專利名稱：：用于檢測身體組織代謝物的水凝膠植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以如下方式構(gòu)造的成形水凝膠制品待測分析物能夠在水凝膠網(wǎng)絡(luò)的水相中自由擴散，但化學(xué)或生化傳感器部分被固定在網(wǎng)絡(luò)中。優(yōu)化成形水凝膠制品的外部形式和機械性能以用于植入和植入部位。這種類型的成形水凝膠制品可應(yīng)用于，例如測定身體組織尤其是體液中的分析物，特別是特定的代謝產(chǎn)物。特別地，身體組織可以是眼部的身體組織，并且體液可以是眼液(例如眼房水、淚液或者間質(zhì)液)。但是，原則上，本發(fā)明所提出的成形水凝膠制品還可用于其它組織類型和/或體液類型。至少一種待測分析物的檢測范圍可從單純的定性測定到定量測定。這種測定方法可被應(yīng)用于，例如測定身體組織例如眼液中的葡萄糖濃度?？紤]到已知的關(guān)聯(lián)性，然后就能夠通過這種分析物濃度或者葡萄糖濃度得出例如有關(guān)分析物特別是其它體液例如血液中的葡萄糖濃度的結(jié)論。除葡萄糖以外，作為替代或附加，本發(fā)明還可被應(yīng)用于其它類型的分析物。
背景技術(shù)：
：用于測定分析物或者代謝物濃度特別是血糖濃度的常規(guī)系統(tǒng)一般以患者或者醫(yī)生穿剌皮膚區(qū)域為基礎(chǔ)，例如通過適當?shù)呢菅樝到y(tǒng)，并以這種方式產(chǎn)生血液樣本。然后使用合適的測定技術(shù)分析該樣本的分析物含量，例如使用光學(xué)和/或電化學(xué)測定技術(shù)進行分析。除血液檢測以外，檢測還可在其他體液例如尿液中進行。為了減少患者由于頻繁的血液樣本抽取而經(jīng)受的不便，開發(fā)了各種無創(chuàng)或者微創(chuàng)技術(shù)用于測定分析物濃度。在下面將討論血糖濃度的測定，其并不限制本發(fā)明的保護范圍，應(yīng)當理解的是當然也可測定其他類型的分析物或者代謝物?！N測定血糖濃度的技術(shù)基于測定身體組織和體液尤其是眼液例如眼房水、淚液或者間質(zhì)液中的葡萄糖。因此，例如，W001/13783描述了被設(shè)計成鏡片的用于葡萄糖檢測的眼部傳感器。該眼部傳感器包括使用第一熒光標記物標記的葡萄糖受體和使用第二熒光標記物標記的葡萄糖競爭劑("供體")。選擇兩種熒光標記物，從而當競爭劑與受體結(jié)合時，第二熒光標記物的熒光由于共振的熒光能量傳遞而猝滅。通過監(jiān)測可猝滅熒光標記物的熒光最大值附近的波長處的熒光強度變化，能夠測定已經(jīng)被葡萄糖取代的熒光標記的競爭劑的比例。以這種方式，可測定眼液中的葡萄糖濃度。這種測定進而被用于得出有關(guān)血糖濃度的結(jié)論。其他類型的測定也是可以想象的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如第一熒光標記物的熒光檢測。W002/087429還描述了熒光光度計，利用熒光光度計通過測定眼液中的葡萄糖濃度可確定血糖濃度。該公開的裝置能夠以兩種不同波長同時測定兩種熒光強度。所引證的來自現(xiàn)有技術(shù)的文獻僅僅代表如何通過植入物例如眼睛植入物中的合適傳感器測定分析物以及如何測定它們的濃度的少數(shù)例子。但是，在大多數(shù)情況下，核心方面是植入物的設(shè)計，特別是眼睛植入物本身的設(shè)計，其必須滿足用于分析的諸多需求和條件。特別地，水凝膠已經(jīng)被證實是適用于所述植入物的合適基質(zhì)材料。水凝膠為含水的，但4至少基本上是不溶于水的聚合物，其分子例如通過共價鍵或者離子鍵化學(xué)連接或者例如通過聚合物鏈的纏結(jié)(entanglement)物理連接，從而形成三維網(wǎng)絡(luò)。一般說來，水凝膠具有親水聚合物成分，它們使得水凝膠在水中脹大到相當大地增加的體積，同時它們的材料內(nèi)聚力至少基本被保留。水凝膠具有高度生物相容性，并且在大多數(shù)情況下具有組織類似的機械性能。具有嵌入水凝膠網(wǎng)絡(luò)中的特定添加劑的成形水凝膠制品在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，水凝膠網(wǎng)絡(luò)可被理解為由聚合物構(gòu)造的含水網(wǎng)絡(luò)，所述聚合物或者本身是不溶于水的，或者通過適當?shù)姆椒ǘ蝗苡谒Ｌ貏e地，該適當方法可包括在構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的聚合物模塊之間的共價鍵或者離子鍵的形成；物理方法也是已知的，諸如聚合物模塊的纏結(jié)?