰乳液。它們由油相(分散相)和水相(連續(xù)相)構(gòu)成，油相包括通常的不揮發(fā)性油、烴等，如蠟、礦脂、礦物油等，水相包括水和任何水溶性物質(zhì)如添加的鹽。通過使用乳化劑例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，親水膠體如阿拉伯樹膠膠質(zhì)粘土、硅酸鎂鋁等來穩(wěn)定該兩相。一旦乳劑形成，通常以獲得期望的濃度的量來添加活性成分(化合物)。凝膠劑包含選自油脂基體、水或乳劑-混懸劑基體的基體。向該基體中添加在該基體中形成基質(zhì)的膠凝劑以增加其粘度。膠凝劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，在添加膠凝劑之前的時(shí)間點(diǎn)以期望的濃度向制劑中添加活性成分(化合物)。加入本發(fā)明組合物中的本文所公開的氟喹諾酮化合物的量不是關(guān)鍵的；該濃度的范圍應(yīng)該足以使該制劑易于施用至患病組織區(qū)域，并且其量將把期望量的化合物輸送到期望的治療部位并提供期望的治療作用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，組合物包含濃度范圍為約0.0001重量％-至10重量％(或可選擇地，約0.001重量％-約5重量％、或約0.01重量％-約5重量%、或約0.01重量％-約2重量％、或約0.01重量°/。-約1重量％、或約0.01重量％-約0.7重量％、或約0.01重量％-約0.5重量％)的氟喹諾酮。此外，本發(fā)明的局部組合物可以包含以下中的一種或多種防腐劑、表面活性劑、佐劑包括添加的藥劑、抗氧化劑、張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑等。當(dāng)防腐劑分散于單次或多次劑量的容器中時(shí)可以用于抑制產(chǎn)品的微生物污染，防腐劑可以包括季銨衍生物(苯扎氯銨、芐基氯化銨、十六烷基甲基溴化銨、氯化十六烷基吡啶)、芐索氯銨、有機(jī)汞化合物(水楊乙汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、卩苯乙醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、和它們的混合物。根據(jù)所選擇的一種或多種防腐劑，以有效的濃度使用這些化合物，通常為約0.005重量％-約5重量％。所使用的防腐劑的量應(yīng)該足夠，以使得該溶液物理上穩(wěn)定(即，不形成沉淀)并且在抗菌上有效。本發(fā)明的組合物的成分——包括具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮——的溶解度可以通過表面活性劑或組合物中的其它合適的共溶劑或者增溶劑例如環(huán)糊精如a-環(huán)糊精、J3-環(huán)糊精和？環(huán)糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物來增強(qiáng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含0.1%-20%的羥丙基+環(huán)糊精；可選擇地，1%-15%(或2%-10%)的羥丙基+環(huán)糊精。共溶劑包括聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(如PluronicF68、F84、F127和P103)、環(huán)糊精、脂肪酸三甘油酯、甘油、聚乙二醇、其它溶解度試劑如辛苯聚醇40和泰洛沙泊、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑以及它們的混合物。所使用的增溶劑的量將取決于組合物中氟喹諾酮的量，對于越多量的氟喹諾酮所使用的增溶劑越多。通常，根據(jù)成分，以0.01重量％-20重量％(可選擇地，0.1重量％-5重量％、或O.l重量％-2重量％)的水平使用增溶劑。為增加活性化合物被耙組織的吸收或增加在其中的停留時(shí)間，期望使用粘度增強(qiáng)劑為本發(fā)明的組合物提供比單一的水溶液的粘度更高的粘度。這種粘度增強(qiáng)劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑。這種試劑通常以0.01重量％-10重量％(可選擇地，0.1重量％-5重量％、或0.1重量°/。-2重量％)的水平使用。合適的表面活性劑包括聚乙烯基吡咯垸酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇和丙二醇。