專利名稱：：坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及到一種坎地沙坦/氫氯噻嗪膠囊及其制備方法。
背景技術：
：由于高血壓疾病的治療是長期的，因此宜選用作用緩和而不良反應較少的藥物。目前認為高血壓治療的目的是預防和減輕靶器官的損傷而延長生命，因而要求將血壓降至一定的低水平并保持該水平。為達到此要求，單一降壓藥無法滿足臨床治療要求，因而需要兩種或更多種藥物合用。臨床上治療高血壓癥最常用的是利尿藥與-受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等合用。坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊為阿莫西林和氫氯噻嗪兩種成分組成，臨床可用于治療原發(fā)性高血壓。其中，坎地沙坦酯作為選擇性血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)主要產(chǎn)品之一，其治療高血爪通過選擇性阻斷多種組織(如血管平滑肌和腎上腺)中AII和AT1亞型受體的結合，以達到抑制血管收縮和刺激鹽皮質(zhì)激素分泌的作用。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、保護腎、利尿利鈉、排尿酸等作用。可有效地保護心、腦、腎器官，減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有安全、有效、耐受性好等特點。但是，單方制劑的主要不良反應如下血管性水腫、暈厥和失去意識、高血鉀、惡心等；氫氯噻嗪作為噻嗪類利尿劑，通過利尿作用，使尿中Na+、K+、Cl+、P"和Mg2+等排泄增加，而對Ca"排泄減少。主要抑制遠端小管和集合管的1^+-10交換，K+分泌增多；還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小官對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cr的主動重吸收。在給藥治療后早期，通過利尿排鈉，使血漿與細胞外液容量減少，血容量及心排血量降低，因而血壓降低；在持久給藥時，血容量及心排血量可恢復原來水平，但總外周血管阻力降低，血壓仍可降低。但是，氫氯噻嗪單方制劑的主要不良反應有低鉀血癥、高尿酸血癥、高鈣血癥、高血糖和高脂血癥等，還會導致陽痿。利尿藥對腎功能減退病人也有不利影響，故腎功能不全者慎用。研究表明，將坎地沙坦酯、氫氯噻嗪組成復方制劑，即兩種活性成分組合為利尿藥與血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥，可以明顯降低高血壓病人血壓，并可有效地保護心、腦、腎器官，減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有安全、有效、耐受性好等特點?？驳厣程?氫氯噻嗪片由(日本)武田公司開發(fā)。于2000年在瑞典首次上市，同年在法國、德國、美國上市。2001年在澳大利亞、比利時、荷蘭、西班牙上市，另外丹麥、芬蘭也已經(jīng)上市。奧地利、希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡、葡萄牙、英國正在注冊中?？驳厣程?氫氯噻嗪片已于2000年9月5日得到美國食品與藥品管理局批準，可作為治療高血壓的二線藥物。4作為供臨床治療高血壓的二線藥物，現(xiàn)有劑型只有片劑這單一劑型上市，且價格昂貴，令醫(yī)患雙方選擇用藥受限。因此，設計出一種即能滿足現(xiàn)有片劑的治療效果、又能降低治療成本的新劑型、更能提高產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量可控性的新劑型，對為臨床提供更安全有效、確保質(zhì)量的本類藥物是十分必要的。針對坎地沙坦/氫氯噻嗪片改進研究，國內(nèi)僅有2篇相關專利申請。目前有關專利情況檢索諸見于，申請?zhí)?00410049755.7和200610078623.6，名稱均為坎地沙坦氫氯噻嗪分散片及其制備方法。相同描述為本發(fā)明公開了一種坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片及其制備方法。稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，1624目篩制粒，406(TC干燥，然后1624目篩整粒；外加硬脂酸鎂或微粉硅膠混勻，壓片即得。本發(fā)明的坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散、溶出度高、服用后吸收快等特點。以上發(fā)明的分散片的生產(chǎn)工序與片劑相同，沒能使工業(yè)生產(chǎn)相對更簡易化，故生產(chǎn)成本只能是有增無減。我們經(jīng)過反復探索和研究，設計了一種坎地沙坦/氫氯噻嗪膠囊。