，F(xiàn)有技術(shù)中描述的成形水凝膠制品包括例如眼睛植入物，它們從外部應(yīng)用到眼睛表面上(例如接觸透鏡)，或者被植入到眼睛的層或者小室中(例如人工晶狀體)。這些例子均為下面引證的專利文獻中所描述的成形制品。US5127901中，用于控制灰色內(nèi)障的眼睛植入物被引入到鞏膜與結(jié)膜之間，并具有用于此目的的合適形狀。US5300114或者US5476511中的植入物開創(chuàng)了允許醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)在結(jié)膜下面起作用的可能性。乙烯/乙酸乙酯共聚物被認為是特別適合植入的聚合物，它也表現(xiàn)出了對于待釋放的活性物質(zhì)的適當?shù)臄U散屏障，所述活性物質(zhì)被定位在由這種聚合物制備的內(nèi)基質(zhì)中。包圍基質(zhì)和活性物質(zhì)的膜也由該聚合物制成。另外，這些植入物含有指示活性物質(zhì)消耗的添加劑。此外，這些植入物還可在成形制品的一些區(qū)域具有涂層或者部分，如果在眼睛的某些區(qū)域需要的話，該涂層或部分對活性物質(zhì)是不可滲透的，甚至是永久的。專利US6416777和US6986900中的植入物被引入到眼睛中，使醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)被安置在黃斑(視網(wǎng)膜上的黃點)上方，并且植入物位于鞏膜外側(cè)。它們的幾何形狀為F形、C形或者L形。含有活性物質(zhì)的內(nèi)部可具有例如藥片形狀，聚合物對于活性物質(zhì)是或多或少的可滲透的，這取決于所需的應(yīng)用。聚合物應(yīng)當是生物相容的并且不應(yīng)當是可生物降解的。丙烯酸酯和聚硅酮作為優(yōu)選被提及。在一個變化的情況中，活性物質(zhì)被溶解在流體中，這樣必須為來自植入物的定向傳送構(gòu)造條件。但是，對于含有醫(yī)學(xué)活性物質(zhì)的成形制品的要求，并不能直接傳遞到分析物試圖滲透到其中并在其中進行檢查的成形制品。在后面的情況下，其中分析物要通過成形水凝膠制品檢測，要求常常與用于活性物質(zhì)植入物的那些正好相反，因為傳感器材料不在植入物中擴散，或者僅僅略微擴散，而且它們試圖保持在植入物中的固定位置。另一方面，事實上待測分析物應(yīng)當能夠無阻礙地并迅速地擴散到植入物中的檢測部位，以保證分析物濃度可被實時測定。這是醫(yī)學(xué)防范措施可以進行的基本要求，例如適當?shù)氖褂靡葝u素的藥物治療。發(fā)明目的因此本發(fā)明的目的在于利用成形水凝膠制品，其可以檢測體液例如眼液中的一種或多種分析物，并至少基本上避免已知成形水凝膠制品的缺點。特別地，該成形水凝膠制品將被做成其外在形式及其剩余結(jié)構(gòu)使其能夠成為這樣的水凝膠，即除容納待測分析物(例如葡萄糖)之外，還至少容納一個傳感器部分，并且如果可能的話，容納至少一個參考部分。
發(fā)明內(nèi)容該目的通過具有獨立權(quán)利要求的特征的本發(fā)明來實現(xiàn)。本發(fā)明的有利改進的特征在于從屬權(quán)利要求。在此所有權(quán)利要求的措辭通過引用而包括在本說明書的內(nèi)容里。本發(fā)明的基本構(gòu)思在于植入物中的傳感器部分的固定，其通過將該部分封裝在微粒子或者納米粒子中而實現(xiàn)，該微粒子或納米粒子分布特別是分散在水凝膠基質(zhì)中。至少大體上均勻的分布是特別優(yōu)選的。因此提出了一種用于測定體液特別是眼液中的至少一種分析物的植入物，該植入物被設(shè)計成植入到患者身體組織中，特別是患者眼睛的組織層和/或小室中。這種情況下，術(shù)語"患者"一般包括活的生物體，特別是人類，但并不一定意味著病患。因此，例如，測定還可在健康人體或者動物體上進行，以在合適的情況下測定代謝物濃度，以便能夠提前識別疾病。但是，術(shù)語"植入"也包括其中在適當?shù)臋z測中，沒有實際進行植入即實際插入到患者組織中的情形，還包括簡單應(yīng)用到所述組織上，也就是說不需要外科介入的應(yīng)用，例如可置于患者眼瞼下面的接觸透鏡和/或嵌入物。植入物具有水凝膠基質(zhì)，該水凝膠基質(zhì)具有至少一種水凝膠，植入物還具有分散在水凝膠基質(zhì)中的傳感器粒子，傳感器粒子具有至少一個傳感器基質(zhì)，其具有傳感器基質(zhì)材料(122)的和至少一個傳感器材料。傳感器粒子優(yōu)選被設(shè)計為微粒子或者納米粒子，優(yōu)選粒子直徑范圍在幾微米(例如<100微米，優(yōu)選<20微米)到數(shù)百納米之間。