其它表面活性劑為聚山梨醇酯(如通常以商品名Tween80、Tween60、Tween20所公知的聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯))、泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙垸的合成的嵌段聚合物，如通常以商品名Pluronic⑧所公知的那些；例如PluronicF127或PlUronicF108)、或泊洛沙胺(連接到乙二胺上的環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙垸的合成的嵌段聚合物，如通常以商品名Tetroni^所公知的那些；例如Tetronic1508或Tetronic908等)，其它非離子表面活性劑如Brif、Myif，以及具有約12個(gè)或更多個(gè)碳原子(例如約12-約24個(gè)碳原子)的長鏈脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆寇醇、二十二碳六烯醇(docosohexanoylalcohol)等)。表面活性劑有助于局部制劑在狹窄通道的表面上鋪展。在一方面，在本發(fā)明的組合物中可以包括至少另一種抗炎劑。優(yōu)選的抗炎劑包括公知的非甾體抗炎藥("NSAID")。NSAID的非限定性實(shí)例為氨基芳基羧酸衍生物(例如恩芬那酸、依托非那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、茚甲辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美汀、托品吲哚美辛鹽(tropesin)、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如布馬地宗、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸)、芳基羧酸(例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑類(例如二苯咪唑、依匹唑)、吡唑啉酮類(例如阿扎丙宗、芐哌吡酮、非潑拉酮、莫非保松、嗎拉宗、羥保松、苯基丁氮酮、哌保松、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)、水楊酸衍生物(例如醋氨沙羅、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、伊特柳酯、芬多沙、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉嗪、水楊酸嗎啉、水楊酸l-萘酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺o-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、柳氮磺胺吡啶)、噻嗪羧酰胺類(例如安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康)，s-乙酰氨基己酸、S-(5'-腺苷基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米曲林、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、a-紅沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、雙苯吡醇、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)烯、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、過氧化物歧化酶、替尼達(dá)普、齊留通、它們的生理學(xué)上可接受的鹽、它們的組合、以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，NSAID為雙氯芬酸、氟比洛芬、或酮咯酸。其它非甾體抗炎劑包括環(huán)氧合酶II型選擇抑制劑如塞來昔布、和依托度酸；PAF(血小板活化因子)拮抗劑如阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、紐帕泛、和莫地帕泛；PDE(磷酸二酯酶)IV抑制劑如西洛司特(ariflo)、托巴茶堿、咯利普蘭、非明司特、吡拉米司特、西潘茶堿、和羅氟斯特；細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制劑如NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑;或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗炎劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，非留體抗炎劑為塞來昔布。包含在本發(fā)明組合物中的抗炎劑的濃度基于所選擇的一種或多種試劑以及所治療的炎癥的類型而改變。在將本發(fā)明的組合物應(yīng)用于耙組織之后，濃度將足以減少、治療或預(yù)防靶組織中的炎癥。該濃度通常在約0.0001重量％-約3重量％(或可選擇地，約0.01重量％-約2重量％、或約0.05重量%-約1重量％、或約0.01重量°/。-約0.5重量％)的范圍內(nèi)。