專(zhuān)利名稱(chēng)：：吡啶基哌啶食欲素受體拮抗劑的制作方法吡咬基哌啶食欲素受體拮抗劑發(fā)明t景，、良々，、、，良"，、A(OX-A)(33個(gè)氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)(28個(gè)氨基酸的肽)(SakuraiT.等人，Cell,1998,92,573-585)。人們發(fā)現(xiàn)，食欲素能夠在大鼠中剌激食物消耗，這說(shuō)明，在調(diào)節(jié)攝食行為的中心反饋機(jī)制中，這些肽具有作為介質(zhì)的生理學(xué)作用(SakuraiT.等人,Cell,1998,92,573-585)。食欲素能夠調(diào)節(jié)睡眠和失眠的狀態(tài)，潛在地提出了治療發(fā)作性睡眠或失眠癥患者的新方法(ChemelliR.M.等人，Cell,1999,98,437-451)。食欲素還在覺(jué)醒、激勵(lì)、學(xué)習(xí)和記憶中起一定作用(Hams,等人，TrendsNeurosci.,2006,29(10),571-577)。在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)克隆和表征了兩種食欲素受體。它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超科(SakuraiT.等人，Cell,1998,92,573-585):食欲素-1受體(OX或OXIR)對(duì)OX-A具有選才奪性，食名夂素-2受體(OX2或OX2R)能夠與OX-A以及OX-B結(jié)合。人們認(rèn)為，假定食欲素所參與的生理作用是通過(guò)OX1受體和OX2(作為食欲素受體的兩個(gè)亞型)的其中一個(gè)或兩個(gè)來(lái)表達(dá)的。在溫血?jiǎng)游锬X中可以發(fā)現(xiàn)食名夂素受體，并且在例如下列病變中具有許多牽連憂郁癥；焦慮癥；成癮；強(qiáng)迫性的強(qiáng)制病癥；情感性神經(jīng)癥；抑郁性神經(jīng)癥；焦慮性神經(jīng)癥；^f神抑郁病癥；4亍為失常；心情病癥；性功能紊亂；性心理的功能紊亂；性別病癥；精神分裂癥；躁狂性憂郁癥；精神錯(cuò)亂；癡呆；嚴(yán)重的智力遲鈍和運(yùn)動(dòng)障礙，例如亨丁頓舞蹈癥和妥瑞癥；進(jìn)食障礙，例如厭食，貪食癥，惡病體質(zhì)和肥胖癥；上癮性攝食行為；狂吃狂瀉的攝食行為；心血管性疾??；糖尿?。皇秤?味覺(jué)失調(diào)；嘔吐，嘔，惡心；哮喘；癌癥；帕金森氏癥；庫(kù)興氏綜合癥/疾?。皇葔A細(xì)胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血癥；腦下垂體肺瘤/腺瘤；下丘腦疾?。谎装Y性腸?。晃笝C(jī)能障礙；胃潰瘍；肥胖性生殖器退化；腺垂體疾??；腦下垂體疾病；腺垂體機(jī)能減退；腺垂體機(jī)能亢進(jìn)；下丘腦的性腺機(jī)能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺(jué)缺失，嗅覺(jué)減退)；功能性或心因性閉經(jīng)；垂體機(jī)能減退；下丘腦的甲狀腺機(jī)能減退；下丘腦-腎上腺功能紊亂；突發(fā)性的高催乳素血癥；下丘腦病的生長(zhǎng)激素缺乏；突發(fā)性的生長(zhǎng)缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；受到干擾的生物和晝夜節(jié)律；與疾病例如神經(jīng)錯(cuò)亂、神經(jīng)性疼痛和多動(dòng)腿綜合征相關(guān)的睡眠障礙；心臟和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓癥；尿卩諸留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；急性心肌梗死；缺血性或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜出血；潰瘍；變態(tài)反應(yīng)；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡糖耐量削弱；偏頭痛；痛覺(jué)過(guò)每文；疼痛；對(duì)疼痛每丈感性增強(qiáng)或夸張，例如痛覺(jué)過(guò)每丈、灼痛和觸摸痛；急性疼痛；灼傷性疼痛；非典型性的面部疼痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合癥I和II;關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷疼痛；與感染例如HIV相關(guān)的疼痛，化療后疼痛；中風(fēng)后的疼痛；手術(shù)后的疼痛；一申經(jīng)痛；嘔吐，惡心，嘔；與內(nèi)臟疼痛相關(guān)的病癥，例如過(guò)每丈性腸綜合癥和心絞痛；偏頭痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；對(duì)麻醉劑或戒除麻醉劑的耐受性；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜眠??；失眠；深眠狀態(tài)；時(shí)差綜合癥；和神經(jīng)變性的病癥，包4舌疾病分類(lèi)實(shí)體，例如抑制解除-癡呆-震顫性麻痹-肌萎縮綜合征；pallido-ponto-黑質(zhì)體惡化；癲癇；癲癇發(fā)作病癥及其它與普通食名爻素系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)的疾病。某些食欲素受體拮抗劑公開(kāi)在下列中PCT專(zhuān)利公開(kāi)WO9,024,WO99/58533,WO00/47576,WO00/47577，WO00/47580,WO01/68609,WO01/85693,WO01/96302,WO2002/044172,WO2002/051232,WO2002/051838，WO2002/089800,WO2002/090355,WO2003/002559,WO2003/002561,WO2003/032991,WO2003/037847,WO2003/041711,WO2003/051368，WO2003/051872,WO2003/051873,WO2004/004733，WO2004/026866,WO2004/033418，WO2004/041807,WO2004/041816,WO2004/052876，WO2004/083218,WO2004/085403，WO2004/096780,WO2005/060959,WO2005/075458,WO2005/118548,WO2006/067224,WO2006/110626,WO2006/127550,WO2007/019234,WO2007/025069,WO2007/061763，WO2007/116374，WO2007/122591，WO2007/126934，WO2007/126935，WO2008/008517,WO2008/008518,WO2008/008551,WO2p08/020405,WO2008〃026149，WO2008/038251。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及吡啶基哌啶化合物，其是食欲素受體的拮抗劑，并且可有效用于治療或預(yù)防神經(jīng)和精神病癥和與食欲素受體有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，和這些化合物與組合物在預(yù)防或治療與食欲素受體有關(guān)的這種疾病中的用途。本發(fā)明的i羊細(xì)"i兌明本發(fā)明涉及式I的化合物^巾A選自苯基，萘基和雜芳基；如果A1的化合價(jià)不容許這種取代，那么Rla、Rlb~Rk可以不存在，并且R13、R化和Rk可以獨(dú)立地選自("氳，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-(C-0)m-On-d-6烷基，其中m是0或l，n是0或l(其中如果m是O或n是O,那么存在一根鍵)，其中烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R^的取代基取代，(5)-(CO)m-On-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(6)-(C=0)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(7)-(C=0)m-C2-4炔基，其中炔基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(8)-(C二0)m-On-苯基或-(C:0)m-CV萘基，其中苯基或萘基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自1113的取代基取代，(9)-(C-OV-On-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(10HC=O)m-NR10Rn,其中R"和R"獨(dú)立地選自(a)氬,(b)d—6烷基，其是未取代的或被R"取代，(C)C3-6烯基，其是未取代的或被1113取代，(d)C3-6炔基，其是未取代的或被R^取代，(e)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被R"取代，(f)苯基，其是未取代的或被R"取代，和(g)雜環(huán)，其是未取代的或被R"取代，(11)-S(O)2-NR10Rn,(12)-S(0)q-R12,其中q是0、1或2,其中R12選自R1Q和R11的定義，(13)-C〇2H,(14)-CN,和(15)-N02;R2a、R化和R"獨(dú)立地選自(1)氳，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-(C:0)m-On-d-6烷基，其中烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(5)-(00)m-On-c3—6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(6)-(C=0)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自1113的取代基取代，(7)-(C=0)m-C2—4炔基，其中炔基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自rb的取代基取代，(8)-(CK))m-On-苯基或-(C二0)^On-萘基，其中苯基或萘基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(9)-(C-0)m-On-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(10HC,m-NR。R11,(11)-S(0)2隱NR101111，(12)-S(0)q-R12,(13)-C02H,(14)-CN,和(15)-N02;21W是氫，Cw烷基或C3—6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自1113的取代基取代；114和115獨(dú)立地選自氫和d—6烷基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，或114和RS可以與它們相連接的碳原子連接在一起形成C3—6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代；R"選自(1)鹵素，(2)羥基，(3)-(CO)m-On-d-6烷基，其中烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(4)-On-(d-3)全氟烷基，(5)-(C二0)m-On-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(6)-(C=0)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(7)-(C=0)m-C2-4炔基，其中炔基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自1114的取代基取代，(8)-(C:0)m-On-苯基或-(C:0)m-On-萘基，其中苯基或萘基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代，(9)-(C二0)m-On-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(10)-(CK))m-NR,11,(11)鄰)2-NR101111，(12)-S(0)q-R12，(13)-C02H,(14)-CN,和(15)-N02;R4選自(1)羥基，(2)鹵素，(3)d-6烷基，(4)-C3—6環(huán)烷基，(5)-0-d—6烷基，(6)畫(huà)0(CO)-d—6烷基，(7)-NH-d—6烷基，(8)苯基，(9)雜環(huán)，(10)-CO2H,和(11)-CN;或其可藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式Ia的化合物Ia其中A、Rla、Rlb、Rlc、R2a、R2b、R2c、R3、R4和R5如本文所定義；或其可藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式Ia'的化合物R2aIa'其中A、Rla、Rlb、Rlc、R2a、R2b、R2c、R3、114和115如本文所定義；或23其可藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式Ia"的化合物R2ala"其中A、Rla、Rlb、Rlc、R2a、R2b、R2c、R3、114和115如本文所定義；或其可藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式lb的化合物lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中A、Rla、Rlb、Rle、R2a、R2b、R"和RS如本文所定義；或其可藥用鹽JUL。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式lc的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中A、Rla、Rlb、Rle、R2a、R2b、R"和R如本文所定義；或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式id的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Rla、Rlb、Rle、R2a和RS如本文所定義；或其可藥用鹽,本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式Ie的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Rla、Rlb、R2a和RS如本文所定義；或其可藥用鹽,本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式If的化合物R2aIf其中Rla、R化和R^如本文所定義；或其可藥用鹽。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中八1是苯基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中A工是雜芳基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中A工是吡唑基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中Ai是噻唑基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中Rla、R化和R^獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氬，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d—6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基、苯基或萘基取代，(5)-Od-6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基取代，(6)雜芳基，其中雜芳基選自三唑基，喁唑基，吡咯基，咪唑基，吲咮基，吡啶基，和嘧啶基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，c"烷基，-0-(:1-6烷基或-:^02,(7)苯基，其是未取代的或被下列取代.'鹵素，羥基，Cw烷基，-0-d-6烷基或-N02，(8)-0-苯基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，d—6烷基，-0-(^-6烷基或-:^02,和(9)-NH-d—6烷基，或-N(d-6烷基)(Cw烷基)，其是未取代的或被下列取代囟素，羥基，Cw烷基，-0-(^-6烷基或-:^02。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中Rla、R化和R^獨(dú)立地選自下列的26化合物(1)氬，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d—6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基或萘基取代，(5)-0-d-6烷基，其是未取代的或被面素、羥基或苯基取代，(6)雜芳基，其中雜芳基選自三唑基，嚅唑基和嘧啶基，其是未取代的或被下列取代鹵素，羥基或Cw烷基，和(7)苯基，其是未取代的或被囟素、羥基或Cw烷基取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中Rla、R化和Rk獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氳，(2)鹵素,(3)Cw烷基，(4)三唑基，(5)喝哇基，(6)嘧啶基，和(7)苯基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中Rla、R化和Rk獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氬，(2)氯，(3)氟，(4)曱基，(5)三唑基，(6)喁哇基，co嘧啶基，和(8)苯基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2a、R^和R"獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氳，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d—6烷基，其是未取代的或被囟素、羥基或苯基或萘基取代，(5)-0-d-6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基取代，(6)雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基，咪唑基，P引咮基，吡啶基和嘧啶基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，Q—6烷基，-0-d—6烷基或-N02，(7)苯基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，Cw烷基，-O-C"烷基或-N02,(8)-0-苯基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，C^烷基，-O-d—6烷基或-N02,和(9)-NH-Cw烷基，或-N(Cw烷基)(Cw烷基)，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，d—6烷基，-0-d-6烷基或-N02。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2a、R^和R"獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氪，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d—6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基取代，(5)-0-d—6烷基，其是未取代的或被由素、羥基或苯基取代，和(6)-NH-Cw烷基，或-N(d—6烷基)(d-6烷基)，其是未取代的或被卣素取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2a、R"和R"獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氪，(2)鹵素,(3)d—6烷基，其是未取代的或被自素取代，(4)-0-d-6烷基，其是未取代的或被卣素取代，和("-NH-d-6烷基，或-N(d-6烷基)(Q-6烷基)，其是未取代的或被卣素取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2a、R"和R"獨(dú)立地選自下列的化合物(l)氳，(2)氯，(3)氟，(4)溴，(5)甲氧基，(6)叔丁氧基，(7)二氟曱基，和(8)三氟曱基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R2a、R化和R"獨(dú)立地選自下列的化合物(1)氳，(2)氟,和P)三氟甲基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中W是氫、d—6烷基或Cg—6環(huán)烷基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中W不是氳的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中W是d-6烷基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R3是C3-6環(huán)烷基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中RS是甲基或乙基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R"是曱基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R3在哌啶環(huán)上是反式構(gòu)型(相對(duì)于吡啶基氧基甲基取代基)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中113在哌啶環(huán)上是順式構(gòu)型(相對(duì)于吡啶基氧基甲基取代基)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中W在哌啶環(huán)上是R結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中哌啶環(huán)的6位取代基是R結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中吡啶基氧基曱基在哌啶環(huán)上是R結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中哌啶環(huán)的3位取代基是R結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中W是氬或Cw烷基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R"是氫或曱基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R"是氬的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R"是氬或Cw烷基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中R"是氫或曱基的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括其中W是氫的化合物。