微粒子或者納米粒子優(yōu)選由于它們的結(jié)構(gòu)或者由于半透性殼而可透過分析物。粒子的內(nèi)部被設(shè)計成使傳感器部分具有最佳活性。設(shè)計傳感器材料使其與待測分析物敏感地反應(yīng)。這種傳感器性質(zhì)優(yōu)選針對待測分析物。如同上面描述的現(xiàn)有技術(shù)中已知的那樣，可采用不同檢測原理。例如，分析物可與傳感器材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)(例如形成共價鍵、復(fù)合鍵或者類似連接)，這種結(jié)合能夠被檢測，例如通過分析物和/或傳感器材料和/或傳感器材料/分析物組合的熒光性質(zhì)的改變來檢測。松散結(jié)合也是可以的，例如傳感器材料和分析物的物理結(jié)合和/或匯聚，其可以通過光譜檢測。但是，在每種情況下，傳感器材料都是以如下方式設(shè)計的，當體液尤其是眼液中的分析物濃度變化或者當體液中存在分析物時，植入物的至少一種可檢測的物理和/或化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。本發(fā)明的重要方面和優(yōu)點在于水凝膠基質(zhì)和傳感器粒子的性質(zhì)可分別被優(yōu)化。因此，需要具有良好機械強度的植入物，如果是水凝膠，從原理上講其可通過更高的網(wǎng)絡(luò)密度和相對更低的含水量來得到。但是，如果現(xiàn)在用相對較大的生物分子做傳感器材料，例如ConA(104kD)、葡萄糖氧化酶(63kD)、葡萄糖脫氫酶、己糖激酶或者葡萄糖/甘露糖結(jié)合蛋白質(zhì)(GGBP)，它們的功能依賴于天然構(gòu)造和生物分子的流動性，低含水量和密集的網(wǎng)絡(luò)對蛋白質(zhì)的活性和流動性具有不利影響。在微粒子中，所述蛋白質(zhì)和/或其他傳感器部分的環(huán)境條件可獨立于植入物的需求而被優(yōu)化。此外，傳感器材料還可包括蛋白質(zhì)和/或功能上相等的片段，己糖激酶突變體和/或GGBP和/或硼酸酯衍生物。因此，例如，含水量超過90%的水凝膠也可用于微粒子或者傳感器粒子。由于在這種情況下蛋白質(zhì)由于低網(wǎng)絡(luò)密度可部分擴散到粒子外面，傳感器粒子優(yōu)選涂覆有半透性涂層。這些可以是"典型的"LBL(分層)涂層，但也可能使用交聯(lián)蛋白、多糖或者圍繞粒子內(nèi)部形成第二更致密的水凝膠層的其他聚合物。這里術(shù)語"LBL"還涉及反向充電的聚電解質(zhì)的連續(xù)沉積。例如，傳感器粒子可首先涂覆帶負電荷或者正電荷的聚電解質(zhì)。然后涂覆帶相反電荷的聚電解質(zhì)。該過程可被重復(fù)，直到獲得所需的涂層厚度和滲透性。這里也存在變化的情況，即其中部分不帶電荷的聚合物層被結(jié)合在兩個帶相反電荷的涂層之間?？蛇x地，LBL涂層還可不分步構(gòu)建，而在一個步驟中完成，即通過將兩種在涂層溶液中形成的帶相反電荷的聚電解質(zhì)復(fù)合物在一定條件下沉積在粒子表面上。如果傳感器部分非常大，如果圍繞微粒子的水凝膠基質(zhì)特別密集，則還可以使用沒有膜的微粒子。用于這種類型的特定傳感器粒子的合適溶液，特別是在LBL涂層的構(gòu)造中的溶液，已經(jīng)在下列專利文獻中公開，例如掘005/089727、W02004/014540、W002/017888、W002/017888、W000/077281、W000/003797、EP_A_1116516、W099/047252、W099/047253、US6451871、US6896926、US7022379和US6926965。用于傳感器粒子的合適材料例如是離子交聯(lián)的海藻酸鹽和海藻酸鹽和多糖或者多糖衍生物的混合物，所述衍生物例如是羧甲基纖維素、或者還可以是合成聚合物或者共聚物，諸如聚羥乙基異丁烯酸酯(P-HEMA)，聚丙烯酰胺和丙烯酸和/或丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物諸如二甲基丙烯酰胺、羥乙基丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物?？梢岳斫獾氖牵苄缘暮徒宦?lián)或者可交聯(lián)的所有聚合物都可被使用。還能夠使用用于傳感器粒子與用于水凝膠基質(zhì)的相同聚合物，盡管聚合物一般應(yīng)當按照它們的交聯(lián)程度有所不同。一個例子是具有不同數(shù)量的功能性的的可交聯(lián)基團的聚乙烯醇。用于傳感器粒子和/或用于水凝膠基質(zhì)的合適水凝膠在下列專利文獻中公開，例如EP-B-0641806、EP-B_0790258、EP-B_0807265、EP0637490。