本劑型的明顯優(yōu)勢如下一方面可以明顯降低高血壓病人血壓，并可有效地保護心、腦、腎器官，減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有安全、有效、耐受性好等特點另一方面在保持現(xiàn)有片劑/分散片所具有的劑量準確、應用方便、質(zhì)量穩(wěn)定、便于攜帶運輸和貯存、生產(chǎn)機械化和自動化程度卨、產(chǎn)量大等優(yōu)點之外，還具有較片劑工序環(huán)節(jié)少、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)過程的質(zhì)控點相對較少等優(yōu)勢，能使工業(yè)生產(chǎn)相對簡易化，這有易于藥物生產(chǎn)和管理成本的降低，因而有利于醫(yī)患雙方選用到相對價廉物美的藥物。經(jīng)相關專利和現(xiàn)有技術文獻檢索結果顯示，均未見本發(fā)明坎地沙坦/氫氯噻嗪組合物膠囊及有關制備的相關報道。
發(fā)明內(nèi)容由于坎地沙坦酯難溶于水，氫氯噻嗪微溶于水，且兩者在不同的介質(zhì)條件下會不同程度的產(chǎn)生降解產(chǎn)物，且為了節(jié)約坎地沙坦/氫氯噻嗪膠囊制劑成本，本發(fā)明提供了坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊及其制備方法。本發(fā)明的方法中，通過加入水溶性聚合物來改善原料的性質(zhì)，同時我們使用了相容性好且安全性好的相關輔料和恰當?shù)墓に嚰夹g來制備坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊，使成型易于生產(chǎn)操作，且產(chǎn)品的穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性好。本發(fā)明的目的在于提供一種坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊及其制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下具體方案實現(xiàn)的。本發(fā)明應用固體分散體系理論來解決原料難溶于水的難題。固體分散載體選擇水溶性的5聚合物，增加了坎地沙坦酯和氫氯噻嗪的溶解度和溶出速率，及服用后的生物利用度。本發(fā)明的坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊，按重量百分比含有如下成分坎地沙坦酯/氫氯噻嗪100份固體分散體0100份填充劑0570份粘合劑030份潤滑劑07份坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊規(guī)格為坎地沙坦酯/氫氯噻嗪16mg/12.5mg;制備工藝將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料和成型用的填充劑、崩解劑、粘合劑及其它輔料分別過100目篩備用；然后取處方量的氫氯噻嗪與成型用的填充劑及其它輔料置混和器中混勻；將坎地沙坦酯加入固體分散體中混合均勻；將兩者混勻，加粘合劑制軟材，過14目篩制粒，干燥至水分為3.5~6.5%，過14目篩整粒，加入處方量潤滑劑，混勻，檢測含量，灌裝，檢査，包裝，即得。所述固體分散體，其特征在于其可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚氧乙烯40硬脂酸酯等水溶性聚合物。所述其它輔料，可以為助流劑、溶劑等。所述的填充劑，可以選用結晶甘露醇、乳糖、淀粉、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣等的1種或多種。所述的粘合劑，選自以下物質(zhì)中的一種或多種預膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、乳糖、乙醇溶液等。所述的潤滑劑，可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。所述的制備工藝，干燥溫度可以為40°C~70°C，優(yōu)選為50°C~60°C。根據(jù)以上各輔料的特征，我們以流動性、吸濕度作為處方與工藝的篩選指標對輔料種類、用量及工藝進行了篩選。篩選了的輔料種類、用量及工藝如下表l:表l處方輔料篩選種類、用量<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>處方及工藝篩選結果見表2。表3處方及工藝篩選結果處方編號12345粉體休止角(°)較大，47.12°較好，41.42"較大，38.87°較好，41.190較大，43.59"吸濕度(％)較小，2.11較大，4.21較小，2.05較大，4.63較小，3.67處方l、3、5的吸濕度較小，但其休止角較大，粉末的流動性差，會影響膠囊的灌裝，所以考慮將膠囊內(nèi)容物制備成顆粒填充，以增加流動性，克服引濕。選擇吸濕度較小的處方l、3、5,加入粘合劑制粒，以休止角和吸濕性為檢查指標。結果見表3。