專(zhuān)利名稱(chēng)：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的加成鹽、其制備及藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及攜有NO供體酸的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的新的加成鹽、制備它們的方法以及含有它們的藥用組合物。
這些化合物可以用于高血壓和心血管疾病領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
高血壓使得血管意外的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是腦血管和冠脈血管意外。它越來(lái)越多地與病理學(xué)(例如動(dòng)脈粥樣硬化)有關(guān)，或與代謝性疾病(例如肥胖、糖尿病或腎功能不全)有關(guān)，它顯著地提高了血管痙攣和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
自1980年發(fā)現(xiàn)其心血管作用以來(lái)，一氧化氮(NO)一直被認(rèn)為是血管擴(kuò)張和血管保護(hù)分子，能夠預(yù)防血管痙攣、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，因此該調(diào)節(jié)劑能夠提供對(duì)心血管疾病的保護(hù)。NO基本上是由內(nèi)皮產(chǎn)生的。NO通常被認(rèn)為具有血管擴(kuò)張、抗粘連、抗血栓形成、抗炎和抗氧化性能。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE)，例如培哚普利(Ferrari等，2005，Am JHypertension，18，142S-154S)，為治療藥物，其心血管保護(hù)作用眾所周知；這些產(chǎn)品能夠降低動(dòng)脈壓、心肌梗塞、心功能不全、左心室功能障礙、中風(fēng)和心血管死亡率。這些有益的作用也發(fā)現(xiàn)在有或無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化的糖尿病患者中。對(duì)于培哚普利而言，最近的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了其抗粥樣硬化和抗炎性能及其對(duì)內(nèi)皮功能障礙的有益作用(Ferrari等，2005)。通過(guò)阻斷該轉(zhuǎn)換酶，ACE抑制劑能夠(1)預(yù)防血管緊張素II的形成，它是與心血管疾病有關(guān)的有效的血管收縮劑(Kon和Jabs，2004，Current Opinion NephrolHypertens，13，291-297；Unger，2002，Am J Cardiol，89，3A-10A；Ferrari等，2005)，以及(2)保護(hù)緩激肽免于降解，由于NO的內(nèi)皮產(chǎn)生，緩激肽對(duì)心血管具有有益的作用(通過(guò)抗局部缺血作用)(Unger 2002；Ferrari等，2005)。
在多種病理狀態(tài)下(例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等)，實(shí)事充分表明NO的產(chǎn)生減少或者甚至完全不存在(Gewaltig和Kodja，2002，Cardiovasc Res，55，250-260；Russo等，2002，Vasc Pharmacol，38，259-269)。在內(nèi)皮功能障礙的情況下，ACE抑制劑的有益作用以及緩激肽降解的抑制作用程度減輕。已經(jīng)推斷混和產(chǎn)品(ACE抑制劑和NO供體)在這些各種病理狀態(tài)中是有益的，更特別是在心血管病理中。
而且，NO供體化合物(例如硝基甘油)已經(jīng)長(zhǎng)期用于治療心絞痛和心功能不全。這些產(chǎn)品的有益作用與其能夠產(chǎn)生NO(自然產(chǎn)生或代謝產(chǎn)生)的能力有關(guān)。從它們?cè)诟哐獕夯颊叩氖褂弥幸灿^察到這些NO供體能夠使得動(dòng)脈收縮壓明顯降低(Nesbitt，2005，高血壓(Hypertension)，45，352-353)。動(dòng)脈收縮壓異常是腦和心臟意外事件的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，它通常對(duì)抗高血壓治療具有抗性。確實(shí)，盡管已經(jīng)證實(shí)了產(chǎn)品如ACE抑制劑和其它類(lèi)抗高血壓產(chǎn)品的抗高血壓和血管保護(hù)作用，然而動(dòng)脈壓(特別是動(dòng)脈收縮壓)仍然很難控制，在高血壓患者中保持了較高的發(fā)病率和死亡率。
因此，在ACE抑制劑例如培哚普利上添加NO供體的性能似乎是對(duì)抗心血管疾病的重要策略。的確，具有NO供體的性能將提高抗高血壓、心臟保護(hù)和血管保護(hù)特性，這是因?yàn)镹O為血管擴(kuò)張、抗血小板(因此能夠抗血栓形成)、抗粘連和抗氧化分子(Walford等，2003，J.Thromb.Haemost.，1，2112-2118；Gewaltig和Kodja，2002，Cardiovasc Res，55，250-260)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明化合物具有此類(lèi)雙重藥理學(xué)活性，因而使得其在高血壓和心血管病理領(lǐng)域中具有重要的性能。
更特別的是，本發(fā)明涉及式(I)的鹽 (A)m·(B)n (I) 其中A代表血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑化合物，它含有至少一種鹽形成堿性官能團(tuán)，B代表含有至少一種鹽形成酸性官能團(tuán)和至少一種NO供體基團(tuán)的化合物，m代表B中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽的酸性官能團(tuán)的數(shù)目，n代表A中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽的堿性官能團(tuán)的數(shù)目， A和B之間的鍵為離子型。
“鹽形成堿性官能團(tuán)”可以理解為是能夠接受質(zhì)子的官能團(tuán)。
鹽形成堿性官能團(tuán)的實(shí)例可以是伯、仲或叔胺。
“鹽形成酸性官能團(tuán)”可以理解為是能夠釋放質(zhì)子的官能團(tuán)。
鹽形成酸性官能團(tuán)的實(shí)例可以是-CO2H、-SO3H或P(O)(OH)2基團(tuán)。
NO供體基團(tuán)可以理解為是能夠提供、釋放和/或轉(zhuǎn)移一氧化氮或其生物學(xué)活性形式的基團(tuán)，和/或能夠刺激體內(nèi)一氧化氮或其生物學(xué)活性形式的內(nèi)源性產(chǎn)生的基團(tuán)。