除了具有含有傳感器材料或者傳感器部分的微粒子或者納米粒子的傳感器粒子之外，植入物優(yōu)選還具有至少一種參考部分，其至少基本上是不依賴于分析物而變化的。特別地，參考部分可具有至少一種發(fā)光成分，特別是熒光成分。發(fā)光成分的發(fā)光性質(zhì)應(yīng)當至少基本上是不依賴于分析物而變化的。原理上，參考部分可以通過不同的方式引入到植入物中。例如，參考部分可以以任何所需方式被引入到水凝膠基質(zhì)或者傳感器基質(zhì)中，例如分散、溶解、乳化或者懸浮在基質(zhì)中。與植入物的一個或多個部分例如與水凝膠基質(zhì)的化學(xué)鍵，例如共價鍵、離子鍵或者復(fù)合鍵，也是可能的。在特別優(yōu)選的實施方式中，至少一種參考部分通過參考粒子被引入到植入物中。因此參考粒子可被植入到水凝膠基質(zhì)中，所述參考粒子含有一種或多種參考部分。此外，還可包含參考基質(zhì)材料。這些參考粒子進而優(yōu)選具有微粒子或者納米粒子，優(yōu)選直徑范圍在幾微米(例如<100微米，優(yōu)選<IO微米)到數(shù)百納米之間的粒子。原則上，上述關(guān)于水凝膠基質(zhì)已經(jīng)進行的說明可相應(yīng)地應(yīng)用于參考基質(zhì)材料。特別是，上面描述的一種或多種材料也可被用于參考基質(zhì)材料。圍繞參考粒子的殼的使用也再次成為可能，并且，關(guān)于這些材料和其他性質(zhì)，可再次參考上面關(guān)于傳感器粒子的殼的說明。與成形水凝膠制品相比，傳感器和/或參考粒子應(yīng)當相對較小，從而可以在水凝膠和參考基質(zhì)材料中均勻分布。直徑應(yīng)當優(yōu)選不超過水凝膠或者成形水凝膠制品的厚度的10%。參考部分可以是或者可以包括熒光染料或者熒光染料的高分子量衍生物，例如，其可以化學(xué)或者物理結(jié)合在傳感器粒子和/或參考粒子的水凝膠表面上或者參考或傳感器粒子的基質(zhì)(基質(zhì)材料)中。優(yōu)選地，參考部分至少基本上是不依賴于分析物而變化的，即，即便在待測分析物存在下，它們的可檢測的物理和/或化學(xué)性質(zhì)(例如，再次為熒光和/或發(fā)光性質(zhì))基本上不發(fā)生變化，或者僅僅發(fā)生不可察覺的變化(例如不超過5%，優(yōu)選更低)。對于染料的表面結(jié)合，不僅可使用共價鍵，而且可使用強的復(fù)合鍵諸如生物素-抗生物素蛋白。在這些情況下，粒子表面上的官能團與染料分子上的官能團反應(yīng)。用于例如氨基、巰基和羧基結(jié)合的相應(yīng)合成步驟在文獻中是已知的。染料還可被嵌入到LBL涂層或者應(yīng)用于惰性粒子的其他涂層中。在這些情況下，染料可由于其帶電性質(zhì)而與聚電解質(zhì)一起沉積，或者染料直接共價結(jié)合到聚電解質(zhì)之一上。對于粒子的結(jié)合，參考部分(此后也簡單地稱為"染料"或者"染料分子"或者"染料基團"，這些并不限制可能實施方式的一般性質(zhì))可直接與單體聚合，并作為粒子嵌入。在這種情況下，通過單體聚合形成的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選為小孔，從而染料分子不能擴散出去。這種物理固定還可通過將粒子在合適溶劑中膨脹并通過在染料溶液中培育膨脹的粒子來實現(xiàn)。利用的事實是網(wǎng)絡(luò)在合適溶劑(例如甲苯中的聚苯乙烯)中增加其孔徑，并且在染料分子在溶劑(水或者生理溶液)中向內(nèi)擴散之后，再次減小孔徑。這在敏感染料的情況下特別有利，因為避免了聚合條件。另一種變化是其中染料分子本身含有可聚合官能團并且與單體一起共聚合的情況。參考粒子通過它們的測定參數(shù)例如熒光不隨著分析物濃度而發(fā)生變化的事實而被區(qū)分開來。特別地，植入物可具有成形水凝膠制品。成形水凝膠制品本身優(yōu)選由水溶性可交聯(lián)預(yù)聚物和傳感器以及參考粒子而制備。粒子被均勻分散在預(yù)聚物的水溶液中，并且水分散液然后被交聯(lián)(無自由基交聯(lián)，例如光化學(xué)或者熱或者2+2環(huán)加成)。成形制品優(yōu)選具有10mm的最大直徑和至少8的表面積體積比。本發(fā)明的這種改進的效果在于，植入物對眼液的分析物濃度變化的響應(yīng)速度典型地不超過幾分鐘，優(yōu)選不超過3-4分鐘。成形制品不需要一定為圓盤。相反，任何需要的形狀都是可能的，只要限定形狀的圓不超過10mm。成形制品的邊緣可以"基本上"為直角，但"基本上"還允許多達60。的偏差，但優(yōu)選不超過2(T，更優(yōu)選不超過5。。成形制品的厚度優(yōu)選朝向邊緣而減小。