提供下列實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的非限定性的用于治療、減少、改善或預(yù)防感染及其炎癥后遺癥的組合物以及制備該組合物的方法。29實(shí)施例1:溶液劑成分量(重量％)具有式IV的化合物0.2羥丙基甲基纖維素("HPMC")0.5苯扎氯銨("BAK")0.01PluronicF1270.1EDTA0.1NaCl0.25磷酸鹽緩沖液(0.05M，pH=5.0)q.s.至100在50-6CTC的溫度下，在配有攪拌機(jī)械的無菌不銹鋼夾套容器中，將適當(dāng)比例(示于上表中)的Pluronic⑧F127添加至磷酸鹽緩沖液中。將得到的緩沖溶液加熱至61-75t:。在約66匸的溫度下，將適量的BAK加入到該緩沖溶液中，同時(shí)混合3-10分鐘。在75。C的溫度下，在3-5分鐘內(nèi)將適量的具有式IV的化合物加入到該容器的內(nèi)容物中，同時(shí)繼續(xù)混合。然后將EDTA和NaCl添加至該混合物中，同時(shí)在75"C下繼續(xù)混合5分鐘。將所得到的混合物冷卻至25-30°C。將最終的組合物裝入合適的容器中。實(shí)施例2:溶液劑使用與實(shí)施例1相似的步驟制備該溶液劑成分量(重量％)具有式IV的化合物0.35甘露醇4.5苯扎氯銨("BAK")0.005聚山梨醇酯800.1EDTA0.05乙酸鈉0.03乙酸0.04純化水q.s.至10030<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例5:混懸劑使用與實(shí)施例1相似的步驟制備具有下面組成的該溶液劑<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例6:乳劑對實(shí)施例1的步驟進(jìn)行更改以制備具有下表中顯示的組成的該乳劑在50-6(TC的溫度下，在配有攪拌機(jī)械的第一無菌不銹鋼夾套容器中，將聚山梨醇酯60(TWeen60)以與下表中所示的比例相應(yīng)的量添加至水中。將得到的水溶液加熱至61-75-C。在66。C的溫度下，將芐醇(防腐劑)加入到該水溶液中，同時(shí)混合3-10分鐘。在75'C的溫度下，在同樣配有攪拌機(jī)械的第二無菌容器中，在3-5分鐘內(nèi)將適量的具有式IV的化合物和依碳氯替潑諾加入到Mygliol油中，同時(shí)繼續(xù)混合。將脫水山梨醇單硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇加入到該油混合物中。將所得到的油混合物加熱至62-75'C的溫度。然后在66匸下，在3-5分鐘內(nèi)，將該油混合物加入到第一容器中的水溶液中，同時(shí)劇烈混合。將硫酸鈉和硫酸和/或氫氧化鈉加入到該混合物中以調(diào)節(jié)pH至5.5。將所得到的組合物冷卻至35-45°C，并通過用高剪切乳化器混合而進(jìn)行均質(zhì)或通過均化器進(jìn)行均質(zhì)。將該組合物進(jìn)一步冷卻至25-30°C。將最終的組合物裝入合適的容器中。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>通常，用于乳劑中的油是無刺激性的軟化劑油。其說明性但非限定性的實(shí)例包括礦物油、植物油和已知組成的改良植物油。該油的更具體但非限定性的實(shí)例可以選自由花生油、芝麻油、棉籽油、和中鏈(CVd2)甘油三酯(例如MiglyolNeutralOils810，812,818，829，840等，可購自HulsAmericaInc.)組成的組中。所使用的通常的乳化劑可以選自由脫水山梨醇單硬脂酸酯和聚山梨醇酯組成的組中。優(yōu)選地，乳化劑為非離子的。乳化劑的用量可以為組合物的1.5重量％-6.5重量％，且優(yōu)選為組合物的3重量％-5重量%。乳劑的疏水相的含量可以為組合物的15重量％-25重量％，且優(yōu)選為組合物的18重量％-22重量％。實(shí)施例7:乳劑使用與實(shí)施例6相似的步驟制備具有下面組成的乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例9:軟膏劑使用與實(shí)施例1相似的步驟制備具有下面組成的該溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例10:片劑在混合器例如帶式混合器中將下表中所示的成分摻混在一起。也可以使用粉末混合領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它類型的混合器。在適合制備藥物片劑的條件下將混合物進(jìn)料通過壓片機(jī)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療、減小或改善眼睛、耳朵或呼吸系統(tǒng)的感染的方法，其中，這種感染伴隨著該組織的炎癥。