優(yōu)選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑A屬于下列式(II)
-R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基， -R2代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈烷基， -R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或氨基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈烷基，

代表單環(huán)或雙環(huán)含氮體系，它含有3-12個(gè)碳原子并可以含有一或多個(gè)另外選自N、O和S的雜原子，所述體系任選被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、氧代、羧基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、羧基-(C1-C6)烷基(其中烷基為直鏈或支鏈的)和羥基， 其中當(dāng)含氮體系為雙環(huán)時(shí)，它可以是稠合的、螺或橋接的。


優(yōu)選代表吡咯烷、全氫吲哚、八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯、咪唑烷或四氫異喹啉環(huán)。
在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑A中，可以作為實(shí)例提及的是式(IIa)的依那普利、式(IIb)的依那普利拉、式(IIc)的賴(lài)諾普利、式(IId)的培哚普利、式(IIe)的培哚普利拉、式(IIf)的雷米普利、式(IIg)的螺普利、式(IIh)的群多普利、式(IIi)的群多普利拉、式(IIj)的咪達(dá)普利、式(IIk)的莫昔普利、 式(IIm)的喹那普利和式(IIn)的雷米普利拉。




下列化合物為優(yōu)選的式(I)化合物



優(yōu)選，化合物B屬于下式(III) X-(Ak1)x-(Y)Y-(Ak2)z-Z (III) 其中 -X代表CO2H、SO3H或P(O)(OH)2， -Akl和Ak2可以是相同或不同的，每一個(gè)代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C8亞烷基，其中一或多個(gè)碳原子可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2替代，所述亞烷基任選被一或多個(gè)選自CO2H、SO3H、羥基和氨基的基團(tuán)取代， -x、y和z可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表0或1， -Y代表CO或CONH， -Z代表NO供體基團(tuán)。
在式(III)化合物中，所述化合物屬于下式之一 HO2C-(Ak1)x-Z (IIIa) HO2C-CH＝CH-(Ak3)x-Z (IIIb)
其中 Ak1、x、y、z和Z如上文所定義， Ak3和Ak5可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表飽和的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，其中一或多個(gè)碳原子可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2基團(tuán)替代， Ak4代表飽和的直鏈或支鏈C1-C3亞烷基，其中碳原子之一可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2基團(tuán)替代， Ak6代表飽和的直鏈或支鏈C2-C5亞烷基，其中碳原子之一可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2基團(tuán)替代， Het代表O或NH， 且Y1代表羰基。
優(yōu)選，Z選自下列基團(tuán)


及其區(qū)域異構(gòu)體


及其區(qū)域異構(gòu)體


及其區(qū)域異構(gòu)體
其中 m代表0或1， R1和R2可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，或者R1和R2與攜有它們的氮原子一起形成3-7元含氮雜環(huán)，該環(huán)任選被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代， R3代表甲基或氨基羰基， 且R4和R’4可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表氫或鹵素原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基。
上述3-7元含氮雜環(huán)可以理解為是指飽和的3-7元單環(huán)基團(tuán)，它含有1、2或3個(gè)雜原子，這些雜原子之一為氮原子，其它可能存在的雜原子可以選自氧、氮和硫。
所述3-7元含氮雜環(huán)優(yōu)選為吡咯烷基。
優(yōu)選的B化合物如下





優(yōu)選的式(I)化合物如下 -(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)； -(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-戊二酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)； -2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-乙磺酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)； -(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{[(3-{[5-氧化-4-苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-甲基}-膦酸(1:1)； -(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-2，2′-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-亞氨基]-二乙酸(1:1)； -(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-乙基}-膦酸(1:1)； -(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-(2-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙基)-磷酸(1:1)； -(2S)-2-[(4-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁酰基)-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) -(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)； -(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)； -(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丁?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)。