表3處方輔料種類篩選及檢查結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>休止角(u)31.1029.6830.96吸濕度(％)7.056.125.36根據(jù)處方及工藝篩選結果，坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊其優(yōu)選的處方及制備工藝為:處方坎地沙坦酯16g氫氯噻嗪12.5g聚乙二醇600016g乳糖100g預膠化淀粉62g羥丙基甲基纖維素10g硬脂酸鎂0.5%lg制成1000粒制備工藝-將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料藥、預膠化淀粉、和羥丙基甲基纖維素等粉碎，分別過100目篩，備用；將氫氯噻嗪、預膠化淀粉、乳糖混合均勻；用少量的水使聚乙二醇6000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，攪拌成糊狀，然后將混合均勻的混合物加入攪拌均勻；將混合好的物料用5%羥丙基甲基纖維素的溶液制軟材，14目篩制粒；50。C6(TC干燥至水分為3.56.5yo;14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，送檢測含量；根據(jù)檢測結果確定裝囊范圍，進行膠囊填充,檢測合格后，包裝，即得。具體實施方式實施例1處方坎地沙坦酯氫氯噻嗪聚乙二醇6000乳糖預膠化淀粉5%羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂0.5%816g12.5g16g100g62g10glg制成1000粒制備工藝將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料藥、預膠化淀粉、和羥丙基甲基纖維素等粉碎，分別過ioo目篩，備用；將氫氯噻嗪、預膠化淀粉、乳糖混合均勻；用少量的水使聚乙二醇6000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，攪拌成糊狀，然后將混合均勻的混合物加入攪拌均勻；將混合好的物料用5%羥丙基甲基纖維素的溶液制軟材，14目篩制粒；50'C6(TC干燥至水分為3.5~6.5%;14H篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，送檢測含量；根據(jù)檢測結果確定裝囊范圍，進行膠囊填充，檢測合格后，包裝，即得。按上述方法制備的坎地沙坦酯/氯氯噻嗪膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中規(guī)定的相關檢測項目的要求。實施例2處方坎地沙坦酯16g氫氯噻嗪12.5g聚乙二醇400012g微晶纖維素65g預膠化淀粉100g5%羥丙基甲基纖維素10g硬脂酸鎂0.5%lg制成1000粒制備工藝將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料藥、預膠化淀粉、微晶纖維素、和羥丙基甲基纖維素等粉碎，分別過100目篩，備用；將氫氯噻嗪、預膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻；用少量的水使聚乙二醇4000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，攪拌成糊狀，然后將混合均勻的混合物加入攪拌均勻；將混合好的物料用5%羥丙基甲基纖維素的溶液制軟材，14目篩制粒；50'C60'C干燥至水分為3.5~6.5%;14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，送檢測含量；根據(jù)檢測結果確定裝囊范圍，進行膠囊填充，檢測合格后，包裝，即得。按上述方法制備的坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊，符《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中規(guī)定的相關檢測項目的要求。實施例3處方坎地沙坦酯16g氫氯噻嗪12.5g泊洛沙姆16g乳糖62g預膠化淀粉100g乙醇30ml微粉硅膠lg制成1000粒制備工藝將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料藥、預膠化淀粉等粉碎，分別過100目篩，備用；將氫氯噻嗪、預膠化淀粉、乳糖混合均勻；用少量的水使泊洛沙姆溶解，加入坎地沙坦酯研磨，攪拌成糊狀，然后將混合均勻的混合物加入攪拌均勻；將混合好的物料用的60%乙醇溶液制軟材，14目篩制粒；5(TC6(TC干燥至水分為3.5~6.5%;14目篩整粒，加入微粉硅膠混勻，送檢測含量；根據(jù)檢測結果確定裝囊范圍，進行膠囊填充，檢測合格后，包裝，即得。按上述方法制備的坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中規(guī)定的相關檢測項目的要求。