在一方面，該方法包括向具有感染的指征或者已顯示有感染的風(fēng)險(xiǎn)的對象的眼睛、耳道、鼻腔或咽喉后部給藥一滴或更多滴本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物還可以配制成噴霧劑，其可以給藥至對象的耳或鼻腔。糖皮質(zhì)激素與本發(fā)明的氟喹諾酮的副作用的比較糖皮質(zhì)激素治療的最常見的不期望的作用之一是類固醇糖尿病。這種不期望的病癥的原因是肝中的糖異生被與糖異生和由蛋白質(zhì)分解(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)產(chǎn)生的游離氨基酸的代謝有關(guān)的肝酶的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)所刺激。肝臟內(nèi)分解代謝的關(guān)鍵的酶是酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶("TAT")。該酶的活性可以由經(jīng)處理的大鼠肝癌細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)而通過光度法測定。因此，通過測量該酶的活性可以將由糖皮質(zhì)激素的糖異生與本文公開的氟喹諾酮的糖異生相比較。例如，在一個(gè)步驟中，用測試驗(yàn)物質(zhì)(氟喹諾酮或糖皮質(zhì)激素)處理細(xì)胞24小時(shí)，然后測量TAT活性。然后比較所選擇的氟喹諾酮和糖皮質(zhì)激素的TAT活性?？梢允褂闷渌蚊复鎀AT，例如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酯酶或果糖-2,6-二磷酸酯酶?？蛇x擇地，對于使用糖皮質(zhì)激素治療選擇的病癥及用氟喹諾酮治療同樣的病癥的單獨(dú)的對象，可以直接測量并比較在動物模型中的血糖水平。糖皮質(zhì)激素治療的另一個(gè)不期望的結(jié)果是GC誘導(dǎo)的白內(nèi)障?；衔锘蚪M合物引起白內(nèi)障的可能性可以通過體外定量化合物或組合物對通過透鏡狀細(xì)胞(lenscell)的膜(如哺乳動物透鏡狀上皮細(xì)胞)的鉀離子流的作用來測定。該離子流可以通過例如電生理學(xué)技術(shù)或離子流成像技術(shù)(如使用熒光染色)來測定。示例性的用于測定化合物或組合物引起白內(nèi)障的可能性的體外方法公開于美國專利申請公開2004/0219512中，該專利通過引用并入本文。糖皮質(zhì)激素治療的另一個(gè)不期望的結(jié)果是高血壓?？梢灾苯訙y量并比較使用糖皮質(zhì)激素和本發(fā)明的氟喹諾酮治療炎癥病癥的相似地匹配的對象的血壓。糖皮質(zhì)激素治療的另一個(gè)不期望的結(jié)果是對象的眼內(nèi)壓("IOP")增加。可以直接測量并比較使用糖皮質(zhì)激素和本發(fā)明的氟喹諾酮治療病癥的相似地匹配的對象的IOP。盡管本發(fā)明的具體實(shí)施方式已在前面描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，可以對其進(jìn)行多種等價(jià)、修改、替代和改變而不背離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1、用于調(diào)節(jié)對象中的炎癥的方法，所述方法包括向所述對象給藥包含有效量的具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮或其鹽的組合物其中R1選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及能在活體中被水解的基團(tuán)組成的組中；R2選自由氫、未取代的氨基、和被一個(gè)或兩個(gè)低級烷基取代的氨基組成的組中；R3選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的低級烷氧基、取代的低級烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24雜芳氧基、取代的C5-C24雜芳氧基、以及能在活體中被水解的基團(tuán)組成的組中；X選自由鹵素原子組成的組中；Y選自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4組成的組中，其中R4選自由氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、和環(huán)烷基組成的組中；以及Z選自由氧和兩個(gè)氫原子組成的組中。2、如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述炎癥選自由葡萄膜炎、春天角結(jié)膜炎、或涉及與接觸鏡有關(guān)的角膜浸潤物的炎癥組成的組中。3、如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述炎癥包括感染的后遺癥。4、如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述感染包括眼睛感染或眼科感染。