本發(fā)明也涉及合成式(I)化合物的方法，在該方法中，使化合物A與化合物B反應(yīng)，化合物B的量至少等于(n/m)的當(dāng)量化合物A。
式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIm)和(IIn)化合物為已知的。
化合物B可以根據(jù)常規(guī)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)獲得。
例如，化合物B1和B2可以獲自丁烯醛，通過(guò)在乙酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)可以將其轉(zhuǎn)化為4-甲基-1，2，5-噁二唑-5-氧化物-3-甲醛。然后將如此獲得的醛氧化獲得化合物B1，或者與被保護(hù)的三苯基膦基亞甲基甲酸化合物反應(yīng)，去保護(hù)后得到化合物B2。
化合物B12可以通過(guò)使單硝酸異山梨酯與琥珀酸酐偶合獲得。
式(III)的化合物B(其中Z代表基團(tuán)Z9或Z′9)可以如下獲得 在堿存在下，使得下式化合物
與其中酸官能團(tuán)被保護(hù)的醇化合物X-(Ak1)x-(Y)y-(Ak2)z-OH反應(yīng)，隨后對(duì)酸官能團(tuán)脫保護(hù)。
式(III)的化合物B(其中Z代表基團(tuán)Z9或Z′9)為在化學(xué)或藥物工業(yè)中用作合成中間體的新產(chǎn)物，特別是在式(I)鹽的合成中，如此構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
考慮到其藥理學(xué)特性，本發(fā)明化合物可用于需要采用ACE抑制劑和/或NO供體治療的病理學(xué)過(guò)程，可用于治療心血管病理(例如動(dòng)脈高血壓(其各種形式)及其血管和腎的后遺癥)、收縮期高血壓、外周血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、心功能不全、血栓形成及任何血栓事件(throinboembolicevents)、心絞痛(穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性)、腦血管意外(cerebral vascularaccidents)、冠脈意外(coronary accidents)、心肌梗塞、血管重構(gòu)、糖尿病及其血管和腎的后遺癥、與外科手術(shù)(例如心血管外科)有關(guān)的并發(fā)癥和內(nèi)皮功能障礙。
因?yàn)镹O也具有抗炎和抗氧化特性，因此本發(fā)明化合物可以用于治療與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)的病理過(guò)程。
本發(fā)明也涉及藥用組合物，它含有作為活性成分的式(I)化合物以及一或多種藥學(xué)上可接受的、惰性、無(wú)毒的賦形劑或載體。
在本發(fā)明的藥用組合物中，特別需要提及的是適用于下列途徑給藥的組合物口服、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、鼻腔、直腸、經(jīng)舌、眼睛或呼吸道，特別是片劑或糖錠劑、舌下片劑、硬明膠膠囊、膠囊、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮膚凝膠、可注射或可飲用制劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
除了式(I)化合物外，本發(fā)明藥用組合物可以含有一或多個(gè)賦形劑或載體，例如稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑或甜味劑。
所述賦形劑或載體包括 稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油， 潤(rùn)滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇， 粘合劑硅酸鋁和硅酸鎂、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮， 崩解劑瓊脂、藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
藥用組合物中式(I)的活性成分的百分含量?jī)?yōu)選為5％-50％。
可用的劑量取決于患者的年齡和體重、給藥的途徑、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、任何相關(guān)治療的給藥，每天范圍在0.5mg-500mg，一或多次給藥。

具體實(shí)施例方式 下面的實(shí)施例闡述了本發(fā)明。在實(shí)施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)可以根據(jù)常規(guī)分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜)測(cè)定。
縮寫(xiě) DCCN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺 DIEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(鹽酸鹽) HOBT1-羥基苯并三唑 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 實(shí)施例1(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A3-[(5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基)-氧基]-丙酸叔-丁基酯 15分鐘內(nèi)，將50％ NaOH水溶液(6.4g，80mmol)加至冷卻至15℃的3，4-二(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑2-氧化物(16g，44mmol)和3-羥基丙酸叔-丁基酯(10g，68mmol)的200ml無(wú)水THF溶液中。攪拌2小時(shí)后，真空除去溶劑，將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中。棄去有機(jī)相，用飽和的NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。