邊緣具有O。到60°的優(yōu)選角度。邊沿可優(yōu)選為圓形。成形制品可以是平面或者弧形的?；⌒蝺?yōu)選具有14mm到8mm的曲率半徑。特別地，弧形的曲率半徑應(yīng)當不小于8mm。通過下列與從屬權(quán)利要求結(jié)合的優(yōu)選典型實施方式的描述，本發(fā)明的進一步的細節(jié)和特征將是顯而易見的。這里，各個特征可簡單地或者彼此組合的實現(xiàn)。本發(fā)明不限于這些典型實施方式。在附圖中示意性地示出了典型實施方式。在各個附圖中相同附圖標記表示相同元件或者具有相同或者相應(yīng)功能的元件。在附圖中圖1A示出了具有帶膜的傳感器粒子的植入物的水凝膠基質(zhì)；圖IB示出了具有不帶膜的傳感器粒子的植入物的水凝膠基質(zhì)；圖2以不同視圖示出了植入物的成形制品；圖3示出了側(cè)視的成形制品的第一種所示的實施方式的剖視圖；并且圖4示出了側(cè)視的成形制品的第二種所示的實施方式的剖視圖。附圖標記列表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>典型實施方式圖1A和1B分別示出了植入物112的水凝膠基質(zhì)110(植入物僅僅象征性地表示)。下面將特別解釋本發(fā)明在眼睛植入物的應(yīng)用；但是，如上面所指出的那樣，本發(fā)明原則上還可將植入物112用于其它類型的身體組織。在每種情況下，植入物112的水凝膠基質(zhì)110具有水凝膠114作為其主要部分。水凝膠基質(zhì)110的含水量、網(wǎng)絡(luò)密度和形狀都可被優(yōu)化用于特定植入物的應(yīng)用。在這兩種情況下，傳感器粒子116分布在水凝膠基質(zhì)110中。圖1A和IB中示出的實施方式彼此不同之處在于，圖1A中的傳感器粒子116具有膜IIS，而圖IB示出的實施方式中的那些傳感器粒子不具有膜。但是，還可以想到這樣的實施方式，即其中具有膜118的傳感器粒子116以及其他沒有膜的傳感器粒子彼此并存。傳感器粒子116每個都具有帶傳感器基質(zhì)材料112和容納在傳感器基質(zhì)材料中的傳感器材料124的傳感器基質(zhì)120。傳感器材料124對分析物126敏感，所述分析物在圖1A和IB中由附圖標記126示意性表示，并可通過水凝膠基質(zhì)110而擴散，并優(yōu)選通過傳感器基質(zhì)120而擴散。在所示的示意性實施方式中，參考粒子128也分布在水凝膠基質(zhì)110中。它們具有參考基質(zhì)材料130和參考部分132，在該示意性實施方式中參考部分132物理和/或化學(xué)結(jié)合到參考基質(zhì)材料130表面和/或其內(nèi)部。例如，熒光染料可被聚合作為參考部分132，和/或被施加到參考基質(zhì)材料130和/或參考粒子128表面上的熒光染料可被用作參考部分132。在圖2中，植入物112的成形制品210的示意性實施方式以不同視圖顯示。頂部的視圖為平面圖，中間的視圖為從沒有曲率的側(cè)面的剖視圖，底部的視圖為有曲率的側(cè)面的剖視圖。直徑D優(yōu)選不超過10mm，并且厚度d優(yōu)選大約250微米。曲率半徑R(從最底部觀察)優(yōu)選在8mm到14mm之間。在最底部的成形制品210的視圖中，兩種可能的邊緣形狀也被顯示為重疊的。邊緣形狀212基本上為直角邊緣，其例如可通過鑄模形成，而邊緣形狀214為錐形形狀。這里，邊緣形狀214的邊優(yōu)選與成形制品210的盤平面垂直。這樣的邊緣輪廓214例如可通過光刻生產(chǎn)技術(shù)形成，其中成形制品210通過從上面垂直照射進行固化。圖3和4示出了成形制品210的邊緣構(gòu)造的其他示意性實施方式。因此，圖3示出了局部傾斜的邊緣形狀。成形制品210的厚度向著邊緣從開始厚度d減小到厚度d'。厚度d可以是例如250微米，而邊緣厚度d'例如可以是從15微米到250微米。這樣就形成了一個邊緣角，由圖3中的a表示，其為O。到60°。圖4進而示出了可在其他示意性的實施方式中使用的成形制品210的兩種可能邊緣輪廓410、412。這里，附圖標記410表示具有圓形(例如圓弧形或者橢圓形)輪廓的邊緣幾何形狀(例如通過適當?shù)蔫T模)。附圖標記412表示例如通過使用激光銷蝕技術(shù)得到的具有彎曲輪廓的邊緣幾何形狀。該彎曲輪廓412可在一側(cè)提供(實線412)或者也可在兩側(cè)提供(由圖4中的虛線表示)。成形水凝膠制品210的形成可通過合適的鑄模而限定。優(yōu)選鑄模的生產(chǎn)考慮到了開始配制的固化過程中的收縮或者膨脹。鑄?？赏耆虿糠钟伤芰蠘?gòu)成，例如聚丙烯(PP)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚甲醛(POM)或者聚醚酯酮(PEEK)，或者由玻璃(紫外光可透射)制成。