本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括選自本文實(shí)施例的目標(biāo)化合物或其可藥用鹽的化合物。本發(fā)明的4匕合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并可以由此以"立體異構(gòu)體"形式存在，包括外消旋體和外消旋混合物，對(duì)映體混合物，單一對(duì)映體，非對(duì)映體的混合物和單一非對(duì)映體。根據(jù)分子上各種取代基的性質(zhì)，可以存在其它不對(duì)稱(chēng)中心。每個(gè)這種不對(duì)稱(chēng)中心將獨(dú)立地產(chǎn)生兩個(gè)旋光異構(gòu)體，并且混合物中的所有合適的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體以及純的或部分純化的化合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明包括這些化合物的所有這種異構(gòu)形式。在本發(fā)明的式中，當(dāng)將與手性碳相連的鍵描寫(xiě)成直線時(shí)，應(yīng)該理解其是手性碳的兩個(gè)(R)和(S)構(gòu)型，因此兩個(gè)對(duì)映體和其混合物包括在該式之內(nèi)。例如，式I顯示了沒(méi)有具體立體化學(xué)的化合物的結(jié)構(gòu)。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個(gè)手性中心時(shí)，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"包括兩種對(duì)映體和對(duì)映體的混合物，例如稱(chēng)為外消旋混合物的具體50:50混合物。這些非對(duì)映體的獨(dú)立合成或它們的色鐠分離在本領(lǐng)域是已知的，可以通過(guò)本文所公開(kāi)方法的合適變體來(lái)實(shí)現(xiàn)。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可以由晶體產(chǎn)品或晶體中間體的X-射線晶體衍射來(lái)測(cè)定，如果需要的話，將其用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)中心的試劑來(lái)衍生化。如果需要的話，可以分離化合物的外消旋混合物，以便分離單一對(duì)映體?？梢杂帽绢I(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行分離，例如，化合物的外消旋混合物與對(duì)映體純化合物進(jìn)行偶合，形成非對(duì)映體的混合物，而后用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行單一非對(duì)映體的分離，例如分級(jí)結(jié)晶或色語(yǔ)。使用對(duì)映體純的酸或堿，偶合反應(yīng)常常形成鹽。然后通過(guò)加入的手性殘余物的裂解，非對(duì)映體衍生物可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧兊膶?duì)映體?；衔锏耐庀旌衔镞€可以直接通過(guò)層析法分離，使用手性固定相，該方法在本領(lǐng)域是眾所周知的?；蛘撸梢允褂靡阎獦?gòu)型的光學(xué)純的起始原料或試劑，通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法，由立體有擇合成來(lái)獲得化合物的任何對(duì)映體。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本文使用的卣素或卣代包括氟、氯、溴和碘。同樣，在Cw烷基中的Cw定義為具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，d—8烷基具體地包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基。獨(dú)立地被取代基取代的基團(tuán)可以獨(dú)立地被許多這種取代基取代。本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括不飽和和飽和雜環(huán)部分，其中不飽和雜環(huán)部分(即"雜芳基")包括苯并咪唑基，苯并咪唑啉酮基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并氧氮雜萆，苯并-惡唑基，咔唑基，?？ㄟ崃栈?，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，p引哚基，mdolazmyl,吲唑基，異苯并呋喃基，異氮茚基，異喹啉基，異噻唑基，異嚅唑基，萘吡啶基，喁二唑基，p惡唑基，喁唑啉，異嚅唑啉，氧雜環(huán)丁烷基，吡嗪基，p比哇基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，p比咬基，嘧啶基，吡咯基，p奎哇褲木基，p奎淋基，p奎喔對(duì)木基，四唑基，四哇并吡p定基，p塞二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和其N(xiāo)-氧化物，其中飽和雜環(huán)部分包括氮雜環(huán)丁烷基，1,4-二嚅烷基，六氫氮雜萆基，哌。秦基，哌啶基，吡啶-2-酮基，吡咯烷基，嗎啉基，四氫呋喃基，硫嗎啉基，和四氬噻吩基和其N(xiāo)-氧4t物。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"是指由可藥用無(wú)毒堿或酸(包括無(wú)一凡或有才幾堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅鹽，等等。具體實(shí)施方案包括銨、釣、鎂、鉀和鈉鹽。固態(tài)鹽可以存在一個(gè)以上晶體結(jié)構(gòu)，并且還可以是水合物形式。衍生自可藥用有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，取代胺的鹽，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂的鹽，例如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N,N'-二芐基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二曱氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基派t定，葡糖胺，氨基葡糖，組氨酸，哈胺(hydrabamine),異丙胺，賴(lài)氨酸，葡曱胺，嗎啉，哌。秦，哌啶，多胺樹(shù)脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三曱胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。當(dāng)本發(fā)明化合物是堿性時(shí)，鹽可以由可藥用無(wú)毒酸(包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸)制備。這種酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，谷胺酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙石黃酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，曱磺酸，粘酸，硝酸，雙鞋萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對(duì)甲苯磺酸，等等。具體實(shí)施方案包括檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，馬來(lái)酸，4,酸，石克酸，富馬酸和酒石酸。可以理解，本文中使用的式I化合物還包括可藥用鹽。使用實(shí)施例和本文中公開(kāi)的化合物舉例說(shuō)明本發(fā)明。在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括選自下列的化合物在下面的實(shí)施例中公開(kāi)的化合物和其可藥用鹽和其單一對(duì)映體或非對(duì)映體。目標(biāo)化合物可在需要的患者例如哺乳動(dòng)物中有效用于拮抗食欲素31受體活性的方法，該方法包括給予有效量的化合物。本發(fā)明涉及本文所公開(kāi)化合物作為食欲素受體活性的拮抗劑的用途。除了靈長(zhǎng)類(lèi)特別是人之外，各種其它哺乳動(dòng)物也可以按照本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物在人和動(dòng)物中用于拮抗食欲素受體活性或治療本文所提到的病癥和疾病。用本方法治療的患者通常是哺乳動(dòng)物，例如人(男性或女性)。術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，是指目標(biāo)化合物的數(shù)量，該數(shù)量可以引起例如研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所探求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)?？梢岳斫猓ㄟ^(guò)用有效量的本發(fā)明化合物來(lái)治療目前患病的患者、或預(yù)防性治療患病的患者，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以影響神經(jīng)和精神病癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療"和"醫(yī)治"指的是所有方法，在這些方法中，可以減緩、妨礙、抑制、控制或終止本文所描述的神經(jīng)和精全部消除，特別是在易感染這種疾病或病癥的患者中。應(yīng)該理解術(shù)語(yǔ)"給藥"和/或"給予"化合物是指給需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前體藥物。本文使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"包括含有具體數(shù)量的具體組分的產(chǎn)品，以及可直接或間接地由具體數(shù)量的具體組分的組合中得到的任何產(chǎn)品。就藥物組合物而論，這種術(shù)語(yǔ)包括一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含活性組分和構(gòu)成載體的惰性成份，以及可直接或間接地從任何兩種或多種組分的組合、絡(luò)合或聚集中得到的、或從一或多種組分的分解中得到的、或從一或多種組分的其它類(lèi)型反應(yīng)或相互作用中得到的任何產(chǎn)品。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括由本發(fā)明化合物和可藥用載體混合來(lái)制備的任何組合物。"可藥用"是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它組分不矛盾，并且對(duì)其接受者無(wú)害。，按照本發(fā)明的化合物作為食^:素受體OX1R和/或OX2R拮抗劑的應(yīng)用，可以利用本領(lǐng)域眾所周知的方法而容易地確定(不用過(guò)度實(shí)-驗(yàn))，包括"FLIPRCa2+通量測(cè)定試驗(yàn)，，(Okumura等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.280:976-981,2001)。在典型的實(shí)-瞼中，4姿照下面的實(shí),驗(yàn)方法來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的OX1和OX2受體拮抗活性。對(duì)于胞內(nèi)的鈣測(cè)定，使表達(dá)大鼠食欲素-1受體或人食欲素-2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞在Iscove's改性的DMEM中生長(zhǎng)，DMEM包含2mML-谷氨酰胺，0.5g/mlG418,1%次黃噤呤-胸腺嘧啶核苷添加物，100U/ml青霉素，100ug/ml鏈霉素和10。/。熱失活的胎牛血清(FCS)。將細(xì)胞播種在Becton-Dickinson黑色384孔透明底部無(wú)菌平皿中(20,000個(gè)細(xì)胞/孔)，平皿用聚D-賴(lài)氨酸涂漬。所有的試劑來(lái)源于GIBCO-InvitrogenCorp。將纟番種的平皿在37。C和5。/。C02中培養(yǎng)過(guò)夜。以1mM儲(chǔ)備溶液(在P/。牛血清白蛋白(BSA)中)的形式制備Ala-6,12人食欲素-A(作為激動(dòng)劑)，并在測(cè)定試驗(yàn)緩沖液(HBSS,包含20mMHEPES、0.1%BSA和2.5mM本尼米德，pH7.4)中稀釋?zhuān)跍y(cè)定試驗(yàn)中以70pM的最后濃度使用。在DMSO中，將測(cè)定化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，然后在384孔平i中稀釋?zhuān)紫仍贒MSO中，然后在測(cè)定緩沖液中。在測(cè)定當(dāng)天，將細(xì)胞用100ul測(cè)定緩沖液洗滌3次，然后在60ul測(cè)定緩沖液(包含1uMFluo-4AM酯，0.02%pluronic酸和P/。BSA)中培養(yǎng)60min(37。C,5%C02)。然后吸出加載染誶牛的溶液，用100ul測(cè)定緩沖液將細(xì)胞洗滌3次。在每個(gè)孔中保留30ul相同的緩沖液。在熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR,MolecularDevices)內(nèi)，將試驗(yàn)化合物加入到平皿中(25ul體積)，培養(yǎng)5mm,最后力口入25ul激動(dòng)劑。以l秒間隔測(cè)定每個(gè)孔的熒光，測(cè)定5分鐘，將每個(gè)熒光峰高度與70pMAla-6,12食欲素-A(用緩沖液代替拮抗劑)引起的熒光峰高度進(jìn)行比較。對(duì)于每個(gè)拮抗劑，測(cè)定IC50值(抑制50%激動(dòng)劑響應(yīng)所需要的化合物濃度)。或者，通過(guò)放射性配體結(jié)合試驗(yàn)(描述在Bergman等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,1425-1430中)可以評(píng)價(jià)化合物效能，其中，用表達(dá)OX1或OX2受體的CHO細(xì)胞所制備的膜來(lái)測(cè)定抑制常數(shù)(IQ)?？梢栽诒景l(fā)明中使用的化合物的內(nèi)在食欲素受體拮抗劑活性可以通過(guò)這些試-驗(yàn)來(lái)測(cè)定。尤其是，在上述測(cè)定試驗(yàn)中，下面實(shí)施例的化合物在拮抗大鼠食欲素-1受體和/或人食欲素-2受體中具有活性，通常具有小于大約50pM的IC50值。在上述測(cè)定試驗(yàn)中，本發(fā)明的許多化合物在拮抗大鼠食欲素-1受體和/或人食欲素-2受體中具有活性，通常具有小于大約100nM對(duì)食欲素-1和/或食欲素-2受體通常具有Ki<100nM。其它數(shù)據(jù)提供于表2中。這種結(jié)果表現(xiàn)出了化合物用作食欲素-1受體和/或食欲素-2受體的固有活性。本發(fā)明還包括在本發(fā)明的概括范圍之內(nèi)的化合物，其具有作為食欲素-1受體和/或食欲素-2受體的激動(dòng)劑的活性。對(duì)于其它哌啶化合物，本化合物顯示了意想不到的性能，例如，效能提高、口服生物利用率提高、代謝穩(wěn)定性提高和/或選擇性提高。例如，相對(duì)于具有未取代的哌啶環(huán)的化合物，其中W被例如d—6烷基或C3—6環(huán)烷基取代的本化合物對(duì)食欲素-1受體和/或食欲素-2受體具有出乎意料的更大效能。食欲素受體與各類(lèi)生物學(xué)功能有關(guān)。這表明，這些受體在人或其它物種的各種疾病中具有潛在的作用。本發(fā)明的化合物在治療、預(yù)防、改善、控制或降低與食欲素受體相關(guān)的各種神經(jīng)和精神病癥的危險(xiǎn)方面具有實(shí)用性，包括一或多種下列病癥或疾病睡眠失調(diào)，睡眠障礙，包括增強(qiáng)睡眠質(zhì)量。提高睡眠質(zhì)量、提高睡眠效率、增加睡眠持續(xù)；提高用下面方法計(jì)算的數(shù)值患者睡眠的時(shí)間除以患者試圖睡眠的時(shí)間；提高睡眠引發(fā)改善睡眠啟動(dòng)；減少睡眠等待或起始時(shí)間(入睡需要的時(shí)間)；減少入睡的困難；增加睡眠連續(xù)性；減少睡眠期間的覺(jué)醒次數(shù)；減少睡眠期間的間歇性覺(jué)醒；減少夜間興奮；減少開(kāi)始睡眠之后的蘇醒消耗的時(shí)間；提高睡眠總量；減少睡眠的斷斷續(xù)續(xù)；改變REM睡眠次數(shù)的時(shí)間、頻率或持續(xù)時(shí)間；改變'f曼波(即3或4期)睡眠次數(shù)的時(shí)間、頻率或持續(xù)時(shí)間；增加2期睡眠的數(shù)量和百分比；促進(jìn)'隄波睡眠；在睡眠期間增加EEG-delta活性；減少夜間的興奮，特別是清晨覺(jué)醒；增加白天的警覺(jué)性；減少日間昏睡；治療或減少過(guò)度的白天嗜睡；增加對(duì)睡眠強(qiáng)度的滿意度；增加睡眠持續(xù)性；突發(fā)性的失眠；睡眠問(wèn)題；失眠，睡眠過(guò)度，突發(fā)性的睡眠過(guò)度，再現(xiàn)性睡眠過(guò)度，內(nèi)在的睡眠過(guò)度，嗜眠病，妨礙睡眠，睡眠呼吸暫4亭，失眠，夜間肌陣攣，REM睡眠中斷，時(shí)差造成的睡眠障礙，輪班工人的睡眠障礙，睡眠失調(diào)，夜驚，與憂郁癥、情感/心情失調(diào)、阿爾茨海默氏病或認(rèn)知削弱以及夢(mèng)行和遺尿相關(guān)的失眠，和老年伴有的睡眠障礙；阿爾茨海默氏夜間幻覺(jué)；與晝夜節(jié)律性相關(guān)的病癥以及與5,時(shí)區(qū)》艮^亍和與4侖班工作日程相關(guān)的精神和物理性失調(diào)，由于藥品造成的病癥(該藥品可導(dǎo)致REM睡眠減少的副作用)；肌纖維痛；非恢復(fù)性睡眠表現(xiàn)的綜合癥，和與睡眠期間的呼吸障礙有關(guān)的肌肉疼痛或睡眠呼吸暫停；由睡眠質(zhì)量削弱引起的病癥；增加學(xué)習(xí)；加強(qiáng)記憶；提高記憶保持；與過(guò)度的食物攝入相關(guān)的進(jìn)食障礙和與此相關(guān)的并發(fā)癥，強(qiáng)制性進(jìn)食障礙，肥胖癥(由于任何原因，遺傳或環(huán)境原因)，肥胖癥-相關(guān)的病癥，包括進(jìn)食過(guò)量和暴食癥，高血壓癥，糖尿病，增加34的血漿胰島素濃度和胰島素耐受性，血脂異常，高脂質(zhì)血癥，子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺和結(jié)腸癌，骨關(guān)節(jié)炎，梗阻性的睡眠呼吸暫停，膽結(jié)石，膽結(jié)石，心臟病，異常心臟周期性變動(dòng)和心率失調(diào)，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風(fēng)，多嚢卵巢疾病，顱咽管瘤，Prader-Willi綜合癥，垂體綜合征，GH缺乏的患者，正常變化的矮小身材，性功能延遲發(fā)育綜合征和顯示代謝活動(dòng)減少或剩余能量消耗減少(全部不含脂肪物質(zhì)的百分比)的其它病理性病癥，例如患有急性淋巴母細(xì)胞性白血病的兒童，代謝性綜合癥(亦稱(chēng)綜合癥X),胰島素耐受性綜合癥，生殖激素異常，性和生殖功能紊亂，例如生育力削弱、不孕、男性的性腺機(jī)能減退和女性的多毛癥，與母親的J巴胖癥相關(guān)的胎兒缺陷，胃腸活動(dòng)病癥，例如肥胖癥相關(guān)的胃-食管回流、呼吸障礙，例如肥胖癥-肺換氣不足綜合癥(匹克威克綜合征)，喘息，心血管性病癥，炎癥，例如血管系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥，動(dòng)脈硬化，高膽固醇血癥，高尿酸血癥，下背疼痛，膽嚢疾病，痛風(fēng)，腎癌，增大的麻醉危險(xiǎn)，減少肥胖癥的繼發(fā)性結(jié)果的危險(xiǎn)，例如減少左心室肥厚的危險(xiǎn)；腦部出現(xiàn)異常4展動(dòng)活動(dòng)的疾病或病癥，包括憂郁癥、偏頭痛、神經(jīng)性疼痛、帕金森氏癥、精神異常和精神分裂癥，以及有異常耦合活動(dòng)的疾病或病癥，特別是整個(gè)丘腦；增加i人知功能；增強(qiáng)記憶；增加記憶保持力；提高免疫應(yīng)答；提高免疫功能；熱潮紅；盜汗；延長(zhǎng)壽命；精神分裂癥；通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)施加的刺激/弛豫周期性變動(dòng)所控制的月幾肉相關(guān)的病癥，例如心搏節(jié)律，及其它心血管系統(tǒng)的病癥；與細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥，例如血管舒張或血管緊張和血壓；癌癥；心律失常；高血壓癥；充血性心力衰竭；生殖A必尿系統(tǒng)的病癥；性功能和生育力的病癥；腎臟功能充足；對(duì)于麻醉劑的響應(yīng)性；心情病癥，例如憂郁癥，更尤其是抑郁癥，例如，單一陣發(fā)性或復(fù)發(fā)性的主要抑郁癥和精神抑郁癥，或雙相性精神障」礙，例如雙相I病癥，雙相II病癥和循環(huán)性精神病癥，由于一jf殳醫(yī)學(xué)病癥造成的心情，和物質(zhì)引起的心情病癥；焦慮癥，包括急性精神緊張性障礙，廣場(chǎng)恐怖癥，普遍焦慮癥，強(qiáng)迫性的強(qiáng)制病癥，恐慌發(fā)作，恐慌病癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，分離焦慮癥，社交恐怖癥，特異性恐怖癥，物質(zhì)引起的焦慮癥和由于普通醫(yī)學(xué)病癥造成的焦慮；急性神經(jīng)和精神病癥，例如心臟分流手術(shù)和移植之后的大腦缺陷，中風(fēng)，缺血性中風(fēng)，腦缺血，脊髓損傷，頭損傷，產(chǎn)期缺氧，心動(dòng)停止，低血糖的神經(jīng)元損傷；遺傳性舞蹈?。