剩余的油狀物經(jīng)快速層析純化，采用(98/2)的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
步驟B3-[(5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基)-氧基]-丙酸(化合物B4) 將溶于100ml二氯甲烷中的獲自步驟A的14g化合物置于氬氣環(huán)境中，加入10ml的TFA，然后于室溫下攪拌6小時(shí)。
真空除去溶劑。將殘留物在二異丙基醚中結(jié)晶，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
熔點(diǎn)138℃。
步驟C(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-琥珀酸二-叔-丁基酯 于室溫下、氬氣環(huán)境中，將上面步驟中獲得的化合物(2.7g，8mmol)、L-天冬氨酸二-叔-丁基酯鹽酸鹽(2.25g，8mmol)、EDCI(1.62g，8mmol)、DIEA(1.32g，8mmol)和HOBT(1.1g，8mmol)在100ml無(wú)水DMF中的溶液攪拌72小時(shí)。蒸餾除去DMF，然后將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中。然后有機(jī)相用5％NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。粗品反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，采用(90:10)二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。
步驟D(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-琥珀酸(化合物B5) 將獲自上面步驟的化合物(4g，7.3mmol)在100ml二氯甲烷和15ml TFA中的溶液在氬氣環(huán)境下攪拌6小時(shí)。將溶劑蒸餾除去至干。將殘留物在二異丙基醚中研磨2小時(shí)直到結(jié)晶產(chǎn)生。抽吸過(guò)濾，干燥。
熔點(diǎn)130-131℃。
步驟E(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}丙?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2s)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 制備培哚普利或(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(368g，1mmol)和獲自上面步驟的化合物(429g，1mmol)在50ml水和50ml乙腈中的溶液。通過(guò)Whatman濾紙(filter)過(guò)濾并凍干。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S 計(jì)算值51.19 5.94 8.78 4.02 實(shí)測(cè)值51.49 5.79 8.80 3.70 實(shí)施例2(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酸5-氧化物(1:1) 步驟A4-甲基-1，2，5-噁二唑5-氧化物-3-甲醛 將丁烯醛(100g，1.42mol)在200ml乙酸中的溶液冷卻至0-5℃，在3小時(shí)30分鐘的時(shí)間內(nèi)加至亞硝酸鈉(340g，4.2mol)的400ml水溶液中。攪拌1小時(shí)后，加入150ml水，采用二氯甲烷萃取6次，每次100ml。
合并的有機(jī)相用100ml水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。
殘留物經(jīng)快速層析純化，采用二氯甲烷作為洗脫劑。
熔點(diǎn)62℃。
步驟B4-甲基-1，2，5-噁二唑5-氧化物-3-甲酸(化合物B1) 于20℃，在1小時(shí)30分鐘的時(shí)間內(nèi)將14.2g KMnO4(90mmol)分次加至步驟A中獲得的7g化合物的400ml水溶液中。然后加入100ml的1M NaOH，通過(guò)200g硅藻土過(guò)濾。濾液采用100ml的1M HCl酸化，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至100ml。采用二氯甲烷萃取8次，每次100ml，有機(jī)部分經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物。
熔點(diǎn)92℃。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酸5-氧化物(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和上面步驟中獲得的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N 計(jì)算值53.90 7.08 10.93 實(shí)測(cè)值54.10 7.07 11.28 實(shí)施例3(2R，3R)-2-羥基-3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-琥珀酸-(2S，3aS，7sS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2R，3R)-2-羥基-3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-琥珀酸二-叔丁基酯 在0.5小時(shí)內(nèi)，將50％NaOH溶液(1.2g，30mmol)加至3，4-二(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑2-氧化物(7g，19mmol)和酒石酸二-叔-丁基酯(5g，19mmol)的100ml無(wú)水THF中。攪拌5小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)除去至干，將殘留物溶于水和乙酸乙酯。有機(jī)部分經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干并隨后經(jīng)快速色譜純化，采用(98:2)二氯甲烷/乙醇混合物作為洗脫劑，獲得目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
步驟B(2R，3R)-2-羥基-3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基)-琥珀酸(化合物B3) 將上面步驟中獲得的化合物在50ml二氯甲烷和10ml TFA中攪拌4小時(shí)。