在封閉模的情況下，邊緣幾何形狀通過封閉的鑄模限定。在開放模(玻璃模)的情況下，邊緣可通過光刻術(shù)中的紫外交聯(lián)或者通過預(yù)聚物溶液與模材料之間的表面張力來限定。在開放?；蛘吒竽２糠值那闆r下，邊緣還可通過切割來限定。機械切割導(dǎo)致大體上直角的邊緣幾何形狀。當通過激光切割時，"圓形"邊緣可使用高斯強度輪廓得到。下面闡述成形水凝膠制品制備的實施例。實施例1:用于傳感器部分的海藻酸鹽水凝膠粒子的制備將海藻酸的鈉鹽溶解在55t:的去離子水中并攪拌。通過雙流體噴霧器(SprayingSystemsCo.)將海藻酸鹽溶液噴灑到填充有氯化f丐溶液的超聲浴中，其中海藻酸鹽小滴設(shè)置。設(shè)置的海藻酸鹽粒子經(jīng)30iim濾布過濾，并且通過在分液漏斗中沉淀來濃縮濾液。海藻酸鹽粒子然后被高壓滅菌成為10%強度的溶液。根據(jù)海藻酸鹽粒子需要的含水量，海藻酸鹽溶液的濃度可在0.2%到10%之間變化。通過適當選擇海藻酸鹽類型(分子量，古羅糖醛酸與甘露糖醛酸的比例)，網(wǎng)絡(luò)密度的進一步微調(diào)是可能的。實施例2:海藻酸鹽粒子的任選預(yù)涂覆離心分離海藻酸鹽粒子并在pH5.5的10mM的醋酸緩沖液中與聚丙烯酰胺鹽酸鹽以l:l(w/v)的比例混合，共培育5分鐘。將混合物離心分離，棄去上清，海藻酸鹽粒子使用pH5.5的10mM的醋酸緩沖液以1:2的比例(w/v)洗滌兩次，每次2分鐘，并進行離心分離。使用聚苯乙烯磺酸鹽在PH5.5的10mM的醋酸緩沖液中重復(fù)進行該過程作為第二涂層。重復(fù)該過程，直到已經(jīng)施加所需涂層數(shù)。涂層數(shù)和聚電解質(zhì)的濃度決定預(yù)涂層的密度。典型濃度在0.05%到1%之間，典型涂層數(shù)在1到6之間。實施例3:使用傳感器部分葡聚糖和ConA填充預(yù)先涂覆的海藻酸鹽小球。(任選預(yù)涂覆的)海藻酸鹽粒子被離心分離，再次使用去離子水洗滌并再次離心分離。稱取所需量的葡聚糖并溶解在水中。將1ml葡聚糖溶液加入到lg的海藻酸鹽粒子的離心小球中，攪拌混合，在超聲浴中均化，并在2-『C下培養(yǎng)過夜。然后將海藻酸鹽小球離心分離并從上層清液中分離。所使用的葡聚糖的量通過填充之前和之后上清液的專一性吸收之間的差來計算。典型填充在每克海藻酸鹽粒子0.Olmg到10mg葡聚糖之間。將ConA在pH7.4的TRIS緩沖液中溶解，濃度為5_15mg/ml。將所需量的ConA加入到海藻酸鹽粒子填充了葡聚糖的的小球中，通過攪拌混合，在超聲浴中均化，并在2-8°C下培養(yǎng)過夜。然后將海藻酸鹽小球離心分離并從上清液中分離。所使用的ConA的量通過填充之前和之后上清液的蛋白質(zhì)專一性吸收之間的差來計算。實施例4:海藻酸鹽粒子的涂覆將填充(任選預(yù)涂覆)的海藻酸鹽小球在pH5.5的10mM的醋酸緩沖液中與聚苯乙烯磺酸鹽以l:1(w/v)的比例混合，并培育5分鐘。將混合物離心分離，棄去上清，將海藻酸鹽粒子使用pH5.5的10mM的醋酸緩沖液以l:2的比例(w/v)洗滌兩次，并進行離心分離。使用聚丙烯酰胺鹽酸鹽在PH5.5的10mM的醋酸緩沖液中和聚苯乙烯磺酸鹽在pH5.5的lOmM的醋酸緩沖液中重復(fù)進行該過程，直到已經(jīng)施加所需涂層數(shù)。涂層數(shù)和聚電解質(zhì)的濃度決定預(yù)涂層的密度。典型濃度在0.05%到1%之間，典型涂層數(shù)在10到60之間。實施例5:制劑的制備將10%強度的參考粒子的懸浮液在超聲浴中均化。通過攪拌將990mg涂覆的傳感器粒子與8.145g的20到40%強度的聚乙烯醇的丙烯酰胺乙醛-1，3-醛縮醇的溶液混合。吸取495iiL的10%強度的參考粒子的懸浮液，并將混合物在超聲浴中均化。然后將制劑在滾動支座底板上碾壓大約3小時。實施例6:植入物生產(chǎn)將制劑引入注射器中，通過由壓縮空氣驅(qū)動的計量單元，計量成成形制品(凹面?zhèn)葹锽K7玻璃，凸面?zhèn)葹槭⒉Ａ?。成形制品被封閉并在紫外光下(Hamamatzu水銀氙氣燈)照射大約5秒。將交聯(lián)的植入物從成形制品上除去，在空氣中干燥并包裝。直徑2mm和4mm以及厚度大約為140ym到250ym的植入物已經(jīng)被生產(chǎn)并植入到人眼中。曲率半徑12mm和8.6m的植入物和平面植入物已經(jīng)被使用。邊緣通過沖壓或者通過形成配合來限定。頂部和底部帶斜面的邊緣也被使用。也通過準分子激光器進行切割。