5、如權(quán)利要求l所述的方法，其中Ri選自由氫、CrCs取代和未取代的垸基、CyC,o環(huán)烷基、C5-d4取代和未取代的芳基、C5-C,4取代和未取代的雜芳基、以及在活體中可以被水解的基團(tuán)組成的組中。在一個(gè)實(shí)施方式中，R'選自由d-C5取代和未取代的烷基組成的組中。6、如權(quán)利要求1所述的方法，其中P"選自由未取代的氨基、和被一個(gè)或兩個(gè)CrC5烷基取代的氨基組成的組中。7、如權(quán)利要求l所述的方法，其中W選自由氫、d-Cs取代和未取代的烷基、C3-do環(huán)垸基、CrCs取代和未取代的烷氧基、Cs-C"取代和未取代的芳基、CVd4取代和未取代的雜芳基、和Cs-C"取代和未取代的芳氧基組成的組中。8、如權(quán)利要求l所述的方法，其中W選自由C3-do環(huán)烷基組成的組中。9、如權(quán)利要求l所述的方法，其中X選自由C1、F和Br組成的組中。10、如權(quán)利要求1所述的方法，其中X為Cl。11、如權(quán)利要求5所述的方法，其中X為F。12、如權(quán)利要求IO所述的方法，其中Y為CH2。13、如權(quán)利要求IO所述的方法，其中Z包含兩個(gè)氫原子。14、如權(quán)利要求l所述的方法，15、如權(quán)利要求1所述的方法，下或全身給藥至所述對象中。16、如權(quán)利要求1所述的方法，分散體、混懸劑、軟膏劑或凝膠劑。17、如權(quán)利要求16所述的方法，物的約0.0001重量％-10重量％的量其中Y為NH，Z為O,且X為C1。其中所述組合物通過局部、口服、皮其中所述組合物包括溶液劑、乳劑、其中所述氟喹諾酮或其鹽以所述組合存在。18、如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物還包含載體和選自由防腐劑、表面活性劑、佐劑、抗氧化劑、張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、增溶劑和它們的組合組成的組中的物質(zhì)。19、如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述組合物還包含非甾體抗炎藥。20、用于調(diào)節(jié)對象中的炎癥的方法，所述方法包括向所述對象給藥包含有效量的具有式IV的氟喹諾酮或其鹽的組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV)。21、如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述炎癥包括眼睛炎癥或眼科炎癥。22、如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述給藥包括局部或眼內(nèi)給藥。23、如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述炎癥包括感染的后遺癥。24、用于治療、控制、減少或改善對象中的眼睛感染或眼科感染及其炎癥后遺癥的方法，所述方法包括向所述對象給藥包含有效量的具有式IV的氟喹諾酮或其鹽的組合物25、用于調(diào)節(jié)對象中的炎癥的方法，所述方法包括向所述對象給藥包含有效量的具有式VI的氟喹諾酮或其鹽的組合物26、用于治療、控制、減少或改善對象中的眼睛感染或眼科感染及其炎癥后遺癥的方法，所述方法包括向所述對象給藥包含有效量的具有式VI的氟喹諾酮或其鹽的組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>27、具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮在制備用于調(diào)節(jié)對象中的炎癥的藥物中的應(yīng)用。28、包含具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮以有效調(diào)節(jié)炎癥的量存在。29、如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述炎癥包括感染的后遺癥。30、如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述感染包括眼睛感染或眼科感染。全文摘要用于調(diào)節(jié)炎癥的組合物包含具有式I-VIII之一的氟喹諾酮。用于調(diào)節(jié)炎癥的方法包括將該組合物給藥至需要其的對象。該組合物和方法適合于調(diào)節(jié)眼睛炎癥或眼科炎癥，包括葡萄膜炎、春天角結(jié)膜炎、或涉及與接觸鏡有關(guān)的角膜浸潤物的炎癥。文檔編號A61K31/55GK101678032SQ200880019421公開日2010年3月24日申請日期2008年5月21日優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日發(fā)明者K·W·沃德,張金忠申請人:博士倫公司