真空除去溶劑，殘留物在二異丙基醚中結(jié)晶。
熔點(diǎn)198-200℃。
步驟C(2R，3R)-2-羥基-3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和上面步驟中獲得的化合物為原料。
元素微量分析％C ％H ％N ％S 計(jì)算值 50.13 5.70 7.54 4.32 實(shí)測(cè)值 49.68 5.30 7.74 4.17 實(shí)施例4(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-戊二酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-戊二酸二-叔-丁基酯 將自實(shí)施例1步驟B中獲得的化合物B4制備的溶液(2.5g，8mmol)、L-谷氨酸二-叔-丁基酯鹽酸鹽(2.36g，8mmol)、EDCI(1.62g，8mmol)、DIEA(1.32ml，8mmol)和HOBT(1.1g，8mmol)在100ml無(wú)水DMF中的溶液于室溫下攪拌72小時(shí)。蒸餾除去DMF，然后將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯。有機(jī)相用5％NaHCO3溶液洗滌，然后用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜純化，采用(90:10)二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
步驟B(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-戊二酸(化合物B6) 將獲自步驟A的化合物(3g，5.5mmol)在100ml二氯甲烷和15ml TFA中的溶液于氬氣環(huán)境下攪拌6小時(shí)。真空蒸餾除去溶劑。將殘留物在二異丙基醚中研磨，抽吸過(guò)濾，然后真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)157-158℃。
步驟C(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-戊二酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和上面步驟中獲得的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S 計(jì)算值 51.78 6.088.63 3.95 實(shí)測(cè)值 51.21 5.938.69 3.68 實(shí)施例5(2E)-3-(4-甲基-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基)-丙烯酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2E)-3-(4-甲基-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基)-丙烯酸-叔-丁基酯 將獲自實(shí)施例2步驟A的化合物制備的溶液(3.9g，30mmol)和三苯基膦基亞甲基甲酸叔-丁基酯(13.1g，35mmol)在100ml無(wú)水THF中的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。
真空除去溶劑，然后將殘留物經(jīng)快速層析純化，采用二氯甲烷作為洗脫液，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)72-74℃。
步驟B(2E)-3-(4-甲基-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基)-丙烯酸(化合物B2) 將獲自上面步驟的化合物(6.2g，27mmol)在100ml二氯甲烷和10mlTFA中的溶液于室溫下攪拌8小時(shí)。然后真空蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物在乙醚中結(jié)晶，隨后抽吸過(guò)濾并干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)160℃。
步驟C(2E)-3-(4-甲基-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基)-丙烯酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N 計(jì)算值 55.75 7.11 10.40 實(shí)測(cè)值 55.90 7.06 10.25 實(shí)施例62-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙磺酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟AN-{2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氧基]}-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺 將實(shí)施例1步驟B中獲得的化合物B4(2.5g，5.4mmol)、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺(1.03g，5.4mmol)和DCC(1.17g，5.4mmol)在100ml無(wú)水THF中的溶液于室溫下攪拌20小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去形成的二環(huán)己基脲，真空蒸餾除去THF。
將粗品產(chǎn)物溶于80ml乙酸乙酯，再次過(guò)濾并蒸發(fā)至干。獲得的活性酯無(wú)需純化可以直接用于步驟B。
步驟B2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-乙磺酸(化合物B11) 將上面步驟中獲得的活化的酯(2.56g，5.4mmol)、氨基乙磺酸(0.81g，6.5mmol)和NaHCO3(0.54g，6.5mmol)在80ml水中的溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。真空蒸餾除去溶劑。將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中。萃取并慢慢倒出上清液后，水相在DOWEX50WX8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂上洗脫。真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)反相制備性HPLC柱純化，采用(650:350:1)水-乙腈-TFA混合物洗脫。將純組分冷凍干燥。