1權(quán)利要求用于檢測體液特別是眼液中的至少一種分析物(126)的植入物(110)，該植入物(110)被設(shè)計成能夠植入到患者身體組織內(nèi)，特別是患者眼睛的組織層和/或小室內(nèi)，所述植入物(110)包含帶有至少一種水凝膠(114)的水凝膠基質(zhì)(110)，植入物(110)還具有分散在水凝膠基質(zhì)(110)中的傳感器粒子(116)，傳感器粒子(116)具有至少一種傳感器基質(zhì)(120)，所述傳感器基質(zhì)具有一種傳感器基質(zhì)材料(122)和至少一種傳感器材料(124)。2.如前述權(quán)利要求所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器材料(124)具有下列材料的至少一種伴刀豆球蛋白A;葡萄糖氧化酶；葡萄糖脫氫酶；己糖激酶；葡萄糖/甘露糖結(jié)合蛋白質(zhì)；蛋白質(zhì)和/或與蛋白質(zhì)功能等同的片段；己糖激酶突變體；葡萄糖/甘露糖結(jié)合蛋白質(zhì)突變體；硼酸酯衍生物。3.如前述兩個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器粒子(116)具有殼(118)，特別是一種膜，其對于分析物(126)來說至少部分是可滲透的。4.如前述權(quán)利要求所述的植入物(IIO)，其特征在于，對于至少一種傳感器材料(124)來說，殼(118)具有擴散抑制特性，特別是至少基本上對至少一種傳感器材料(124)來說是不可滲透的。5.如前述兩個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，殼(118)具有至少一種下列材料交聯(lián)蛋白質(zhì)；多糖；交聯(lián)多糖；聚合物，尤其是密度超過水凝膠基質(zhì)(110)的水凝膠密度的水凝膠；分層涂層。6.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器材料(124)具有下列材料的至少一種_一種分子和/或基團，在分析物(126)存在的情況下改變至少一種化學(xué)或者物理性質(zhì)，特別是發(fā)光性質(zhì)，特別是熒光性質(zhì)；_一種分子和/或基團，當分析物接近和/或與分子和/或基團發(fā)生反應(yīng)時改變至少一種化學(xué)或者物理性質(zhì)，特別是發(fā)光性質(zhì)，特別是熒光性質(zhì)；_一種分子和/或基團，當分析物(126)與分子和/或基團化學(xué)或者物理結(jié)合時，可通過改變至少一種化學(xué)或者物理性質(zhì)，特別是發(fā)光性質(zhì)，特別是熒光性質(zhì)來測定該結(jié)合。7.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，至少一種傳感器基質(zhì)材料(122)和水凝膠基質(zhì)(110)按照如下方式設(shè)計至少一種傳感器材料(124)在傳感器基質(zhì)材料(122)中具有比在水凝膠基質(zhì)(110)中尤其是比在水凝膠基質(zhì)(110)的至少一種水凝膠(114)中更高的擴散系數(shù)。8.如前述權(quán)利要求所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器基質(zhì)材料(122)具有比水凝膠基質(zhì)(110)更低的密度，尤其是比水凝膠基質(zhì)(110)的水凝膠(114)更低的密度。9.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器基質(zhì)材料(122)的水凝膠的含水量超過水凝膠基質(zhì)(110)的水凝膠(114)的含水量。10.如前述權(quán)利要求所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器基質(zhì)材料(122)的水凝膠具有至少70%重量比的含水量，優(yōu)選至少85%重量比的含水量。11.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，傳感器基質(zhì)材料(122)具有至少一種下列材料海藻酸鹽，尤其是離子交聯(lián)的海藻酸鹽；多糖；多糖衍生物，特別是羧甲基纖維素；共價交聯(lián)的合成聚合物或者共聚物，或者經(jīng)氫鍵或離子交聯(lián)的聚合物或者共聚物，特別是聚乙烯醇和/或聚羥乙基異丁烯酸酯；聚丙烯酰胺；含有丙烯酸單元的共聚物；丙烯酸衍生物或者甲基丙烯酸衍生物，特別是二甲基丙烯酰胺、羥乙基丙烯酸和甲基丙烯酸。12.