患∥s性側(cè)索硬化；多35發(fā)性腦硬:化；眼睛損傷；—見(jiàn)網(wǎng)膜病；i人知病癥；突發(fā)性的和藥品引起的帕金森氏癥；筋轉(zhuǎn)和與肌原纖維痙攣狀態(tài)相關(guān)的病癥，包括震顫，癲癇，驚厥；認(rèn)知病癥，包括癡呆(與下列相關(guān)阿爾茨海默氏病，局部缺血，損傷，血管問(wèn)題或中風(fēng)，HIV疾病，帕金森氏癥，亨丁頓舞蹈癥，皮克氏病，早老癡呆癥，產(chǎn)期缺氧，其它一般醫(yī)學(xué)病癥或物質(zhì)濫用)；精神錯(cuò)亂，遺忘癥或年齡相關(guān)的認(rèn)知降低；精神分裂癥或精神異常，包括精神分裂癥(偏執(zhí)狂型，紊亂型，緊張型或未分化型)，精神分裂癥樣的病癥，情感分裂性精神障礙，妄想病癥，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙，由于一4殳醫(yī)學(xué)病癥造成的津奮神病和物質(zhì)引起的精神??；物質(zhì)相關(guān)的病癥和上癮行為(包括物質(zhì)引起的精神錯(cuò)亂，持續(xù)癡呆，持續(xù)遺忘癥，精神病癥或焦慮癥；對(duì)下列物質(zhì)的耐受性、上癮性進(jìn)食、依賴(lài)性或戒除醇，苯丙胺，大麻，可卡因，致幻物，吸入劑，煙堿，阿片樣物質(zhì)，苯西克定，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或抗焦慮藥)；運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng)不能癥和運(yùn)動(dòng)不能的剛性綜合癥(包括帕金森氏癥，藥物誘發(fā)的帕金森氏綜合征，腦炎后震顫麻痹，進(jìn)行性核上性的麻痹，萎縮，皮質(zhì)基底核退化癥，震顫性麻痹-ALS癡呆綜合征和基底神經(jīng)節(jié)釣化)，慢性疲勞綜合癥，疲勞，包括帕金森氏疲勞，多發(fā)性腦硬化疲勞，由睡眠障礙或生理節(jié)奏病癥所引起的疲勞，藥物引起的震顫性麻痹(例如抗精神病藥引起的震顫性麻痹，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，抗精神病藥引起的急性肌張力障礙，抗精神病藥引起的急性靜坐不能，抗精神病藥引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和藥物引起的姿勢(shì)性震顫)，GillesdelaTourette's綜合癥，癲癇和運(yùn)動(dòng)障礙[包括震顫(例》口休息震顫，原發(fā)性震顫，姿勢(shì)性震顫和意向震顫),舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病，亨丁頓舞蹈癥，良性遺傳舞蹈病，神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥，癥狀性舞蹈病，藥品引起的舞蹈病和偏側(cè)顫搐)，肌陣攣(包括廣義性肌陣攣和局灶性肌陣攣)，抽搐(包括簡(jiǎn)單的抽搐，復(fù)雜的抽搐和有癥狀的抽搐)，多動(dòng)腿綜合征和肌張力障礙(包括廣義性肌張力障礙，例如特發(fā)性肌張力障礙，藥品引起的肌張力障礙，有癥狀的肌張力障礙和發(fā)作性肌張力障礙，和局灶性肌張力障礙，例如眼瞼痙攣，口下頜肌張力障礙，間歇性的言語(yǔ)障礙，間歇性的斜頸，軸向肌張力障礙，張力障礙性指痙攣和偏癱性肌張力障礙)；注意力缺陷/機(jī)能尤進(jìn)病癥(ADHD);行為障礙；偏頭風(fēng)(包括偏頭痛)；尿失禁；物質(zhì)耐受性，物質(zhì)戒除(包括，物質(zhì)例如阿片劑，煙堿，煙制品，醇，苯并二氮雜罩，可卡因，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥，等等)；精神異常；精神分裂癥；焦慮(包括普遍焦慮癥，恐慌病癥和強(qiáng)迫性的強(qiáng)制病癥)；心情病癥(包括憂郁癥，狂躁，雙相性精神障礙)；三叉神經(jīng)痛；聽(tīng)力損失；耳鳴；神經(jīng)元損傷，包括眼睛損傷；視網(wǎng)膜病；眼睛的黃斑變性；嘔吐；腦浮肺；疼痛，包括急性和慢性疼痛狀態(tài)，嚴(yán)重疼痛，難治的疼痛，炎癥性疼痛，神經(jīng)性疼痛，外傷后的疼痛，骨骼和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)，重復(fù)性運(yùn)動(dòng)痛，牙齒疼痛，癌癥疼痛，肌筋膜疼痛(肌原纖維損傷，肌纖維痛)，手術(shù)期間的疼痛(普通外科，婦科)，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，外傷后的疼痛，三叉神經(jīng)痛，偏頭風(fēng)和偏頭痛。由此，在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在需要的溫血?jiǎng)游锘颊咧杏糜谙铝械姆椒ㄌ岣咚哔|(zhì)量；增加睡眠"t爭(zhēng)續(xù)性；增加REM睡眠；增加2期睡眠；減少睡眠才莫式的斷斷續(xù)續(xù)；治療失眠；提高認(rèn)知能力；增加記憶保持力；治療或控制肥胖癥；治療或控制憂郁癥；治療、控制、改善或減少癲癇的危險(xiǎn)包括失神癲癇；治療或控制疼痛，包括神經(jīng)性疼痛；治療或控制帕金森氏癥；治療或控制精神異常；或治療、控制、改善或減少精神分裂癥的危險(xiǎn)，該方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明的化合物。目標(biāo)化合物進(jìn)一步用于預(yù)防、醫(yī)治、控制、改善或降低本文所提到疾病、病癥和癥狀的方法?？梢愿淖儽景l(fā)明組合物中的活性組分的劑量，然而，活性組分的量必須適合于獲得劑型?？梢越o予需要這種治療的患者(動(dòng)物和人)活性組分，給予的劑量應(yīng)該能夠提供最佳藥學(xué)效果。選擇的劑量依賴(lài)于目標(biāo)治療效果、給藥途徑和治療的持續(xù)時(shí)間。劑量將根據(jù)患者的不同而不同，這取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的體重、患者的具體飲食、共同作用的藥物及本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)的其它因素。通常，將每天0.0001至10mg/kg體重之間的劑量水平給予患者，例如人和接近老年的人，以獲得食欲素受體的有效拮抗作用。劑量范圍通常是每個(gè)患者每天大約0.5mg至l.Og,可以以單一或多劑量形式給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量范圍是每個(gè)患者每天大約0.5mg至500mg;在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)患者每天大約0.5mg至200mg;在又一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)患者每天大約5mg至50mg。本發(fā)明的藥物組合物可以提供于固體劑量制劑中，例如包含大約0.5mg至500mg活性組分，或包含大約1mg至250mg活性組分。藥物組合物可以提供于固體劑量制劑中，包含大約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性組分。對(duì)于口服，組合物可以提供于片劑形式中，包含1.0至1000毫克活性組分，例如l、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性組分，用于對(duì)所治療患者進(jìn)行劑量的癥狀性調(diào)節(jié)?？梢砸悦刻?至4次的方案給予化合物，例如每天一次或兩次。對(duì)于可應(yīng)用本發(fā)明化合物或其它藥品來(lái)治療、預(yù)防、控制、改善或降低危險(xiǎn)的疾病或癥狀，本發(fā)明的化合物可以與一或多種其它藥品組合使用，這時(shí)藥品組合在一起比單獨(dú)任何一個(gè)藥品更安全或更有效。這種其它藥物可以通過(guò)一定途徑和以通常使用的數(shù)量給予，因此，可以與本發(fā)明化合物同時(shí)或順序給予。當(dāng)與一或多種其它藥物同時(shí)使用本發(fā)明化合物時(shí)，包括含有這種其它藥品和本發(fā)明化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，組合治療還可以包4舌本發(fā)明化合物與一或多種其它藥品以不同的重疊計(jì)劃給予的療法。還包括，當(dāng)與一或多種其它活性組分組合使用時(shí)，與單獨(dú)使用每個(gè)相比，本發(fā)明的化合物和其它活性組分的使用劑量更低。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明化合物之外還含有一或多種其它活性組分的那些藥物組合物。上述組合不但包括本發(fā)明化合物與一種其它活性化合物的組合，而且包括與兩種或多種其它活性化合物的組合。同樣，本發(fā)明化合物可以與其它藥物組合使用，其它藥物可用于預(yù)這種其它藥物可以通過(guò)一定途徑和以通常使用的數(shù)量給予，因此，可以與本發(fā)明化合物同時(shí)或順序給予。當(dāng)與一或多種其它藥物同時(shí)使用本發(fā)明化合物時(shí)，包括除了本發(fā)明化合物之外還含有這種其它藥品的藥物組合物。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明化合物之外還含有一或多種其它活性組分的那些藥物組合物。本發(fā)明化合物與第二個(gè)活性組分的重量比可以改變，并且取決于每個(gè)組分的有效量。通常，使用各自的有效量。由此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥劑結(jié)合時(shí)，本發(fā)明化合物與其它藥劑的重量比通常在大約1000:1至大約1:1000的范圍，例如大約200:1至大約1:200。本發(fā)明化合物和其它活性組分的組合通常也在上述范圍之內(nèi)，但在所有情況下，應(yīng)該使用各個(gè)活性組分的有效量。在這種組合中，本發(fā)明化合物和其它活性劑可以分開(kāi)或結(jié)合給予。另外，給予一種成份可以在給予其它藥劑之前、與其共同或在其之后給予。本發(fā)明的化合物可以與其它化合物組合給予，這種其它化合物在本領(lǐng)域已知其可有效用于提高睡眠質(zhì)量、預(yù)防和治療睡眠病癥和睡眠障礙，包括例如鎮(zhèn)靜劑，安眠藥，抗焦慮藥，抗精神病藥，抗焦慮劑，抗組胺劑，苯并二氮雜萆，巴比妥酸鹽，環(huán)p比咯酮(cyclopyrrolones)，GABA激動(dòng)劑，5HT-2拮抗劑包括5HT-2A拮抗劑和5HT-2A/2C拮抗劑，組胺拮抗劑包括組胺H3拮抗劑，組胺H3反向激動(dòng)劑，咪唑并吡咬，弱安定劑，褪黑激素激動(dòng)劑和拮抗劑，褪黑激素產(chǎn)生的藥劑，其它食欲素拮抗劑，食欲素激動(dòng)劑，前動(dòng)力蛋白激動(dòng)劑和拮抗劑，吡唑嘧啶，T型鈣通道拮抗劑，三唑并吡咬，等等，例如阿地唑侖，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑侖，阿米替^木，異戊巴比妥，阿莫沙平，armodafmil,APD-125,苯他西泮，苯佐他明，溴替唑侖，安非他酮，丁螺環(huán)酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普瑞林(capromorelm),卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜堿，水合氯醛，利眠寧，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮，氯拉萆酸，氯乙雙酯，氯氮平，conazepam,環(huán)丙西泮，地昔帕明，環(huán)庚吡奎醇(dexclamol),地西泮，氯醛比林，雙丙戊酸，苯海拉明，多塞平，EMD-281014,依利色4木(eplivanserin),艾司唑侖，艾司佐匹克隆(eszopiclone),乙氯維諾(ethchlorynol),依托咪酯，非諾班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷定安，加波沙朵(gaboxadol),導(dǎo)眠能，哈拉西泮，羥。秦，伊布莫侖(ibutamoren),丙咪嗪，茚地普隆(indiplon),鋰，氯羥安定，氯甲西泮，LY-156735,馬普替林，MDL-100907,氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，安寧，甲苯喹唑酮，美賽卜朗，咪達(dá)氟，咪達(dá)唑侖，莫達(dá)非尼(modafinil),奈法唑酮，NGD-2-73,尼索氨酯，硝基安定，去曱替林，去甲羥基安定，仲醛，帕羅西汀，戊巴比妥，哌拉平，奮乃靜，苯乙肼，苯巴比妥，環(huán)丙二氮萆，普魯米近，丙泊酚，普羅替林，夸西泮，瑞美替昂(ramelteon)，瑞氯西泮，咯來(lái)米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普羅酮，TAK-375,替馬西泮，石危利達(dá)。秦，p塞加賓，曲卡峻酯，反苯環(huán)丙胺(tranylcypromaine),曲哇酮，三唑侖，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉嗪，三曱氧苯酰嗎啉，三曱丙咪口秦，烏達(dá)西洋，文拉法新，扎來(lái)普隆，唑氟氮草，佐匹克隆，唑吡坦，和其鹽，和其組合，等等，或本發(fā)明的化合物可以與物理方法例如光療法或電刺激結(jié)合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與本領(lǐng)域已知的其它4t合物組合使用(分開(kāi)給予或在相同藥物組合物中給予)，包括但不局限于胰島素增敏劑，包括(i)PPARy拮抗劑，例如^"列酮類(lèi)(例如環(huán);f各列酮；達(dá)格列酮；恩格列酮；lsaglitazone(MCC-555);吡格列酮；羅格列酮；曲才各列酮；tularik;BRL49653;CLX-0921;5-BTZD),GW-0207,LG-100641和LY-300512,等等)；(iii)雙縮胍，例如二甲雙胍和苯乙雙胍；(b)胰島素或胰島素類(lèi)似物，例如biota,LP-100,novarapid,地特胰島素，賴(lài)脯胰島素，甘精胰島素，胰島素鋅混懸液(長(zhǎng)效和超長(zhǎng)效)；Lys-Pro胰島素，GLP-l(73-7)(胰島素促生肽(msulmtr叩m》；和GLP-l(7-36)-NH2);(c)磺酰脲，例如醋酸己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列曱。秦；優(yōu)降糖；格列美脲；格列齊特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；曱磺吖庚脲；和甲苯石黃丁脲；(d)cx-葡糖普酶抑制劑，例如阿卡波糖，脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列醇；帕地霉素(pradimicin)-Q;柳氮定(salbostatin);CKD畫(huà)711;MDL-25,637;MDL-73,945;和MOR14，等等；(e)膽固醇降低藥劑，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(阿托伐他汀，伊伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，雷伐它汀(rivastatin),羅蘇伐他汀，西伐他汀，及其它他汀類(lèi)(statins)),(li)膽汁酸吸收劑/多價(jià)螯合劑，例如考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊，交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid;LoCholest,等等，(ii)煙醇，煙酸或其鹽，(iii)增殖因子-活化受體oc激動(dòng)劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil),氯貝特，非諾貝特和苯扎貝特(Benzafibrate)),(iv)膽固醇吸收的抑制劑，例如植物醇酯，P-谷甾醇，植物甾醇普例如替奎安(Tiqueside);和氮雜環(huán)丁酮例如依澤替米貝，等等，和(脂肪酰輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT))抑制劑，例如阿伐麥布(avasimibe)和亞油甲千胺(melinamide),(v)抗氧化劑，例如普羅布考，(vi)維生素E,和(vii)擬甲狀腺素藥；(f)PPARoc激動(dòng)劑，例如千氯貝特(beclofibrate),苯扎貝特(Benzafibrate),環(huán)丙貝特，氯貝特，依托貝特，非諾貝特和吉非貝齊(gemfibrozil);及其它纖維酸衍生物，例如Atromid,Lopid⑧和Tricor,等等，和PPARocWO97/36579(Glaxo)中描述的激動(dòng)劑；(g)PPAR5激動(dòng)劑；(h)PPARa/5激動(dòng)劑，例如莫格他唑(Mumglitazar),和公開(kāi)在US6,414,002中的化合物；和(i)抗肥胖癥藥劑，例如(l)生長(zhǎng)激素促泌劑，生長(zhǎng)激素促分泌劑受體激動(dòng)劑/拮抗劑，例如NN703,海沙瑞林(hexarelm),MK-0677,40SM-130686,CP-424,391，L-692,429和L-163,255;(2)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；(3)大麻素受體配體，例如大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑，例如利莫那班(SanofiSynthelabo),AMT-251和SR-14778和SR141716A(SanofiSynthelabo),SLV隱319(Solvay),BAY65-2520(Bayer);(4)抗肥胖癥含血清素的藥劑，例如芬氟拉明，右芬氟拉明，苯丁胺，和西布曲明；(5)P3-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL隱316,243,SB418790,BRL-37344,L-796568,BMS-196085,BRL-35135A,CGP12177A,BTA-243,曲卡君(Trecadrine),ZenecaD7114,SR59119A;(6)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenica1⑧)，TritonWR1339,RHC80267,利普司^也汀(lipstatm),四畫(huà)w矛U發(fā)其斤汀(tetrahydrolipstatin)，茶皂素(teasaponin),diethylumbdliferylphosphate;(7)碎申經(jīng)月大Yl4吉#元?jiǎng)酘口BIBP3226,J-l15814，BBO3304,LY-357897,CP-671906,GI-264879A;(8)神經(jīng)肽Y5拮抗劑，例如GW-569180A,GW-594884A,GW-587081X,GW-548118X,FR226928,FR240662,FR252384,1229U91,GI-264879A,CGP71683A,LY-377897,PD-160170,SR-120562A,SR-120819A和JCF-104;(9)黑色素-濃縮激素(MCH)受體拮抗劑；(10)黑色素-濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑，例如T-226296(Takeda);(11)黑色素濃縮激素2受體(MCH2R)激動(dòng)劑/拮抗劑；(12)食欲素受體拮抗劑，例如SB-334867-A,和在本文的專(zhuān)利公開(kāi)中公開(kāi)的那些；(13)血清素再攝取抑制劑例如氟西汀，帕羅西汀和舍曲林；(14)黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑，例如Melanotan(Melanotan)II;(15)其它Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑，例如CHIR86036(Chiron),ME陽(yáng)10142和ME誦10145(Melacure),CHIR86036(Chiron);PT-141和PT隱14(Palatin);(16)5HT畫(huà)2激動(dòng)劑；(17)5HT2