步驟C2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙磺酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和上面步驟中獲得的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N ％S 計(jì)算值 48.66 6.00 8.87 8.12 實(shí)測(cè)值 48.32 6.32 8.66 8.08 實(shí)施例7(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-甲基}-膦酸(1:1) 步驟A{[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-甲基}-膦酸(化合物B9) 將獲自實(shí)施例6步驟A的化合物制備的溶液(2.14g，4.5mmol)、氨基甲基磷酸(0.7g，6mmol)和NaHCO3(1g，12mmol)在50ml二氧六環(huán)和50ml水中的溶液于室溫下攪拌72小時(shí)。然后蒸發(fā)至干除去溶劑，將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中并攪拌1小時(shí)。棄去上層液后，水相在DOWEX50WX8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱上純化。蒸發(fā)水后將獲得的殘留物在乙腈中結(jié)晶，抽吸過(guò)濾，然后真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
熔點(diǎn)171-172℃。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-甲基}-膦酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E所述方法獲得化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N ％S 計(jì)算值 48.00 5.98 9.03 4.13 實(shí)測(cè)值 47.38 6.05 9.07 3.97 實(shí)施例8(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-2，2′-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-亞氨基]-二乙酸(1:1) 步驟A2，2′-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-二乙酸叔丁酯 將獲自實(shí)施例1步驟B的化合物(3.5g，11mmol)、亞氨基二乙酸叔-丁基酯(2.74g，11mmol)、HOBT(1.5g，11mmol)和EDCI(2.4g，12mmol)在100ml無(wú)水DMF中的溶液于室溫下攪拌72小時(shí)。
真空蒸餾除去DMF。將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用5％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)快速色譜純化，采用(95:5)二氯甲烷-乙酸乙酯混合物為洗脫液，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
步驟B2，2′-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-二乙酸(化合物B8) 將獲自上面步驟的化合物(800mg，1.5mmol)在50ml二氯甲烷和5mlTFA中的溶液于室溫下攪拌6小時(shí)。然后真空蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物在二異丙基醚中結(jié)晶，抽吸過(guò)濾，然后采用真空泵干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)154℃(分解)。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-2，2′-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-亞氨基]-二乙酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H％N ％S 計(jì)算值 51.195.94 8.78 4.02 實(shí)測(cè)值 51.415.93 8.79 3.56 實(shí)施例9(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙基}-磷酸(1:1) 步驟A{[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙基}-磷酸(化合物B7) 根據(jù)實(shí)施例7步驟A中所述方法獲得該化合物，采用氨基乙基磷酸代替氨基甲基磷酸。
熔點(diǎn)162℃。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙基}-磷酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N ％S 計(jì)算值 48.66 6.13 8.87 4.06 實(shí)測(cè)值 48.81 6.06 8.90 4.42 實(shí)施例10(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-(2-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙基)-磷酸(1:1) 步驟A(2-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙基)膦酸二甲酯 在0.5小時(shí)內(nèi)，將50％NaOH水溶液(1.5g，32mmol)加至3，4-二(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑2-氧化物(7.5g，20.7mmol)和2-羥基乙基膦酸二甲酯(4.5g，31mmol)的100ml THF溶液中。攪拌1小時(shí)后，真空除去溶劑，將殘留物溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)快速層析純化，采用(95:5)二氯甲烷/乙醇混合物作為洗脫液，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
步驟B(2-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙基)-磷酸(化合物B10) 將2.9ml三甲基甲硅烷基溴(4eq.)加至獲自上面步驟的化合物(1.8g，4mmol)的50ml二氧六環(huán)溶液中，然后將反應(yīng)混合物于60℃加熱4小時(shí)。