實施例3處方坎地沙坦酯16g氫氯噻嗪12.5g聚乙烯吡咯烷酮10g乳糖62g預膠化淀粉100g乙醇30ral硬脂酸鎂lg制成1000粒制備工藝-將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料藥、預膠化淀粉等粉碎，分別過100目篩，備用；將氫氯10噻嗪、預膠化淀粉、乳糖混合均勻；用少量的水使聚乙烯吡咯烷酮溶解，加入坎地沙坦酯研磨，攪拌成糊狀，然后將混合均勻的混合物加入攪拌均勻；將混合好的物料用60%乙醇溶液制軟材，14目篩制粒；5CTC6(TC干燥至水分為3.5~6.5%;14目篩整粒，加入微粉硅膠混勻，送檢測含量；根據(jù)檢測結果確定裝囊范圍，進行膠囊填充，檢測合格后，包裝，即得。按上述方法制備的坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中規(guī)定的相關檢測項目的要求。權利要求1、一種坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊及其制備方法，其特征在于按重量百分比該膠囊含有如下成分坎地沙坦酯/氫氯噻嗪0～100份固體分散體0～100份填充劑0～570份粘合劑0～30份潤滑劑0～7份坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊規(guī)格為坎地沙坦酯/氫氯噻嗪16mg/12.5mg；制備工藝將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料和成型用的填充劑、粘合劑及其它輔料分別過100目篩備用；然后取處方量的氫氯噻嗪與成型用的填充劑、崩解劑及其它輔料置混和器中混勻；將坎地沙坦酯加入固體分散體中混合均勻；將兩者混勻，加粘合劑制軟材，過14目篩制粒，干燥至水分為3.5～6.5％，過14目篩整粒，加入處方量潤滑劑，混勻，檢測含量，灌裝，檢查，包裝，即得。2、按照權利要求1所述固體分散體，其特征在于其可以是聚乙烯基吡咯垸酮，聚乙二醇，聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚氧乙烯40硬脂酸酯等水溶性聚合物。3、根據(jù)權利要求1所述的填充劑，其特征在于填充劑可以選用結晶tf露醇、乳糖、預膠化淀粉、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣等的1種或多種。4、根據(jù)權利要求l所述的粘合劑，其特征在于粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種預膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素、乳糖、乙醇溶液等。5、根據(jù)權利要求1所述的潤滑劑，其特征在于潤滑劑可以選自以下物質(zhì)中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。6、根據(jù)權利要求l所述的制備工藝，其特征在于干燥溫度可以為4(T07CTC，優(yōu)選為50°C60°C。7、根據(jù)權利要求l所述的，坎地沙坦酯/氫氯噻嗪膠囊其優(yōu)選的處方及制備工藝為處方坎地沙坦酯16g氫氯噻嗪12.5g聚乙二醇600016g乳糖100g預膠化淀粉62g羥丙基甲基纖維素10g硬脂酸鎂_^_制成1000粒制備工藝將坎地沙坦酯和氫氯噻嗪原料藥、預膠化淀粉、和羥丙基甲基纖維素等粉碎，分別過ioo目篩，備用；將氫氯噻嗪、預膠化淀粉、乳糖混合均勻；用少量的水使聚乙二醇6000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，攪拌成糊狀，然后將混合均勻的混合物加入攪拌均勻；將混合好的物料用5%羥丙基甲基纖維素的溶液制軟材，14目篩制粒；50。C60。C干燥至水分為3.5~6.5%;14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，送檢測含量；根據(jù)檢測結果確定裝囊范圍，進行膠囊填充，檢測合格后，包裝，即得。全文摘要本發(fā)明提供了一種坎地沙坦/氫氯噻嗪膠囊及其制備方法。本發(fā)明的明顯優(yōu)勢如下一方面可以明顯降低高血壓病人血壓，并可有效地保護心、腦、腎器官，減少并發(fā)癥的發(fā)生，具有安全、有效、耐受性好等特點；另一方面在保持現(xiàn)有片劑/分散片所具有的劑量準確、應用方便、質(zhì)量穩(wěn)定、便于攜帶運輸和貯存、生產(chǎn)機械化和自動化程度高、產(chǎn)量大等優(yōu)點之外，還具有較片劑工序環(huán)節(jié)少、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)過程的質(zhì)控點相對較少等優(yōu)勢，能使工業(yè)生產(chǎn)相對簡易化，這有易于藥物生產(chǎn)和管理成本的降低，因而有利于醫(yī)患雙方選用到相對價廉物美的藥物。文檔編號A61P9/00GK101669940SQ20081022204公開日2010年3月17日申請日期2008年9月8日優(yōu)先權日2008年9月8日發(fā)明者英安,張慧英,張玲玲申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英