C(血清素受體2C)激動(dòng)劑，例如BVT933,DPCA37215,WAY161503,R-1065;(18)甘丙肽拮抗劑；(19)CCK激動(dòng)劑；(20)CCK-A(縮膽嚢肽-A)激動(dòng)劑，例如AR畫(huà)R15849,GI181771，JMV-180,A-71378，A-71623和SR14613;(22)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激動(dòng)劑；(23)組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑；(24)組胺受體-3(H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑，例如hioperamide,3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基曱酸酯，clobenpropit,iodophenpropit,imoproxifan,GT2394(gliatech),和0-[3-(lH-咪唑_4-基)丙醇]-氨基曱酸酯；(25)P-羥基甾體脫氫酶-l抑制劑(P41-HSD-l);(2S)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶堿，已酮可可豆堿，敏喘寧，西地那非，氨力農(nóng)，米利酮，西洛酰胺，洛利普利(rohpram),和西洛司特(cilomilast);(27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；(28)NE(去甲腎上腺素)輸送抑制劑，例如GW320659，despiramine,他舒普侖(talsupram),和諾米芬新；(29)生長(zhǎng)素釋放肽受體拮抗劑；(30)瘦素，包括重組體人類(lèi)瘦素(PEG-OB,HoffmanLaRoche)和重組體曱硫氨酰基人類(lèi)瘦素(Amgen);(31)瘦素衍生物；(32)BRS3(韓蛙皮素受體亞型3)激動(dòng)劑，例^口[D-Phe6,beta畫(huà)Ala",Phel3,Nlel4]Bn(6隱14)禾口[D-Phe6,Phel3〗Bn(6-13)丙酰胺,和公開(kāi)在Pept.Sci.2002Aug;8(8):461-75中的那些化合物；(33)CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)，例如GI畫(huà)181771(Glaxo-SmithKlme),SR146131(SanofiSynthelabo),butabindide,PD170,292和PD149164(Pfizer);(34)CNTF衍生物，例如阿索開(kāi)(Regeneron);(35)單胺再攝取抑制劑，例如西布曲明；(36)UCP-1(非耦合蛋白-1)、2或3活化劑,例如植烷酸，4-[(E)-2-(5,6,7,8畫(huà)四氪-5，5,8,8-四甲基-2-萘)-l-丙烯基]苯曱酸(TTNPB),視黃酸；(37)曱狀腺激素I3激動(dòng)劑，例如KB-2611(KaroBioBMS);(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，例如淺藍(lán)菌素和C75;(39)DGAT1(二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(40)DGAT7(二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(41)ACC2(乙酰輔酶羧化酶-2)抑制劑；(42)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；(43)?；?雌激素，例如油酰基雌酮，公開(kāi)在下列中delMar-Grasa,M.等人，ObesityResearch,9:202-9(2001);(44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如異亮氨酸漆哇烷，纈氨酸pyrrolidide,NVP-DPP728,LAF237,MK-431,P93/01,TSL225，TMC-2A/2B/2C,FE999011,P9310/K364，VIP0177,SDZ274-444;(46)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；(47)葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；(48)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；(49)二曱雙胍(Gluc叩hage⑧)；和(50)托吡酯(Topimax⑧)；和(50)肽YY，PYY3-36,肽YY類(lèi)似物，書(shū)亍生物和片l殳，例如BIM-43073D,BIM-43004C(Ohtvak,D.A.等人,Dig.Dis.Sci.44(3):643陽(yáng)48(1999));(51)神經(jīng)肽Y2(NPY2)受體激動(dòng)劑，例如NPY3-36,N乙?；鵞Leu(28,31)]NPY24-36,TASP國(guó)V,和環(huán)畫(huà)(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY;(52)神經(jīng)肽Y4(NPY4)激動(dòng)劑，例如胰腺肽(PP),及其它Y4激動(dòng)劑例如1229U91;(54)環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如默沙東，西樂(lè)葆，伐地考昔，帕瑞考營(yíng)，羅美昔布(lumiracoxib),BMS347070，tiracoxib或JTE522,ABT963，CS502和GW406381，和其可藥用鹽；(55)神經(jīng)肽Y1(NPY1)拮抗劑，例如BIBP3226,J-115814,BIBO3304,LY-357897,CP-671卯6，GI-264879A;(56)阿片樣物質(zhì)拮抗劑，例如納美芬(nalmefene)(Revex⑧)，3-曱氧基納曲酮，納洛酮，納曲酮；(57)11PHSD-l(ll-e羥基甾體脫氬酶型l)抑制劑，例如BVT3498,BVT2733;(58)阿米雷司；(59)amphechloral;(60)苯丙胺；(61)千非他明；(62)對(duì)氯苯丁胺；(63)氯千雷司；(64)氯福雷司；(65)氯氨雷司；(66)氯特胺；(67)環(huán)己異丙甲胺；(68)右旋苯丙胺；(69)二苯甲哌啶乙醇，(70)N-乙基安非他明；(71)芬布酯；(72)非尼雷司；(73)芬普雷司；(74)氟多雷司；(75)氟氨雷司；(76)呋曱苯丙胺；(77)左旋苯丙胺；(78)左法哌酯；(79)美芬雷司；(80)甲苯比妥；(81)脫氧麻黃石咸；(82)去甲偽麻黃石威；(83)噴托雷司；(84)苯二曱嗎啉；(85)苯甲嗎啉；(86)匹西雷司；(87)phytopharm57;和(88)唑尼沙胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與興奮劑或抗焦慮劑組合使用，包括去曱腎上腺素再攝取抑制劑(包括叔胺三環(huán)的仲胺三環(huán))，選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIs),單胺氧化酶抑制劑(MAOIs),單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs),血清素和去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs),促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑，a-腎上腺素受體拮抗劑，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，非典型性的興奮劑，苯并二氮雜萆，5-HT仏激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT仏部分激動(dòng)劑，和促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體藥劑包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平，地昔帕明，馬普替林，去甲替林和普羅替林；氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林；異唑肼，苯乙肼，反苯環(huán)丙胺和司來(lái)吉蘭；嗎氯貝胺文^立法新；阿瑞匹坦；安非他酮，鋰，奈法唑酮，曲唑酮和乙氧苯氧甲基嗎啉；阿普唑侖，利眠寧，氯硝西泮，鉀氯氮，地西泮，哈拉西泮，氯羥安定，去曱羥基安定和環(huán)丙二氮罩；丁螺環(huán)酮，氟辛克生，吉吡隆和4尹沙匹隆，和其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與下列藥劑組合使用抗阿爾茨海默氏病癥的藥劑；P-分泌酶抑制劑；y-分泌酶抑制劑；生長(zhǎng)激素促泌劑；重組體生長(zhǎng)激素；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID's，包括布洛芬；維生素E;抗淀粉狀蛋白抗體；cb-1受體拮抗劑或cb-1受體反向激動(dòng)劑；抗生素例如多西環(huán)素和甲哌力復(fù)霉素；N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如美金胺(Memantme);膽堿酯酶抑制劑例如加蘭他敏(galantamine),利凡斯的明，多奈哌齊和他克林；生長(zhǎng)激素促泌劑例如伊布莫侖(ibutamoren),伊布莫侖(ibutamoren)甲磺酸鹽，和capromorelin;組胺H3拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDEIV抑制劑；GABAA反向激動(dòng)劑；或神經(jīng)元的煙酸激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與下列組合使用鎮(zhèn)靜劑，安眠藥，抗焦慮藥，抗并青神病藥，抗焦慮劑，環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolones),咪唑并吡。定，吡唑嘧咬，弱安定劑，褪黑激素激動(dòng)劑和拮抗劑，褪黑激素產(chǎn)生的藥劑，苯并二氮雜萆，巴比妥酸鹽，5HT-2拮抗劑，等等，例如阿:t也唑侖，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑侖，阿米替^f木，異戊巴比妥，阿莫沙平，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑侖，安非他酮，丁螺環(huán)酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜堿，水合氯醛，利眠寧，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮，氯拉萆酸，氯乙雙酯，氯氮平，環(huán)丙西泮，地昔帕明，環(huán)庚吡奎醇(dexclamol),地西泮，氯醛比林，雙丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑侖，乙氯維諾，依托咪酯，非諾班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷定安，導(dǎo)眠能，哈拉西泮，鞋溱，丙咪。秦，鋰，氯羥安定，氯甲西泮，馬普替林，氯安眠酮，褪黑激素，曱苯巴比妥，安寧，甲苯喹唑酮，咪達(dá)氟，咪達(dá)唑侖，奈法唑酮，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，去甲羥基安定，仲醛，帕羅西汀，戊巴比妥，哌拉平，奮乃靜，苯乙肼，苯巴比妥，環(huán)丙二氮萆，普魯米近，丙泊酚，普羅替林，夸西泮，瑞氯西泮，咯來(lái)米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普羅酮，替馬西泮，^L利達(dá)嗪，曲卡唑酯，反苯環(huán)丙胺(tmnylcypromame),曲哇酮，三唑侖，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉。秦，三甲氧苯酰嗎啉，三曱丙咪。秦，烏達(dá)西泮，文拉法新，扎來(lái)普隆，唑氟氮草，唑吡坦，和其鹽和其組合物，等等，或目標(biāo)化合物可以與物理方法例如光療法或電刺激結(jié)合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與下列組合使用左旋多巴(有或者沒(méi)有選擇性的腦外脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴或芐絲肼)，抗膽堿能藥，例如比哌立登(任選以其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)和三己芬迪(苯海索)鹽酸鹽，COMT抑制劑例如恩4也卡朋，MOA-B抑制劑，抗氧〗匕劑，A2a腺苷酸受體拮抗劑，膽堿能激動(dòng)劑，NMDA受體拮抗劑，血清素受體拮抗劑和多巴胺受體激動(dòng)劑例如阿侖替莫，溴隱亭，非諾多泮，麥角44乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索。應(yīng)理解，多巴胺激動(dòng)劑可以是可藥用鹽形式，例如，阿侖替莫?dú)桎逅猁}，溴隱亭曱磺酸鹽，非諾多泮曱磺酸鹽，那高利特鹽酸鹽和培高利特曱磺酸鹽。麥角乙脲和普拉克索(pramipexol)是通常使用的非鹽形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與下列組合使用醋奮乃靜，阿侖替莫，苯海索，溴隱亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻噸,氯氮平，地西泮，非諾多泮，氟奮乃靜，氟哌丁苯，左旋多巴，帶有千絲肼的左旋多巴，帶有卡比多巴的左旋多巴，麥角乙脲，克塞平，甲砜達(dá)嗪，molmdolone,那高利特，奧氮平，培高利特，奮乃靜，派迷清，普拉克索，利培酮，舒必利，四苯納溱，三己芬迪，硫利達(dá)漆，氨砜噻噸或三氟拉口秦。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與下列的化合物組合使用吩噻嗪，噻噸，雜環(huán)二苯并氮雜萆，丁酰苯，二苯基丁基哌啶和吲哚酮類(lèi)的抗精神病藥。吩噻嗪的合適例子包括氯丙嗪，曱砜達(dá)嗪，^琉利達(dá)嗪，醋奮乃靜，氟奮乃靜，奮乃靜和三氟拉嗪。噻噸的合適例子包括氯普噻噸和氨砜噻噸。二苯并氮雜罩的例子是氯氮平。丁酰苯的例子是氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的例子是派迷清。吲哚酮的例子是molmdolone。其它抗精神病藥包括克塞平、舒必利和利培酮。應(yīng)理解，當(dāng)與目標(biāo)化合物組合使用時(shí)，抗精神病藥可以是可藥用鹽形式，例如，鹽酸氯丙嗪，曱砜達(dá)。秦苯磺酸鹽，鹽酸甲硫噠口秦，醋奮乃靜馬來(lái)酸鹽，鹽酸氟奮乃靜，氟奮乃靜庚酸鹽，氟奮乃靜癸酸鹽，鹽酸三氟拉嗪，氨砜噻噸鹽酸鹽，氟哌丁苯癸酸鹽，克塞平琥珀酸鹽和嗎啉吲酮鹽酸鹽。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌丁苯、派迷清和利培酮通常使用非鹽形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與減食名夂劑組合4吏用，減食欲劑例如阿米雷司，胺非氯醛(amphechloral),苯丙胺，節(jié)非他明，對(duì)氯苯丁胺，氯千雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，環(huán)己異丙曱胺，右芬氟拉明，右旋苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基安非他明，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，呋甲苯丙胺，左旋苯丙胺，左法哌酯，氯苯咪吲哚，美芬雷司，曱苯比妥，脫氧麻黃堿，去曱偽麻黃堿，噴托雷司，苯二曱嗎啉，苯甲嗎啉，苯丁胺，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明；選擇性的血清素再4聶取抑制劑(SSRI);卣化苯丙胺衍生物，包括對(duì)氯苯丁胺，氯福雷司，氯特胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，匹西雷司和西布曲明；和其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以與下列組合使用阿片劑激動(dòng)劑，脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶的抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白細(xì)胞間介素抑制劑，例如白細(xì)胞間介素-l抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮的抑制劑或一氧化氮的合成抑制劑，非甾體抗炎劑，或細(xì)胞素-抑制抗炎劑，例如，與下列化合物組合使用醋氨酚，阿司匹林，可待因(codiene)，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西汀，吡羅昔康，一種甾體止痛，舒芬太尼，蘇林酸，替尼達(dá)普，等等。同樣，目標(biāo)化合物可以與下列一起給予止痛藥；增效劑例如咖啡因，H2-拮抗劑，二曱基硅油，氫氧化鋁或氪氧化鎂；解充血藥，例如苯腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，氧甲唑啉，腎上腺素，萘唑啉，丁千哇啉，六氬脫氧麻黃石咸或左旋脫氧麻黃石咸；止咳藥例如可待因，氬可酮，卡拉美芬，噴托維林，或右美沙芬；利尿藥；和鎮(zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜作用的抗組胺劑。本發(fā)明的化合物可以以下列途徑給藥口月l,腸胃外(例如肌注，腹腔內(nèi)，靜脈內(nèi)，ICV,腦池內(nèi)注射或輸液，皮下注射或植入)，吸入，鼻部，陰道，直腸，舌下或局部纟會(huì)藥途徑，并且可以單獨(dú)或一起配制在含有適合于每個(gè)給藥途徑的常規(guī)無(wú)毒的可藥用載體、佐劑和賦形劑的合適劑量單位中。除了治療溫血?jiǎng)游锢缧∈?、大鼠、馬匹、牛、羊、狗、貓、猴子等等之外，本發(fā)明的化合物可有效用于人。用于給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可以方便地以劑量單位形式提供，并且可以用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法來(lái)制備。所有的方法包括將活性組分與構(gòu)成一或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，藥物組合物是如下制備的使活性組分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者均勻和密切地結(jié)合，而后，如果需要的話，使產(chǎn)品成型為所需要的目標(biāo)制劑。在藥物組合物中，以足夠產(chǎn)生預(yù)期效果的數(shù)量包含活性目標(biāo)化合物(依據(jù)疾病的進(jìn)程或狀況)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"包括含有具體數(shù)量的具體組分的產(chǎn)品，以及可直接或間接地由具體數(shù)量的具體組分的組合中得到的任何產(chǎn)品。藥物組合物可以按照藥物組合物制備領(lǐng)域任何已知的方法制備，并且為了提供藥學(xué)精美的和適口的制劑，這種組合物可以包含一或多種選自下列的試劑甜味劑，調(diào)味劑，著色劑和防腐劑。片劑可以含有活性組分與適合于制備片劑的無(wú)毒藥用賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，例如碳酸4丐，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒和崩解劑，例如，玉米淀粉，或海藻酸；粘合劑，例如淀粉，凝膠或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以無(wú)包衣或可以用已知的技術(shù)將它們包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，由此提供較長(zhǎng)周期的持續(xù)作用?？诜褂玫慕M合物還可以以硬膠嚢形式提供，在其中，活性組分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土)混合，或以軟膠膠嚢形式提供，在其中，活性組分與水或油介質(zhì)(例如，花生油，液體石蠟或橄欖油)混合。水懸劑可以包含活性物質(zhì)與賦形劑(適合于制備水懸劑)的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)將活性組分懸浮在合適油中來(lái)配制油性混懸劑。還可以使用水包油乳化劑。適于制備水懸劑的可分散性粉劑和顆粒劑(通過(guò)加入水)可提供活性組分與分散或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一或多種防腐劑的混合物。本化合物的藥物組合物可以是無(wú)菌的注射水溶液或油性混懸劑形式。本發(fā)明的化合物還可以以栓劑形式給予，用于直腸給藥。對(duì)于局部使用，可以使用含有本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠、液劑或混懸劑，等等。還可以將本發(fā)明的化合物配制為吸入給藥的形式。還可以利用本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的化合物配制為透皮貼片的給藥形式。在下面的反應(yīng)^各線和實(shí)施例中舉例-說(shuō)明了制備本發(fā)明4ti合物的一些方法。按照本領(lǐng)域已知的或本文舉例說(shuō)明的方法制備起始原料。本文使用下列縮寫(xiě)Me:曱基；Et:乙基；t-Bu:叔丁基；Ar:芳基；Ph:苯基；Bn:千基；Ac:乙?；?