蒸發(fā)至干除去溶劑。殘留物經(jīng)Biogel柱純化，采用(1:1)水/乙腈混合物作為洗脫液。將含有純產(chǎn)物的組分冷凍干燥。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-(2-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙基)-磷酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N％S 計(jì)算值 48.46 6.03 7.80 4.46 實(shí)測(cè)值 48.53 5.97 7.95 4.61 實(shí)施例11(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-單-(6-硝基氧基-六氫-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)琥珀酸酯(1:1) 步驟A單-(6-硝基氧基-六氫-呋喃[3，2-b]呋喃-3-琥珀酸酯(化合物B12) 將單硝酸異山梨酯(5.73g，30mmol)、琥珀酸酐(3.0g，30mmol)和100mgDMAP在100ml乙腈中的溶液于回流下加熱20小時(shí)。
然后蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，采用(98:2)二氯甲烷/乙醇混合物作為洗脫液。
獲得的產(chǎn)物自二異丙基醚中重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體。
熔點(diǎn)65℃。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-單-(6-硝基氧基-六氫-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基)琥珀酸酯(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N 計(jì)算值 52.80 6.88 6.37 實(shí)測(cè)值52.66 6.87 6.65 實(shí)施例12(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-N-(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-甘氨酸(1:1) 步驟AN-(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-甘氨酸叔丁酯 于室溫下、氬氣環(huán)境中，將獲自實(shí)施例1步驟B的化合物(1.5g，4mmol)、甘氨酸叔-丁基酯(0.6g，4mmol)、EDCI(0.81g，4mmol)和HOBT(0.57g，4mmol)在100ml無(wú)水DMF中的溶液攪拌24小時(shí)。然后蒸餾除去DMF，將殘留物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中。有機(jī)相用5％NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜純化，采用(95:5)二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
步驟BN-(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-甘氨酸(化合物B13) 將獲自上面步驟中的化合物(1.7g，4mmol)在100ml二氯甲烷和10mlTFA中的溶液于室溫下攪拌6小時(shí)。
然后真空除去溶劑，將殘留物在乙醚中研磨2小時(shí)直到結(jié)晶產(chǎn)生。抽吸過(guò)濾，真空泵干燥。
熔點(diǎn)177℃。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-N-(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-甘氨酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
實(shí)施例13(2S)-2-[(4-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A4-[(5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基)-氧基]-丁酸(化合物B16) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A和B中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用4-羥基丁酸叔-丁基酯代替3-羥基丙酸叔-丁基酯。
熔點(diǎn)130-131℃。
步驟B(2S)-2-[(4-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁?；?-氨基]-琥珀酸(化合物B14) 根據(jù)實(shí)施例1步驟C和D中所述方法獲得該化合物，但是采用上面步驟中獲得的化合物為原料。
步驟C(2S)-2-[(4-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N ％S 計(jì)算值 51.78 6.08 8.63 3.95 實(shí)測(cè)值 52.52 6.05 8.82 3.47 實(shí)施例14{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}乙酸(化合物B15) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A和B中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用羥基乙酸叔-丁基酯代替3-羥基丙酸叔-丁基酯。
步驟B{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S 計(jì)算值52.09 6.03 8.38 4.80 實(shí)測(cè)值51.76 5.84 8.50 4.97 實(shí)施例153-[(5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-氧基]-丙酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和自實(shí)施例1步驟B獲得的化合物為原料。
實(shí)施例164-[(5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-氧基]-丁酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和自實(shí)施例13步驟A獲得的化合物為原料。