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(110)，其特征在于，水凝膠基質(zhì)(110)和傳感器基質(zhì)材料(122)在不同交聯(lián)程度的情況下具有化學(xué)上相同的水凝膠(114)，水凝膠基質(zhì)(110)的水凝膠(114)特別具有比傳感器基質(zhì)材料(122)的水凝膠更高的交聯(lián)程度。13.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(110)，其特征在于，植入物(110)還具有至少一種參考部分(132)，其至少大體上是不依賴于分析物而變化的。14.如前述權(quán)利要求所述的植入物(110)，其特征在于，參考部分(132)具有至少一種發(fā)光成分，特別是熒光成分，發(fā)光成分的發(fā)光性質(zhì)至少大體上是不依賴于分析物而變化的。15.如前述兩個權(quán)利要求之一所述的植入物(110)，其特征在于，植入物(110)具有植入到水凝膠基質(zhì)(110)中的參考粒子(128)，參考粒子(128)具有至少不依賴于分析物而變化的至少一種參考部分(132)，參考粒子(128)還具有至少一種參考基質(zhì)材料(130)，參考部分(132)物理和/或化學(xué)結(jié)合到參考基質(zhì)材料(130)的表面和/或其內(nèi)部。16.如前述權(quán)利要求所述的植入物(110)，其特征在于，物理和/或化學(xué)結(jié)合包括至少一種下列結(jié)合共價鍵；復(fù)合鍵；離子相互作用和/或離子鍵。17.如前述兩個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，參考部分(132)至少部分通過聚合作用與參考基質(zhì)材料(130)連接。18.如前述三個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，參考部分(132)至少基本上物理固定在參考基質(zhì)材料(130)中，尤其是通過膨脹固定。19.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，植入物(110)具有成形水凝膠制品，成形水凝膠制品具有大體上平坦的圓形構(gòu)造，成形水凝膠制品的直徑不超過10mm。20.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，成形水凝膠制品的表面積體積比至少為5，優(yōu)選至少為8。21.如前述兩個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，成形制品具有大體上直角的邊緣。22.如前述三個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，成形制品具有曲率半徑在5mm到20mm之間的弧形，特別優(yōu)選具有曲率半徑在8mm到14mm之間的弧形。23.如前述四個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，成形制品具有不超過250微米的厚度。24.如前述五個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，成形制品的邊緣區(qū)域具有不超過250微米的厚度，優(yōu)選厚度在15微米到250微米之間。25.如前述六個權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，成形制品具有圓形邊緣，特別是具有高斯輪廓的邊緣。26.如前述權(quán)利要求之一所述的植入物(IIO)，其特征在于，具有至少部分使用激光蝕刻技術(shù)和/或光刻技術(shù)和/或澆注技術(shù)生產(chǎn)的成形制品。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于檢測體液特別是眼液中的至少一種分析物(126)的植入物(110)。所述植入物(110)被設(shè)計成能夠植入到患者眼睛的組織層和/或小室內(nèi)，所述植入物(110)包含帶有至少一種水凝膠(114)的水凝膠基質(zhì)(110)。所述植入物(110)還具有分散在水凝膠基質(zhì)(110)中的傳感器粒子(116)，傳感器粒子(116)具有至少一種傳感器基質(zhì)(120)，所述傳感器基質(zhì)具有傳感器基質(zhì)材料(122)和至少一種傳感器材料(124)。文檔編號A61B5/00GK101707931SQ200880017317公開日2010年5月12日申請日期2008年5月23日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者埃契姆·穆勒,彼得·赫布瑞掣米爾申請人:視覺股份公司