；THF:四氫呋喃；DEAD:偶氮二羧酸二乙酯；DIPEA:N,N-二異丙基乙胺；DMSO:二曱亞砜；EDC:N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳酰亞胺；HOBT:羥基苯并三唑水合物；Boc:叔丁氧基羰基；Et3N:三乙胺；DCM:二氯曱烷；DCE:二氯乙烷；BSA:牛血清白蛋白；TFA:三氟醋酸；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；MTBE:曱基叔丁基醚；SOCl2:亞石危酰氯；CDI:羰基二咪唑；rt:室溫；HPLC:高效液相色譜；T3P:1-丙基磷酸酐?？梢酝ㄟ^(guò)各種方式制備本發(fā)明的化合物。在某些情況下，可以將最終產(chǎn)物進(jìn)一步改性，例如，通過(guò)操作取代基。這些操作可以包括但不局限于還原，氧化，烷基化，酰化和水解反應(yīng)，這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常是已知的。在某些情況下，進(jìn)行上述反應(yīng)路線和實(shí)施例的順序可以變化，以便促進(jìn)反應(yīng)或避免有害的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下列實(shí)施例，以l更可以更完全地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，不應(yīng)該將其理解為以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。實(shí)施例AA-1HCI(g),,MeOHCQ2HMe,,,0H刀vNOA-5DIAD,Ph3PDCM，rtPtO2Me、AcOH/EtOHHN，e然后MeONa/MeOH,50C,4天C02MeA-3LiAIH4,THF0CCBZ-CI,Et3NMe0HDCM然后手性HPLCO、zN^A^oNoA-6Pd(OH)2EtOHMe'H2(g)HNEDC,HOBT,Et3N,DMF/yeO、A-7、OH入oNNA-86-曱基煙酸曱基酯(A-2)將6-甲基煙酸(20g,146mmol)的MeOH(300ml)溶液用HC1氣體處理，直到溶劑飽和為止。將反應(yīng)封蓋，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。再次用HC1氣體處理混合物，直到溶劑飽和為止，封蓋，在22。C攪拌過(guò)夜。濃縮溶液，得到A-2。A-2的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):152.75.6-曱基-3-哌啶羧酸曱基酯(A-3)將A-2(23g，152mmol)的EtOH(200ml)溶液用5moiy。氧化鈿(1.728g,7.61mmol)和乙酸(8.71ml,152mmol)處理。將Parr瓶排氣，用H2(g)反填充三次，在22。C、在Hb(g)氛圍(45psi,再充填4次)中攪拌3小時(shí)。通過(guò);圭藻土過(guò)濾混合物，用MeOH洗滌濾餅。濃縮濾液，得到產(chǎn)物，其具有3.5:1順式反式非對(duì)映異構(gòu)體的比例。將該物質(zhì)用300mLMeOH稀釋?zhuān)眉状尖c(32.9g,183mmol)處理，加熱到5(TC,并在此溫度下攪拌4天。將混合物冷卻至22。C,用濃HCl中和至pH7，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液。將殘余物懸浮在MeOH中，再次過(guò)濾。將得到的濾液濃縮，得到A-3(~3:l反式順式)。A-3的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):158.9.6-甲基-3-哌啶曱醇(A-4)在22°C,將胺鹽酸鹽(3:1反式順式)(500mg,2.58mmol)的THF(15ml)懸浮液慢慢地用氬化鋰鋁(3.37ml，7.75mmol)處理。將溶液加熱至(TC,攪拌20min，然后用0.294mLK、0.294ml15%NaOH和0.882mL水連續(xù)地逐滴處理。將碌iJ臾鈉加入到混合物中。在22。C攪拌20min之后，過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到A-4無(wú)色油。A-4的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):130.2.(2R,5R)-S-(羥曱基)-2-曱基哌啶-l-羧酸千基酯(A-5)將胺A-4(350mg,2.71mmol)的DCM(15ml)溶液用TEA(0.755ml,5.42mmol)和CBZ-C1(0.387ml,2.71mmol)處理。將混合物在22。C攪拌，濃縮。將殘余物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在硅月交上進(jìn)4亍沖弟度洗脫來(lái)純化粗品(0至70%EtOAc/己烷)，得到377mg外消旋物質(zhì)(~3:1反式順式)。在5cmOD手性柱上，通過(guò)無(wú)梯度洗脫(93:7己烷EtOH;75mL/min;1inj),將反式物質(zhì)從順式非對(duì)映體中分離出來(lái)，并轉(zhuǎn)變?yōu)槠鋵?duì)映體(在215nm處片全測(cè))，得到120mgA-5,峰l(無(wú)色油，100y。ee)和峰2,114mg(無(wú)色油，被30%順式沾污，90%ee)。A-5的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):264。同樣，順式非對(duì)映體可以分離為其對(duì)映體，并且用于下面的方法，制備(R,S)和(S,R)化合物。(211，511)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-曱基哌啶-1-羧酸千基酯(八-6)49將第一個(gè)洗脫的異構(gòu)體A-5(120mg,0.456mmol)、5-氟-2-羥基吡啶(56.7mg，0.501mmol)和樹(shù)脂結(jié)合的三苯基膦(0.254ml,0.547mmol)溶液在DCM(3ml)中的溶液用氮雜二羧酸二異丙基酯(0.106ml，0.547mmol)處理。攪拌混合物過(guò)4艾，過(guò)濾，濃縮濾液。通過(guò)在反相上進(jìn)行梯度洗脫(5至95%MeCN/水(0.1。/。TFA))來(lái)純化粗品，得到純的餾份，將其濃縮，用EtOAc稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇aHC03水溶液洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮，得到A-6無(wú)色膜。A-6的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):264.5-氟-2-([(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]曱氧基〉吡啶(A-7)將氨基曱酸酯A-6(107mg,0.299mmol)在EtOH(5ml)中的溶液用10mol。/o氳氧化鈀/碳(20.96mg,0.030mmol)處理。將燒瓶排氣，用H2(g)反填充三次，在22。C、在H2(g)氛圍(1atm)中攪拌40m。通過(guò)針筒式濾器來(lái)過(guò)濾混合物。濃縮濾液，得到A-7無(wú)色膜。A-7的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):225.2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)-5-曱基苯曱酸(A-8)將2-碘代-5-曱基苯曱酸(4.0g,15.3mmol)在DMF(IOml)中的溶液用1，2，3-三口坐(2.1g,30.5mmol)、Cs2C03(9.95g,30.5mmol)、Cul(0.145g，0.76mmol)和反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(0.43g,3.05mmol)處理。將混合物在微波反應(yīng)器中、在12(TC加熱10min。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水稀釋?zhuān)肊tOAc洗滌。用1NHC1酸化水相，用EtOAc提取。將有才幾層用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在Si02上進(jìn)行梯度洗脫(O至10%MeOH/CH2Cl2(含有0.1%AcOH))來(lái)純化殘余物，得到更快洗脫的2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)-5-甲基苯曱酸A-8。而后洗脫非所要求的區(qū)域異構(gòu)體l-(2H-l,2,3-三唑-2-基)-5-甲基苯甲酸。A-8的數(shù)據(jù)1HNMR(500MHz,DMSO-d6)d12.98(brs,1H),8.04(s,2H),1.12-1AS(m,3H),2.41(s，3H)ppm.5-氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-甲基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-3-基}甲氧基)口比啶(八-9)將A-7(67mg,0.299mmol)在DMF(lml)中的溶液用酸A-8(60.7mg,0.299mmol)、EDC(68.7mg,0.358mmol)、HOBT(54.9mg，0.358mmol)和三乙胺(0.167ml，1.195mmol)處理。在22。C攪拌過(guò)4支之后，將混合物用EtOAc稀釋?zhuān)盟礈烊?。將有機(jī)相用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在硅膠上進(jìn)行梯度洗脫來(lái)純化粗品(O至75%EtOAc/己烷)，得到不純的物質(zhì)。通過(guò)在反相上進(jìn)行梯度洗脫(5至95%MeCN/水(0.1。/。TFA))來(lái)純化該物質(zhì)，得到純的餾份，將其濃縮，用EtOAc稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇aHC03水溶液洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮，得到A-9白色固體。A-9的數(shù)據(jù)HRMSm/z(M+H):410.1993,實(shí)測(cè)值。410.1987,理論值。實(shí)施例B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>5-氟-2-{[(311,611)-1-(2-碘代-5-甲基苯曱?；?-6-曱基哌啶-3-基]曱氧基}吡口定(B-2)向0。C的A-7(325mg,1.5mmol)的CH2C12(50ml)溶液中加入二異丙基乙胺(506ml,2.9mmol),而后加入C-l(447mg，1.6mmol，通過(guò)在CH2C12中用SOCl2和催化的DMF處理而由A-8產(chǎn)生)。升溫至室溫之后，攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)在CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間分配。分離各層，再次用CH2Cl2提取水溶液，將合并的有機(jī)物用水洗滌，用Na2S〇4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在硅膠上進(jìn)行梯度洗脫來(lái)純化粗品(O至100%EtOAc/己烷)，得到530mgB-2白色固體。B-2的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):469.1.2-(2-[((2R,5R)-5-U(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-甲基苯基p比嗪(B-3)向B-2(70mg，0.15mmol)的DMF(2ml)溶液中加入2-三丁基甲錫烷基吡漆(83mg,0.22mmol)、珙化銅(1)(5.7mg,0.03mmol)、氟化銫(45mg,0.3mmol)和四三苯基膦鈀(0)(17mg,0.015mmol)。在80。C攪拌過(guò)夜之后，在EtOAc和飽和NaHCCb水溶液之間分配反應(yīng)物。分離各層，用水、飽和鹽水洗滌有才幾層，用MgS04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在珪膠上進(jìn)4亍梯度洗脫來(lái)純化粗品(O至100Q/oEtOAc/己烷)，而后進(jìn)行第二個(gè)硅膠色譜(0至100%80:10:10CHCl3:EtOAc:MeOH/CHCl3),得到20mgB-3無(wú)色膠質(zhì)。B-3的數(shù)據(jù)HRMSm/z(M+H):421.2011,實(shí)測(cè)值。421.2034,理論值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>實(shí)施例C甲醇(C-l)向A-5(2.75g,10.4mmol)的MeOH(50ml)溶液中加入20%Pd(OH)2/碳(~700mg),將燒瓶排氣，并用H2置換空氣。在H2氣球條件下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，提供1.29g(96%)C-l白色固體。C-l的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):130.2.((3R,6R)-6-曱基-l-[2-(2H-l,2，3-三唑-2-基)苯曱酰基]哌啶-3-基〉甲醇(C-3)向CTC的C-l(675mg,5.22mmol)的CH2C12(70ml)溶液中加入三乙胺(2.9ml，20.9mmo1),而后加入C-2(2.17g,10.4mmol,按類(lèi)似于B-l的方式、由2-碘苯甲酸起始合成)。升溫至室溫之后，攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)在CH2C12和水之間分配。分離各層，用飽和NaHC03水溶液、水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮，提供2.46g褐色固體，其是二?；奈镔|(zhì)。為了選擇性地將酯水解，將該物質(zhì)溶于150mL1:1THF/MeOH中，向其中加入50mL1MLiOH。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將混合物在EtOAc和0.5MNaOH之間分配。分離各層，用0.5MNaOH、飽和鹽水洗滌有機(jī)層兩次，用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在珪月交上進(jìn)行梯度洗脫來(lái)純化粗品(O至100%EtOAc/己烷)，得到890mgC-3白色固體。C-3的數(shù)據(jù)LRMSm/z(M+H):301.2.2隱曱基-6-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(2H-l,2.3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基)甲氧基)他啶(C-4)向C-3(50mg，0.25mmol)的DMF(2ml)溶液中加入氫化鈉(10mg,0.25mmol,60%懸浮液，在油中)，而后加入2-氟-6-甲基吡啶(21mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，加入額外部分的NaH和2-氟-6-甲基吡啶，繼續(xù)再攪拌8小時(shí)，直到用飽和NH4C1水溶液淬滅為止。然后將混合物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分S己。分離各層，用水、飽和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)在硅膠上進(jìn)4亍梯度洗脫來(lái)純化粗品(O至100%EtOAc/己烷)，得到70mgC-4白色固體。C-4的數(shù)據(jù)HRMSm/z(M+H):392.2059,實(shí)測(cè)值。392.2081,理論值。實(shí)施例DooMeONaBH4,CaCI2,EtOHK2C03,MeCNOMeMe,HNOOMe生物催化MeOHLAH,THFD-3Me,HND-4'HND-2OOMeOD-(+)-CSAOHTHF/MTBEBOC20,TEA,DCMTsCI,p比咬，DCM(3-氧代丁基)丙二酸二曱基酯(D-l)向目測(cè)干凈和干燥的100L圓底燒瓶(配備加入漏斗、氮?dú)馊肟诤蜔犭娕?中加入乙腈和碳酸鉀。加入丙二酸二曱酯，并將得到的混合物冷卻至17。C(冰/水浴)。用3小時(shí)加入曱基乙烯基酮，同時(shí)內(nèi)部溫度不能高于26。C。18小時(shí)之后，HPLC顯示完全轉(zhuǎn)化。將混合物轉(zhuǎn)入100L提取器中，提取器裝有60LMTBE和20L水。分離各層，用20LMTBE反萃取水層。將合并的有機(jī)層用20L水洗滌，用5小時(shí)使乳液沉降。然后通過(guò)Solkafloc過(guò)濾有一幾物層，濃縮批料，用20LMTBE沖洗，得到15.1kgD-l(80wt%(lHNMR),80%產(chǎn)率)。D-l的數(shù)據(jù)NMR(400MHz,CDC13)53.69(s,6H),3.40(t,J=7.3Hz,1H),2.50(t,J=7.2Hz,2H),2.15-2.06(m,5H).(6R)-6-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酸曱酯(D-2)向目測(cè)干凈的20L圓底燒瓶中裝入7.15kg64wt%D-l,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去殘余的乙腈和MTBE。得到的溶液是83wt。/。。向目測(cè)干凈的100LBuchi夾套反應(yīng)器(帶有頂部攪拌)中加入45L水。開(kāi)始加熱至30。C,而后加入852gNa2HP04、7.2kgD-丙氨酸、6.48kg葡糖、22.5gNAD和45gPLP。用NaOH將pH值調(diào)節(jié)至7.4,然后加入450gATA-117轉(zhuǎn)氨酶、9g乳酸脫氫酶和45g葡糖脫氫酶，并用2.5L水沖洗到容器中。所有的酶在溶液中之后，加入D-1的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液，而后加入最后的2.5L水。開(kāi)始使用5NNaOH進(jìn)行pH值控制。攪拌反應(yīng)42小時(shí)；在31小時(shí)的時(shí)候反應(yīng)完成。向反應(yīng)容器中加入19.4kgNaCl和6.0L5NHC1,以調(diào)節(jié)pH值至3.5。加入20L乙腈，攪拌10mm。關(guān)閉攪拌器，使反應(yīng)混合物靜置l小時(shí)。將乙腈層放入桶中；用乙腈再提取水層，并將這些乙腈層合并。將得到的乙腈溶液通過(guò)Solka-floc過(guò)濾，并與類(lèi)似規(guī)沖莫的第二個(gè)批料混合，濃縮批料，除去乙腈和水。得到的油中含有高水平的非均質(zhì)的NaCl。然后將油溶于50LEtOAc中，轉(zhuǎn)入目測(cè)干凈的20L圓底燒瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，提供D-2油(5.5kg，94wt%,74%產(chǎn)率，99%ee,通過(guò)HPLC(在Chiralpak上)測(cè)定)。D-2的數(shù)據(jù)LRMS(M+H)=172(6R)-3-(羥曱基)-6-曱基哌啶-2-酮(D-3)向目測(cè)干凈和干燥的140L提取器(配備二醇冷卻螺旋管、氮?dú)馊肟?、大的氣體出口和熱電偶)中裝入18.7wt。/。的D-2/EtOH[4.6L/kg]溶液和額外的71.4LEtOH[25.4L/kg]。用15mm加入3份氯化鈣，攪拌，直到完全溶解為止，同時(shí)從26。C冷卻至22°C。用20min加入3份硼氫化鈉。最后加入之后，將溫度提高至25。C。在30min內(nèi)氣體逸出平息。攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行冷卻設(shè)定，以保持溫度低于22。C。將混合物冷卻至5。C,通過(guò)用30mm小心的加入11.2L6NHCl來(lái)摔滅，保持溫度低于9.5。C。將其加熱至室溫，攪拌2小時(shí)。將潮濕pH試紙浸在混合物中，pH值顯示為2。用Solkafloc過(guò)濾，用2x12LEtOH沖洗。將每個(gè)容器測(cè)定，總共測(cè)定2.55kg(108。/。AY)。將濾液與類(lèi)似規(guī);漠的第二個(gè)批料合并，用于批料濃縮。大部分乙醇蒸發(fā)之后，加入8L水，以共同蒸發(fā)EtOH,并使沉淀部分溶解。將23L水層移至提取器之后，用水將體積調(diào)節(jié)至31.6L。將其用53Ll-丁醇提取，然后用2x26.5Ll-丁醇提取(HPLC測(cè)定試驗(yàn)顯示92g,在水層中損失1.9%)。將合并的有機(jī)層用10.5L鹽水洗滌(HPLC測(cè)定試-險(xiǎn)顯示419g,洗滌過(guò)程中損失8.8%)。將有機(jī)層測(cè)定，含有4.21kg(92。/o回收率，96%AY),并濃縮至最小體積。然后使其與12L水共沸，然后與120L異丙醇共沸。進(jìn)行KF測(cè)定，顯示基于~40L的總體積含有0.5%水。用Solkafloc過(guò)濾懸浮液，用2xlOL異丙醇沖洗。在提取器中攪拌濾液，使其均化，并測(cè)定，顯示4.13kg(94%AY,1.7:1dr)。將溶液分為兩個(gè)相等的批料。將每個(gè)批料濃縮至最小體積，與140LTHF共沸，得到D-3米色懸浮液(94%產(chǎn)率)。^NMR顯示0.6eq異丙醇。D-3的數(shù)據(jù)LRMS(M+H)=144甲醇(D-4)向目測(cè)干凈和干燥的100L5頸圓底燒瓶(配備機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)馊肟诤屠鋮s浴)中裝入D-3(2.07kg,1.0eq)和THF(20L,10ml/g)。將混合物冷卻至-25。C。在3.5小時(shí)期間內(nèi)加入LiAlH4(2.6M溶液，22.2L，4.0eq),保持混合物在-25。C和+12。C之間。在加入笫一個(gè)6LLiAlH4期間，觀察到大量的氣體逸出(H2)。加入完畢后，使混合物升溫至20。C，然后使用蒸汽加熱至5CTC。將混合物在此溫度下老化12小時(shí)。GC-FID和LC-MS顯示，〉99%轉(zhuǎn)化為目標(biāo)哌啶-醇。將混合物冷卻至-25。C,使用Fieser后處理來(lái)猝滅反應(yīng)。用3小時(shí)將水(2.2L)加入到混合物中，造成大量的氣體逸出和放熱(溫度保持在-251:和+13。C之間)。然后在1.5小時(shí)期間內(nèi)將3.75MNaOH(2.2L)加入到混合物中。最后，在1小時(shí)期間內(nèi)加入水(6.6L)。將混合物冷卻至5。C,老化1.5小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，用THF(20L)沖洗濾餅。獲得1.54Kg(2.33%wt),因此，D-4的測(cè)定產(chǎn)率是82%(&=1.7:1,偏重于反式異構(gòu)體)。D-4的數(shù)據(jù)LRMS(M+H)=130甲醇-CSA鹽(D-5)向目測(cè)干凈和干燥的140L5頸提取器(配備機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)馊肟诤屠鋮s管)中裝入D-4(3.04kg,1.0eq)和THF(60L,20ml/g)。在1小時(shí)期間內(nèi)向混合物中加入(D)-(+)-CSA(4.37kg，0.8eq)的THF溶液(4mL/g,12L)。不用籽晶鹽就可以結(jié)晶出來(lái)。加入完畢后，在20。C將混合物老化45mm,然后用45mm加入MTBE(IOmL/g,30L)。將混合物老化45mm,然后用45mm冷卻至2°C。將混合物在此溫度下老4匕30mm,然后過(guò)濾。將鹽用THF/MTBE(1/1,2x6mL/g(2x18L))沖洗,然后用1x6mL/g(lx18L)MTBE沖洗，在氮?dú)夥諊拢诓ＡЯ仙细稍?6小時(shí)，提供4.46Kg(52%)D-5白色固體。鹽的非對(duì)映選擇性(基于鹽分解之后的游離堿樣品來(lái)測(cè)定)是40-50:1。(2R,5R)-5-(羥甲基)-2-甲基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(D-6)向目測(cè)干凈和干燥的140L提取器(配備二醇冷卻管、氮?dú)馊肟诤蜔犭娕?中裝入40L二氯曱烷、而后裝入D-5(4.2Kg)。向該懸浮液中加入一份三乙胺(4.8L,沒(méi)有觀察到放熱)，而后加入Boc20(2.66kg,用5mm加入，觀察到4。C放熱)。30分鐘之后，反應(yīng)混合物變均勻。LCMS分析測(cè)定(3小時(shí)之后)顯示起始原料完全消耗。用氯化銨2M(40L)稀釋反應(yīng)混合物，并分離各層。用半飽和的鹽水(20L)洗滌有機(jī)層，分離各層。粗品反應(yīng)混合物的HPLC分析測(cè)定表明105%AY(2.81kg)。將4且品反應(yīng)混合物用Na2SO4(200wt。/。)干燥，過(guò)濾，并轉(zhuǎn)移到100L燒瓶中，用于曱苯石黃酰化反應(yīng)。(2R,5R)-2-甲基-5-(([(4-曱基苯基)磺酰基]氧基)甲基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(D畫(huà)7;)向目測(cè)干凈和干燥的iooL反應(yīng)器(配備機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诤蜔犭娕?中裝入D-6的粗品二氯甲烷溶液(將最終容積調(diào)節(jié)至10L,大約2.2mL/g)。向該冷溶液(CTC)中加入吡啶(5.5L,沒(méi)有觀察到放熱)，而后加入TsCl(4份，用l小時(shí)，觀察到放熱，但容易控制)。將反應(yīng)混合物加熱到室溫，攪拌18小時(shí)(HPLC顯示起始原料完全消耗)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到140L提取器中，用MTBE(7mL/g)、飽和NH4C1(20L)和水(IOL)稀釋。分離各層，用CuSO4.5H2O(20L,而后10L)、飽和NaHCO3(10L)和半飽和的鹽水(10L)洗滌。在硅膠墊(1.5kg)上過(guò)濾粗品有機(jī)層，用MTBE(IOL)沖洗硅膠墊?；诘玫降娜芤海瑴y(cè)定的D-7測(cè)定產(chǎn)率是93%(4.28kg)。D-7的數(shù)據(jù)LRMS(M-Boc)=284.0(2R,5R)-S-(曱基)-2-甲基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(D-8)向目測(cè)干凈和干燥的100L5頸圓底燒瓶(配備機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)馊肟诤屠鋮s浴)中裝入D-7(3.23kg，1.0eq)和NMP(65L,20ml/g)。加入5-氟-2-鞋基吡啶(1.19kg,1.25eq),而后加入Cs2C〇3(7.37kg,2.7叫)。沒(méi)有^L察到放熱。將混合物加熱至60。C,并在此溫度下老化26小時(shí)。HPLC顯示，>99.9%轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。將混合物冷卻至15。C，通過(guò)加入水(65L)來(lái)猝滅反應(yīng)，用1小時(shí)加入，以控制放熱(15。C至28°C)。使用MTBE(20ml/g,65L)提取派咬-O-p比啶。用2x10mL/g10%LiCI(2x32L)洗滌有機(jī)層，然后用2x10mL/gNaCl半飽和的溶液(2x32L)?；贛TBE層，測(cè)定的D-7的測(cè)定產(chǎn)率是2.16kg,79%。D-8的數(shù)據(jù)HRMS(M+H)=325.19225-氟-2-{[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]曱氧基}吡啶(D-9)向目測(cè)干凈50L燒瓶(配備熱電偶和機(jī)械攪拌器)中裝入D-8(2.15kg,6.63mol)的MTBE溶液，溶劑MTBE被轉(zhuǎn)換成二氯曱烷(11.40L)。用冰/IPA浴將該混合物冷卻至-2。C。然后慢慢地加入TFA(5.5L,71.4mol)(用40分鐘，T。C二-1.9。C至5.5°C,最大5.5°C)。一旦加入完成，從水浴中移開(kāi)反應(yīng)，用溫水加熱至室溫(起始5.7°C,50分鐘)。反應(yīng)在3.5小時(shí)之內(nèi)完成。減壓濃縮，并將得到的油轉(zhuǎn)移至在100L提取器中的NaOH的冷卻攪拌溶液(3.0N,l.leq.,28L)中，而后加入30LMTBE,將各相分離。用30L2NHC1洗滌有才幾層，再次用10L2NHC1洗滌。然后將水層冷卻(9。C),加入10NNaOH,直到pH值是13為止(T。=21°C)。向此溶液中加入25LMTBE,分離各層。最后，用IOLMTBE反萃取水層。定量HPLC分析測(cè)定顯示了D-9的98%產(chǎn)率和〉99.7%純度，其在隨后的反應(yīng)中可以原態(tài)4吏用。D-9的數(shù)據(jù)LRMS(M+H)=225.1實(shí)施例E2-碘代-5-甲基苯甲酸曱酯(E-1)向目測(cè)干凈的100L燒瓶(配備機(jī)械攪拌器、熱電偶和水冷凝器)中裝入MeOH(50L)。然后加入2-碘代-5-曱基苯曱酸(5.85kg,22.32mol),同時(shí)攪拌。然后以分批方式加入濃硫酸(0.595L,11.16mol),這導(dǎo)致溫度從17。C升高至22°C。將該混合物逐步調(diào)到64.6。C的內(nèi)部溫度，老化過(guò)夜(~18小時(shí))。次日早晨，通過(guò)HPLC測(cè)定，反應(yīng)達(dá)到>98%的轉(zhuǎn)化率。通過(guò)放入水浴中將燒瓶冷卻至16°C,慢慢地(用10分鐘)加入8S0mlIONNaOH(0.98當(dāng)量)，同時(shí)監(jiān)控pH值。加入之后，pH值是5-6(注意pH值超過(guò)9可以在后處理期間導(dǎo)致皂〗匕反應(yīng))。然后將溶液濃縮至大約16L,將該懸浮液轉(zhuǎn)入IOOL提取器中。將燒瓶用8LIPAc和4L水沖洗，將其也轉(zhuǎn)入提取器中。32LIPAc以及10L5w%NaHC03和~10L的15w。/o鹽水。分離各層，用20LIPAc反萃取水層。然后將有機(jī)層合并，用10L15w%鹽水洗滌。收集有機(jī)層,提供E畫(huà)1(6.055kg,21.93mol，98%產(chǎn)率)，98.3%純度。5—曱基-2-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酸甲酉旨(E-2)將E-l(5.9kg,21.37mol)的iPAc溶液加入到目測(cè)干凈的100L燒瓶(配備機(jī)械攪拌器和熱電偶)中。將該溶液的溶劑換為2-MeTHF(~35L)。加入三乙胺(8.94L，64.1mol),用N2將溶液脫氣。十曼t曼地(用15分鐘)加入頻哪醇硼烷(4.65L,32.1mol)至攪拌溶液中，同時(shí)保持吹掃。將溶液進(jìn)一步脫氣10分鐘，加入三-鄰甲苯基膦(0.325kg,1.069mol),而后加入醋酸鈀(11)(0.120kg,0.534mol)。這導(dǎo)致反應(yīng)立即變成黑色，同時(shí)從11.5。C至30。C緩慢放熱。此時(shí)觀察到延緩的放熱，將反應(yīng)溫度升至60。C(用45分鐘)。將反應(yīng)溫度升至77。C,老化45分鐘。此時(shí)，反應(yīng)等分樣品的HPLC分析顯示起始原料完全消耗。移開(kāi)熱源，將水浴放置在燒瓶下，冷卻反應(yīng)1.5小時(shí)。非常慢地加入26\￥%氯化銨溶液，以控制氣體逸出和放熱(用60分鐘)，這導(dǎo)致黑色沉淀形成。將上清液轉(zhuǎn)入提取器中，提取器中已經(jīng)含有40L水。將殘留的黑色漿液在Solkafloc上過(guò)濾，用MTBE(20L)洗滌。將濾液裝入提取器中。分離各層，有機(jī)層的分析測(cè)定顯示了具有81.6%純度的E-2(4.45kg,16.11mol,75%產(chǎn)率)，其在下面的步驟中可以原態(tài)使用。5-曱基-2-嘧啶-2-基苯甲酸甲酯(E-3)將得自于先前反應(yīng)的E-2(4.38kg,15.84mol)溶液加入到目測(cè)干凈的100L反應(yīng)器(配備機(jī)械攪拌器和熱電偶)中。將該混合物的溶劑換為2-MeTHF(35L)。而后加入2-氯嘧咬(2.18kg,19.01mol)(吸熱反應(yīng)，19至14。C)和石友酸鈉(5.04kg,47.5mol)。向該攪拌懸浮液中加入水(l1.67L)(放熱，15-24。C)。將該濃漿液用N2脫氣40分鐘，而后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.518kg,0.634mol)，這導(dǎo)致反應(yīng)變成黑色。將內(nèi)部溫度設(shè)置到74°C,老化16小時(shí)。將等分樣品進(jìn)行HPLC分析，并且顯示起始硼酸酯接近完全消耗(〉97%轉(zhuǎn)化率)。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入12L水和24LMTBE，同時(shí)保持?jǐn)嚢?0分鐘。將此溶液在Solkafloc上過(guò)濾，并轉(zhuǎn)入100L提取器中。將燒瓶進(jìn)一步用4LMTBE和水(x2)沖洗，然后再用4LMTBE沖洗。分離各層，用21.5LMTBE反萃取水層。有機(jī)層的分析測(cè)定顯示了聯(lián)芳酯(2.76kg,12.09mol,76%產(chǎn)率)。將有機(jī)物再裝到提取器中，加入1.26kgDarcoKB-G,攪拌混合物2小時(shí)，然后用Solkafloc過(guò)濾。用10LMTBE洗滌濾々并三次。重金屬分一斤顯示了427-493ppm的Pd和882-934ppm的Fe。測(cè)定是2.381kgE-3(整體66%,60從DARCO中回收86%)。E隱3的數(shù)據(jù)〗HNMR(500MHz,CDC13,293K,TMS):8.78(d,J-4.87Hz,2H);7.97(d,J=7.93Hz,1H);7.51(s,1H);7.39(d,J=7.99Hz,1H);7.19(t,J=4.88Hz,1H);3.75(s,3H);2.44(s,3H).5-曱基-2-嘧啶-2-基苯甲酸(E-4)將得自于前述步驟的E-3溶液通過(guò)在線過(guò)濾器加入到目測(cè)干凈的IOOL燒瓶中，濃縮，并將溶劑換為2-MeTHF(~15L)。向此溶液中加入水(20L),然后加入氫氧化鈉(10N)(2.60L,26.0mol)。加入之后，反應(yīng)變成紅色，將熱源設(shè)置到72。C。在此溫度下將混合物老化1.5小時(shí)，而后通過(guò)HPLC分析觀察到完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)冷卻，并轉(zhuǎn)入到50L提取器中。將燒瓶用4L水和10LMTBE沖洗，將其加入到在提取器中的攪拌混合物中。分離各層，用IOLMTBE洗滌水相兩次。然后通過(guò)在線過(guò)濾器將水層再引入到反應(yīng)器(100L)中，用于酸化。將2.3L12NHC1慢慢地加入到冷混合物中，這導(dǎo)致放熱(從7到l(TC)。這導(dǎo)致米色沉淀形成(pHHl)。將該沉淀過(guò)濾。用3mL/g冷水洗滌米色濾餅兩次。然后用3mL/g的冷15%MTBE/庚烷和15%PhMe/庚烷洗滌濾餅。最后，將其用1.5mL/g的室溫MTBE洗滌，和用室溫3mL/g庚烷洗滌兩次。然后在N2流下將固體干燥2天，提供E-4淡米色粉末(2.15kg,10.04mol,97%產(chǎn)率)。HPLC分析顯示產(chǎn)物的純度是99.2。/。。重金屬分析顯示了264ppm的Pd和19.7ppm的Fe。E陽(yáng)4的數(shù)據(jù)&NMR(500MHz,DMSOd6):12.65(s,1H);8.85-8.82(m,2H);7.78(dd,J=7.89,2.34Hz,1H);7.49-7.37(m,3H);2.40(s,3H).2-(2-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基卜2-甲基哌啶-l-基)羰基]畫(huà)4-曱基苯基)嘧啶(E-5)將D醫(yī)9(1kg,4.46mol)溶液加入到目測(cè)干凈和干燥的50L燒并瓦(酉己備熱電偶和機(jī)械攪拌器)中，并將溶劑換為DCM(ll.OOL)。加入DIPEA(2L,11.45mol)，然后將E-4(1.22kg，5.67mol)加入到該攪拌溶液中。將此溶液用水浴(12。C)冷卻。用1小時(shí)通過(guò)加入漏斗向該攪拌溶液中加入T3P(7.87L,13.38mol),保持反應(yīng)溫度〈21。C。一旦加入完成，反應(yīng)變成黃色和非均勻反應(yīng)。為了促進(jìn)攪拌，加入2LDCM。將反應(yīng)加熱至44。C(在42。C少量放熱，導(dǎo)致溫度升高至46.7°C,并在該溫度下保持30mm)。將反應(yīng)在此溫度下老化過(guò)^復(fù)。17小時(shí)之后，反應(yīng)不完全，加入T3P(1.1L,1.870mol)，以催進(jìn)轉(zhuǎn)化。第二天(42小時(shí))，通過(guò)HPLC證明反應(yīng)完全，將其在水浴中冷卻至4°C。加入20L水(第一個(gè)1.5L慢慢地加入，然后相當(dāng)快地加入)，保才爭(zhēng)反應(yīng)溫度在17。C以下。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物轉(zhuǎn)移到50L提取器(裝有20LMTBE)中。將燒瓶用額外的2L水和4LMTBE沖洗。分離各層，用20L1NNaOH、然后10L1NNaOH洗滌有機(jī)物。最后，用IOL鹽水(15%)洗滌有機(jī)物兩次。然后用~50％的DarcoKB("Og)處理有機(jī)餾份(定量HPLC測(cè)定，1.65kg)1.75小時(shí)，在Solkafloc上過(guò)濾，用10mL/g的MTBE沖洗(1.559kg,94.5%回收率)。向目測(cè)干凈和干燥的50LRBF(配備機(jī)械攪拌器、熱電偶、回流冷凝器和氮?dú)馊肟?中裝入上述粗品(將E-5溶液和所有4吏用的溶劑使用1ym在線過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾)。將反應(yīng)混合物的溶劑換為IPAc,并將最終容積調(diào)節(jié)至7.5L(大約4mL/gIPAc)。將反應(yīng)混合物加熱至75。C(所有的物質(zhì)都溶解)，慢慢地冷卻至室溫，在45°C用18gE-5(前面操作的物質(zhì)，在IPAc/庚烷中rex獲得)進(jìn)行播種，在室溫下攪拌過(guò)夜(16小時(shí))，然后用60min加入庚烷(6ml/g)。將反應(yīng)混合物老化l小時(shí)，而后冷卻至5。C,攪拌30mm。然后將懸浮液轉(zhuǎn)移到過(guò)濾釜上，用IPAC/庚烷(2x3mL/g冷的15。/。IPAc)和庚烷(5mL/g)沖洗。將剩余的米色固體在氮?dú)饬髦懈稍?8小時(shí)(發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物被干燥，具有<0.3wt。/。的溶劑)。分離出1.2kg的E-5淡米色固體(99.4LCAP,〉99.5%ee,〉99.5%dr,8ppm的Pd水平，和0.1的KF)。E-5的數(shù)據(jù)HRMSm/z(M+H):421.2067，實(shí)測(cè)值。421.2035,理論值。實(shí)施例F2-(((3R，6R)-l-[5-溴-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-6-甲基哌啶-3-基》曱氧基)-5-氟吡啶(？-2)向250mg(1.12mmol)A-7、299mg(1.12mmol)F-l(按照類(lèi)擬于A-8的方式，從5-溴-2-碘苯曱酸起始來(lái)制備)、182mg(1.34mmol)l-羥基-7-氮雜苯并三唑和0.47m1(3.34mmol)三乙胺的3mlDMF溶液中加入321mg(1.67mmol)EDC,并在50。C攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，提供F-2膠質(zhì)。F-2的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.64mm;m/z(M+H)=474.1實(shí)測(cè)值；474.1理論值。3-[((2R,5R)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-曱基哌啶-1-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲酸曱酯(F-3)在8(TC，將一氧化碳鼓入529mg(1.12mmol)F誦2、25mg(O.llmmol)醋酸鈀(II)、46mg(O.llmmol)l,3-二(二苯基膦基)-丙烷和0.62m1(4.5mmol)三乙胺的15ml曱醇和7.5mlDMSO溶液中10分鐘。然后將反應(yīng)放置在一氧化碳(氣球)氛圍中，并在80。C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供F-3類(lèi)白色固體。F-3的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.30;m/z(M+H)=454.1實(shí)測(cè)值；454.2理論值。3畫(huà)[((2R,5R)-5-([(5陽(yáng)氟吡啶-2-基)氧基]甲基}隱2陽(yáng)曱基哌啶-1-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(F-4)向95mg(0.21mmol)F-3的15ml1:1:1MeOH/THF/水溶液中加入0.84m1(0.84mmol)lM氫氧化鈉水溶液，并在5(TC將混合物攪拌三小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)，濃縮，除去有機(jī)溶劑，用EtOAc稀釋?zhuān)胠MNaOH洗滌三次。用lMHCl酸4b水層，用DCM洗滌三次，用MgS04干燥，而后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，將殘余物懸浮在Et20/己烷中，濃縮，提供F-4白色固體。F-4的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.02mm;m/z(M+H)=440.2實(shí)測(cè)值；440.2理論值。HRMS(ESI)m/z(M+H):440.1744,實(shí)測(cè)值；440.1729，理論值。實(shí)施例G曱基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯基]甲醇(G-1)在0°C,向175mg(0.39mmol)F-3的20mlTHF溶液中加入1.89ml(3.78mmol)2M氫化鋰鋁的THF溶液，并將混合物攪拌3.5小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫。用0.15ml水、0.15ml15%NaOH水溶液和0.45ml水淬滅反應(yīng)，然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮之后，用快速柱色鐠純化殘余物(己烷/EtOAc),濃縮，懸浮在Et20/己烷中，再次濃縮，提供G-l白色固體。G-l的數(shù)據(jù):LC/MS:rt=2.00mm;m/z(M+H)=426.2實(shí)測(cè)值；426.2理論值。HRMS(ESI)m/z(M+H)426.1943實(shí)測(cè)值；426.1936理論值。實(shí)施例HBrDMF2-([(3R,6R)-l-(5-溴-2-碘代苯甲酰)-6-曱基哌啶-3-基]甲氧基)-S氟吡啶(H隱l)向350mg(1.56mmol)A-7、510mg(1.56mmol)5-溴-2畫(huà)石典苯甲酸、255mg(1.87mmol)l-羥基-7-氮雜苯并三唑和0.65m1(4.68mmol)三乙胺的5mlDMF溶液中加入449mg(2.34mmol)EDC,并在50。C攪拌反應(yīng)四個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，提供H-1膠質(zhì)。H-l的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.81mm;m/z(M+H)=533.0實(shí)測(cè)值；533.0理論值。2-(4-溴-2-[((2R，5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]苯基)嘧啶(H-2)向230mg(0.43mmol)H-l、207mg(0.56mmol)2-三丁基曱錫烷基嘧咬、131mg(0.86mmol)CsF和8mg(0.04mmol)CuI的3mlDMF懸浮液中加入50mg(0.04mmol)四(三苯基膦)4巴(0),并在微波中、在130。C將反應(yīng)加熱10分鐘。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供H-2黃色膠質(zhì)。H-2的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.61mm;m/z(M+H)=485.1實(shí)測(cè)值；485.1理i侖值。3-[((2R,5R)-5-UO氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯曱酸曱酯(H-3)在80°C,將一氧化碳鼓入500mg(1.03mmol)H畫(huà)2、23.1mg(0.10mmol)醋酸鈀(II)、43mg(0.10mmol)l,3-二(二苯基膦基)-丙烷和0.57m1(4.1mmol)三乙胺的15ml甲醇和7.5mlDMSO溶液中IO分鐘。然后將反應(yīng)放置在一氧化碳(氣球)氛圍中，在8CTC攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供H-3類(lèi)白色固體。H-3的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.30;m/z(M+H)=465.2實(shí)測(cè)值；465.2理論值。HRMS(ESI)m/z(M+H)465.1944實(shí)測(cè)值；465.1933理論值。3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯甲酸(H-4)在50°C,向150mg(0.32mmol)H-3的MeOH/THF/水(各自5mL)溶液中加入0.97m1(0.97mmol)lM氪氧化鈉水溶液，并在50。C將混合物攪拌30mm。用1MHCl將反應(yīng)中和至pHH7，用EtOAc洗滌三次。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，提供H-4類(lèi)白色固體。H匿4的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=1.91mm;m/z(M+H)=451.2實(shí)測(cè)值；451.2理論值。HRMS(ESI)m/z(M+H)451.1761實(shí)測(cè)值；451.1776理論值。實(shí)施例I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>向3g(13.4mmol)A陽(yáng)7、4.59g(14.1mmol)2-溴-5-碘苯曱酸、2.46g(16.1mmol)l-鞋基苯并三唑一水合物和5.6ml(40.1mmol)三乙胺的60mlDMF溶液中加入3.85g(20.1mmol)EDC,并在室溫下攪拌反應(yīng)18個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色鐠純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供I-1膠質(zhì)。I-1的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.75mm;m/z(M+H)=532.9實(shí)測(cè)^直；533.0理-論值。2-{[(3民611)-1-(2-溴-5-乙烯基苯曱?；?-6-甲基哌啶-3-基]甲氧基卜S氟p比口定(I國(guó)2)向6.85g(12.9mmol)I-l、2.24g(16.7mmoi)乙歸基三氟硼酸'紳和5.33g(38.5mmol)K2C〇3的35mlDMF懸浮液中加入940mg(1.3mmol)PdCl2(dppf),并用氬氣吹掃反應(yīng)5分鐘，然后在8S。C加熱四個(gè)小時(shí)。在室溫下攪拌反應(yīng)3天，然后在EtOAc和飽和NaHC〇3水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供I-2膠質(zhì)。Datafor1-2:LC/MS:rt=2.80min;m/z(M+H)=433.0實(shí)測(cè)值；433.1理論值。4-溴-3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]苯曱醛(I-3)向4.2g(9.7mmol)I-2和5.7g(26.6mmol)高石典酸鈉的50mlTHF和20ml水溶液中加入1.42ml(O.llmmol)2.5%wt.。/o四氧化鋨的叔丁醇溶液，并在室溫下攪拌反應(yīng)四個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，提供I-3膠質(zhì)。1-3的數(shù)據(jù):LC/MS:rt=2.38mm;m/z(M+H)=435.0實(shí)測(cè)值；435.1理論值。(4-溴-3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]苯基}曱醇(1-4)向3.94g(9.1mmol)I畫(huà)3的50mlTHF溶液中力口入5.4ml(10.9mmol)2M硼氬化鋰的THF溶液，并在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和NH4C17jc溶液淬滅反應(yīng)，并在EtOAc和飽和NaHC04水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，提供1-4膠質(zhì)。1-4的數(shù)據(jù):LC/MS:rt=2.16mm;m/z(M+H)=437.0實(shí)測(cè)值；437.1理論值。4-溴-3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基卜2-曱基哌啶-l-基)羰基]千基醋酸酯(I-5)向3.87g(8.9mmol)I-4、22mg(0.18mmol)DMAP的50ml吡啶溶液中加入1.67ml(17.7mmol)乙酸酐，并在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC〇3水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供1-5膠質(zhì)。1-5的數(shù)據(jù):LC/MS:rt=2.55mm;m/z(M+H)=479.0實(shí)測(cè)值；479.1理i侖值。3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基千基醋酸酯(I-6)向134mg(0.28mmol)I-5、310mg(0.84mmol)2-三丁基甲錫烷基嘧啶、170mg(1.12mmol)CsF和16mg(0.08mmol)CuI的3mlDMF懸浮液中加入32mg(0.03mmol)四(三苯基膦)釔(O),并在150。C、在微波中加熱反應(yīng)25分鐘。將反應(yīng)物在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色語(yǔ)純化殘余物(EtOAc/己烷)，提供I-6膠質(zhì)。I-6的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=2.26mm;m/z(M+H)=479.1實(shí)測(cè)值；479.2理論值。{3-[((2R,5R)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-曱基哌啶-1-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯基}甲醇(1-7)向830mg(1.74mmol)I-6的MeOH/THF/水(各自5mL)溶液中加入5.2m1(5.2mmol)lM氪氧化鈉水溶液，并在室溫下4覺(jué)4半混合物3小時(shí)。濃縮反應(yīng)，除去有機(jī)溶劑，然后在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間分配，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱色語(yǔ)純化殘余物(CHCl3:EtOAc:MeOH/CHCl3)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮之后，將殘余物懸浮在Et20/己烷中，濃縮，提供I-7白色固體。1-7的數(shù)據(jù)LC/MS:rt=1.97mm;m/z(M+H)=437.1實(shí)測(cè)值；437.2理^侖值。HRMS(ESI)m/z(M+H)437.1966實(shí)測(cè)值；437.1983理論值。使用在上述反應(yīng)路線和實(shí)施例中描述的方法，但替換適當(dāng)取代的試68<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>盡管參考某些具體實(shí)施方案來(lái)描述并且舉例說(shuō)明了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，對(duì)方法和方案進(jìn)行各種修改、改變、修飾、代替、刪去或增加。權(quán)利要求1.式I的化合物其中A選自苯基，萘基和雜芳基；如果A1的化合價(jià)不容許這種取代，那么R1a、R1b和R1c可以不存在，并且R1a、R1b和R1c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-(C＝O)m-On-C1-6烷基，其中m是0或1，n是0或1(其中如果m是0或n是0，那么存在一根鍵)，且其中烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(5)-(C＝O)m-On-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(6)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(7)-(C＝O)m-C2-4炔基，其中炔基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(8)-(C＝O)m-On-苯基或-(C＝O)m-On-萘基，其中苯基或萘基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(9)-(C＝O)m-On-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(10)-(C＝O)m-NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，其是未取代的或被R13取代，(c)C3-6烯基，其是未取代的或被R13取代，(d)C3-6炔基，其是未取代的或被R13取代，(e)C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被R13取代，(f)苯基，其是未取代的或被R13取代，和(g)雜環(huán)，其是未取代的或被R13取代，(11)-S(O)2-NR10R11，(12)-S(O)q-R12，其中q是0、1或2，且其中R12選自R10和R11的定義，(13)-CO2H，(14)-CN，和(15)-NO2；R2a、R2b和R2c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-(C＝O)m-On-C1-6烷基，其中烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(5)-(C＝O)m-On-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(6)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(7)-(C＝O)m-C2-4炔基，其中炔基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(8)-(C＝O)m-On-苯基或-(C＝O)m-On-萘基，其中苯基或萘基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(9)-(C＝O)m-On-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，(10)-(C＝O)m-NR10R11，(11)-S(O)2-NR10R11，(12)-S(O)q-R12，(13)-CO2H，(14)-CN，和(15)-NO2；R3是氫，C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代；R4和R5獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代，或R4和R5可以與它們相連接的碳原子連接在一起形成C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自R13的取代基取代；R13選自(1)鹵素，(2)羥基，(3)-(C＝O)m-On-C1-6烷基，其中烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(4)-On-(C1-3)全氟烷基，(5)-(C＝O)m-On-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(6)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中烯基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(7)-(C＝O)m-C2-4炔基，其中炔基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(8)-(C＝O)m-On-苯基或-(C＝O)m-On-萘基，其中苯基或萘基是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(9)-(C＝O)m-On-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)選自R14的取代基取代，(10)-(C＝O)m-NR10R11，(11)-S(O)2-NR10R11，(12)-S(O)q-R12，(13)-CO2H，(14)-CN，和(15)-NO2；R14選自(1)羥基，(2)鹵素，(3)C1-6烷基，(4)-C3-6環(huán)烷基，(5)-O-C1-6烷基，(6)-O(C＝O)-C1-6烷基，(7)-NH-C1-6烷基，(8)苯基，(9)雜環(huán)，(10)-CO2H，和(11)-CN；或其可藥用鹽。2.式Ia的權(quán)利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Ia或其可藥用鹽。3.式lb的權(quán)利要求2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>lb或其可藥用鹽。4.式IC的權(quán)利要求3的化合物Ic或其可藥用鹽。5.式Id的權(quán)利要求4的化合物R2aId或其可藥用鹽。6.式Ie的權(quán)利要求5的化合物Ie或其可藥用鹽。7.權(quán)利要求1的化合物，其中A工是苯基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ai是雜芳基。9.權(quán)利要求l的化合物，其中Rh、R化和Rk獨(dú)立地選自(1)氳，(2)鹵素,(3)羥基，(4)d-6烷基，其是未取代的或被面素、羥基、苯基或萘基取代，(5)-0-d-6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基取代，(6)雜芳基，其中雜芳基選自三唑基，"惡唑基，吡咯基，咪唑基，吲咮基，吡啶基，和嘧啶基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，Ci—6烷基，-0-(31_6烷基或->^〇2,(7)苯基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，C"烷基，-O-d-6烷基或-N。2,(8)-0-苯基，其是未取代的或被下列取代鹵素，羥基，Cw烷基，-0-(:1-6烷基或^02,和(9)-NH-d—6烷基，或-N(d—6烷基)(Cw烷基)，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，Cw烷基，-0-(^-6烷基或^02。10.權(quán)利要求9的化合物，其中R氣R"和Rk獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d-6烷基，其是未取代的或被面素、羥基或苯基或萘基取代，(5)-0-d-6烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基取代，(6)雜芳基，其中雜芳基選自三唑基，"惡唑基和嘧啶基，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基或d—6烷基，和(7)苯基，其是未取代的或被鹵素、羥基或Cw烷基取代。11.權(quán)利要求10的化合物，其中R"、R"和Rk獨(dú)立地選自基,氫氯氟甲(5)三唑基，(6)嚅峻基，(7)嘧啶基，和(8)苯基。12.權(quán)利要求l的化合物，其中R23、R^和R"獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d-6烷基，其是未取代的或被面素、羥基或苯基或萘基取代，(5)-0-C^烷基，其是未取代的或被卣素、羥基或苯基取代，(6)雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基，咪唑基，口引咮基，吡啶基和嘧啶基，其是未取代的或被下列取代囟素，羥基，C"烷基，-O-C"烷基或-N02,(7)苯基，其是未取代的或被下列取代鹵素，羥基，C"烷基，-O-d—6烷基或-N02,(8)-0-苯基，其是未取代的或被下列取代鹵素，羥基，d—6烷基，-0-(31-6烷基或^02，和(9)-NH-d—6烷基，或-N(d-6烷基)(d—6烷基)，其是未取代的或被下列取代卣素，羥基，Cw烷基，-〇-(:1—6烷基或"^〇2。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R氣R"和R"獨(dú)立地選自(1)氪，(2)鹵素,(3)d-6烷基，其是未取代的或被卣素取代，(4)-OC^烷基，其是未取代的或被卣素取代，和(5)-NH-d—6烷基，或-N(d—6烷基)(d-6烷基)，其是未取代的或被鹵素取代。14.權(quán)利要求13的化合物，其中R氣R化和R"獨(dú)立地選自(1)氫，(2)氯，(3)氟，(4)溴，(5)甲氧基，(6)叔丁氧基，(7)二氟甲基，和(S)三氟甲基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R"、R^和R"獨(dú)立地選自(1)氫，(2)氟,和(3)三氟曱基。16.權(quán)利要求l的化合物，其中W是氫、甲基或乙基。17.權(quán)利要求16的化合物，其中Rg是甲基。18.權(quán)利要求1的化合物，其中114是氫或Cw烷基，且R"是氫或Ci-6坑基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中R"是氫，且W是氫。20.選自下列的化合物5隱氟-2-((6-曱基-[5-甲基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基〉甲氧基)吡啶；5-氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱酰基〗哌啶-3-基}曱氧基)他啶；5隱氟-2-(((3S,6S)-6-曱基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)他啶；5-氟-2-(((3R,6S)-6-甲基-l-[5-甲基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)口比啶；5陽(yáng)氟-2-(((3S,6R)-6-甲基-l-[5-甲基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)p比啶；2-{2-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-甲基苯基p比溱；2-(2-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-曱基苯基}他嗪；2-(2-[((2S,5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基卜2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-曱基苯基V比溱；2-{2-[((2R,5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-甲基苯基}"比嗪；2-(2-[((2S，5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-曱基苯基^比。秦；2-甲基-6-((6-曱基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基〉甲氧基)吡。定；2-甲基-6-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；2陽(yáng)曱基-6-(((3S,6S)-6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；2-曱基-6-(((3R,6S)-6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱酰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；2隱曱基-6-(((3S,6R)-6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；2-{2-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-曱基苯基)嘧啶；2-(2-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-曱基苯基}嘧啶；l口-[(pS,SS)巧-(甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-甲基苯基}嘧啶；2-{2-[((2R,5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-甲基苯基}嘧啶；2-(2-[((2S,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-甲基苯基}嘧啶；3-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱酸；3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲酸；3-[((2S，5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基卜2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲酸；3-[((2R,5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基卜2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯甲酸；H(ps,m);([o氟吡啶i基)氧基]曱基V2-曱基哌啶-i-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱酸；[3-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-曱基哌啶-1-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯基]甲醇；[3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基卜2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯基]甲醇；[3-[((2S,5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基〗_4-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲醇；[3-[((2R,SS):(甲基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯基]甲醇；[3-[((2S,5R)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-曱基哌啶-1-基)羰基]-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲醇；3-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯曱酸；3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯甲酸；3-[((2S,5S)-5-U(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯甲酸；3-[((m,ss)-s-uo氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-i-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯曱酸；3-[((2S，5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯甲酸；{3-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯基}甲醇；{3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基卜2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯基}曱醇；(3-[((2S,5S)-5-(甲基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯基}甲醇；(3-[((2R,5S)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯基}曱醇；(3曙[((2S,5R)-5-U(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基卜2-甲基哌啶-l-基)羰基]-4-嘧啶-2-基苯基}曱醇；5-氟-2-({6-甲基-1-[5-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)吡"定；5-氟-2-(K3R，6R)-6-曱基-l-[5-曱基-2-(l,3-噻唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶2-((6-曱基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基)曱氧基)-5-(三氟甲基)吡啶；2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)-5-(三氟甲基)吡啶；2-((6-甲基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基〉曱氧基)吡p定；2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-甲基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)他啶；5一氟_2-({6-曱基-1-[2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-3-基}甲氧基戶(hù)比啶；5-氟-2-({(311,611)-6-曱基-1-[2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}曱氧基"比啶；5-氟-2-({6-曱基-1-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5隱氟-2-(((3R,6R)-6-曱基-l-[(2-曱基-5-苯基-l,3-p塞唑-4-基)羰基]哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-((6-曱基-l-[(l-曱基-4-苯基-lH-吡唑-3-基)羰基]哌啶-3-基》甲氧基戶(hù)比咬；5-氟-2-(((3R,6R)-6-曱基-l-[(l-曱基-4-苯基-lH-吡唑-3-基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-氟-2-({6-曱基-1-[5-甲基-2-(1,3-喁唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-(((3R,6R)-6-曱基-l-[5-甲基-2-(l,3J惡唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-氟-2-({1-[5-氟-2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯曱酰基]-6-曱基哌啶-3-基}曱氧基戶(hù)比啶；5-氟-2-({(3R,6R)-1-[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠-6-曱基哌啶-3-基}甲氧基戶(hù)比啶；2-({1-[5-氯-2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠-6-甲基哌啶-3-基}甲氧基)-5-氟吡啶；2-({(311，611)-1-[5-氯-2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-6-曱基哌啶隱3-基}曱氧基)_5-氟吡啶；'5-氟-2-({6-曱基-1-[(4-甲基聯(lián)苯基-2-基)羰基]哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[(4-曱基聯(lián)苯基-2-基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-氯-2-({(6-甲基-1-[5-曱基-2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基)甲氧基)他啶；5誦氯-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-氟-4-曱基-2-({6-曱基-1-[5-甲基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯曱酰基〗哌啶-3-基}曱氧基戶(hù)比啶；5-氟-4-甲基-2-(((3R,6R)-6-曱基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)外匕啶；2-甲基-6-((6-甲基-l-[5-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱酰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；2畫(huà)甲基-6-(((3R,6R)-6-曱基-l-[5-甲基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯曱酰基]哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-甲基-2-((6-曱基-l-[5-甲基-2-(2H-l,2，3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-甲基-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-甲基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-氟-2-{[6-曱基-1-(5-曱基-2-p比啶-2-基苯甲?；?哌啶-3-基]甲氧基}5-氟-2-([(3R,6R)-6-甲基-l-(5-甲基-2-p比啶-2-基苯甲?；?哌啶-3-基]曱氧基)吡啶；5-氟-2-{[6-甲基-1-(5-甲基-2-吡啶-3-基苯甲酰基)哌啶-3-基]曱氧基}吡咬；5-氟-2-{[(3R,6R)-6-曱基-1-(5-甲基-2』比啶-3-基苯甲酰基)哌啶-3-基]曱氧基V比啶；5一氟_2_({l-[2—(5-氟吡啶-2-基)-5-曱基苯曱?；鵠_6-曱基哌啶-3-基}曱氧基戶(hù)比啶；5-氟-2-(((3R,6R)-l-[2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基苯甲酰基]-6-曱基哌啶-3-基}甲氧基)卩比啶；2-{4-氯-2-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶；2-(4-氯-2-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]苯基}嘧啶；2-{4-氟-2-[(5_{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶；2-(4-氟-2-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]苯基}嘧啶；5-氟-2-({6-曱基-1-[5-曱基-2-(l,3-噻唑-4-基)苯甲酰基]哌咬-3-基}曱氧基)p比咬；5-氟-2-(((3R,6R)-6-曱基-l-[5-曱基-2-(l,3-噻唑-4-基)苯甲酰基]哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-((6-曱基-l-[5-曱基-2-(lH-吡唑-4-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基〉甲氧基)吡。定；5-氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[5-曱基-2-(lH-吡唑-4-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-(((6-曱基-l-[5-曱基-2-(2H-四唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基)甲氧基)口比啶；5-氟-2-({(311,611)-6-曱基-1-[5-甲基-2-(211-四唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-((6-甲基-l-[5-甲基-2-(lH-吡唑-l-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基)甲氧基)吡咬；5-氟-2-(((3R，6R)-6-甲基-l-[5-甲基-2-(lH-吡唑-l-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；2-{[1-(2-乙氧基苯曱?；?-6-曱基哌啶-3-基]曱氧基}-5-氟吡啶；2-{[(3R,6R)-1-(2-乙氧基苯甲?；?-6-曱基哌啶-3-基]曱氧基}-5-氟吡啶；2-{[1-(聯(lián)苯-2-基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]曱氧基}-5-氟吡啶；2-([(3R,6R)-l-(聯(lián)苯-2-基羰基)-6-甲基哌啶-3-基]曱氧基)-5-氟吡啶；5-氟-2-({6-曱基-l-[2-(2-苯乙基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；5-氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(2-苯乙基)苯甲?；鵠哌啶-3-基)甲氧基戶(hù)比啶；7-[(5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-lH-吲哚；7-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-lH-吲咮；2-{2-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-曱基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶；2隱(2-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]苯基}嘧啶；3-甲基-2-({6-甲基-1-[2-(3-曱基-1,2，4-喁二唑-5-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基)處啶；3-曱基-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(3-甲基-l,2,4-喁二唑-5-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}曱氧基>比啶；2-(2-{[2-曱基-5-({[6-(1,3-貸惡唑-2-基戶(hù)比啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)嘧啶；2-(2-([(2R,5R)-2-甲基-5-(([6-(l，3J惡唑-2-基)吡啶-2-基]氧基〉甲基)哌啶-l-基]羰基)苯基)嘧啶；2-{2-[(5-{[(6-異丙基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶；2-{2-[((2R，5R)-5-([(6-異丙基吡啶-2-基)氧基]甲基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]苯基}嘧啶；4-{2-[(2-曱基-5-{[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]曱基)哌啶-l-基)羰基]苯基卜l,3-噻唑-2-胺；4-(2-[((2R,5R)-2-甲基-5-U(3-曱基吡啶-2-基)氧基]甲基)哌啶-l-基)羰基]苯基}-1,3-噻唑-2-胺；5-氟-2-({l-[2-氟-6-(2H-L,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-6-曱基哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；5-氟-2-(((3R,6R)-l-[2-氟-6-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠-6-曱基哌啶-3-基}曱氧基)吡啶；2-{3-氟-2-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}_2-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶；2-{3-氟-2-[((211,511)-5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}嘧啶；5-氟-2-({6-甲基-1-[2-(111-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酰基]哌啶-3-基}曱氧基戶(hù)比啶；5陽(yáng)氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(lH-l，2,4-三唑-5-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基〉曱氧基)口比啶；3-氯-2-((6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基)曱氧基戶(hù)比啶；3-氯-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基〉曱氧基)吡啶；5-氟-2-({6-甲基-l-[2-(lH-吡唑-l-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基)曱氧基)口比啶；5-氟-2-(((3R,6R)-6-甲基-l-[2-(lH-吡唑-l-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基)曱氧基戶(hù)比啶；2-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基吡啶；2-[((2R,5R)-5-U(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-曱基哌啶-l-基)羰基]-3-苯基吡啶；5-氟-2-({6-甲基-1-[(4-苯基吡啶-3-基)羰基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶；S-氟-2-(((3R,6R)-6-曱基-l-[(4-苯基吡啶-3-基)羰基]哌啶-3-基〉曱氧基)吡咬；3-[(5-{[(5-氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-甲基哌啶-1-基)羰基]-2-苯基吡啶；3-[((2R,5R)-5-([(5-氟吡啶-2-基)氧基]曱基)-2-甲基哌啶-l-基)羰基]-2-苯基吡啶；2-氯-3-((6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱酰基]哌啶J-基)甲氧基戶(hù)比啶；2-氯-3-({(311,611)-6-曱基-1-[2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基)曱氧基戶(hù)比啶；2一渙_5_({6-甲基-1-[2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]哌啶-3-基}曱氧基戶(hù)比啶；2-溴-5-({(311,611)-6-甲基-1-[2-(211-1,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-}曱氧基戶(hù)比啶；2-氯-4-((6-甲基-l-[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)吡咬；2陽(yáng)氯-4-({(311,6尺)-6-曱基-1-[2-(21^1,2,3-三唑-2-基)苯甲?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)他啶?；蚱淞Ⅲw異構(gòu)體、或其可藥用鹽、或其立體異構(gòu)體的可藥用鹽。21.藥物組合物，其包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。22.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，在藥物中使用。23.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防睡眠障礙。24.提高有需要的溫血?jiǎng)游锘颊叩乃哔|(zhì)量的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。25.在需要的溫血?jiǎng)游锘颊咧兄委熓叩姆椒?，該方法包^fe:給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。26.在需要的溫血?jiǎng)游锘颊咧兄委熁蚩刂圃掳团职Y的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的吡啶基哌啶化合物，其是食欲素受體的拮抗劑，并且用于治療或預(yù)防神經(jīng)和精神病癥和與食欲素受體有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，和這些化合物與組合物在預(yù)防或治療與食欲素受體有關(guān)的這種疾病中的用途。文檔編號(hào)A61K31/506GK101679366SQ200880016925公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年5月22日優(yōu)先權(quán)日2007年5月23日發(fā)明者C·D·科克斯,J·D·施雷爾,M·J·布雷斯林,P·J·科爾曼申請(qǐng)人:默克公司