實(shí)施例173-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙酸(化合物B17) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A和B中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用3，4-二[(4-氯代苯基)-磺?；鵠-1，2，5-噁二唑2-氧化物代替3，4-二(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑2-氧化物。
步驟B3-({4-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
實(shí)施例18(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丙酰基]氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丙酰基]氨基}琥珀酸(化合物B18) 根據(jù)實(shí)施例1步驟C和D中所述方法獲得該化合物，但是采用實(shí)施例17步驟A獲得的化合物為原料。
步驟B(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丙?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N ％S ％Cl 計(jì)算值 49.07 5.57 8.41 3.85 4.26 實(shí)測(cè)值 49.12 5.82 8.27 3.70 4.12 實(shí)施例19(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙?；?-氨基]-琥珀酸(化合物B24). 根據(jù)實(shí)施例1步驟A-D中所述方法獲得該目標(biāo)化合物，但是在步驟A中采用羥基乙酸叔-丁基酯代替3-羥基丙酸叔-丁基酯。
步驟B(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N％S 計(jì)算值 50.57 5.79 8.94 4.09 實(shí)測(cè)值 50.71 5.79 9.04 3.82 實(shí)施例20(2S)-2-[(2-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}乙基)氨基]琥珀酸(2S，3aS，7aS)-1-[(1S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-[(2-羥基乙基)氨基]琥珀酸二叔丁酯 將L-天冬氨酸二-叔-丁基酯(5.62g，20mmol)、2-溴乙醇(2.84ml，40mmol)和K2CO3(5.6g，40mmol)在100ml乙腈中的溶液于回流下加熱16小時(shí)。濾出無(wú)機(jī)鹽，真空蒸餾除去溶劑。獲得的粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，采用(95:5)二氯甲烷/乙醇混合物作為洗脫液。獲得目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。
步驟B(2S)-2-[(2-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}乙基)氨基]琥珀酸(化合物B25) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A和B中所述方法獲得該化合物，但是采用上面步驟中獲得的化合物代替3-羥基丙酸叔-丁基酯。
熔點(diǎn)160-161℃。
步驟C(2S)-2-[(2-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}乙基)氨基]琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(1S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S 計(jì)算值 51.49 6.15 9.10 4.17 實(shí)測(cè)值 51.05 5.94 9.20 4.06 實(shí)施例21(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丙酰基]氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丙?；鵠氨基}琥珀酸(化合物B21) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A-D中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用3，4-二[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2，5-噁二唑2-氧化物代替3，4-二(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑2-氧化物。
熔點(diǎn)167-168℃。
步驟B(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丙?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S 計(jì)算值 51.78 6.08 8.63 3.95 實(shí)測(cè)值 51.92 5.96 8.45 3.96 實(shí)施例22(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丁酰基]氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丁酰基]氨基}琥珀酸(化合物B26) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A-D中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用4-羥基丁酸叔-丁基酯代替3-羥基丙酸叔-丁基酯，采用3，4-二[(4-氯代苯基)-磺?；鵠-1，2，5-噁二唑2-氧化物代替3，4-二(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑2-氧化物。
熔點(diǎn)145-146℃。
步驟B(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丁?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S ％Cl 計(jì)算值49.67 5.72 8.283.79 4.19 實(shí)測(cè)值 49.44 5.78 8.203.70 4.10 實(shí)施例23(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丁?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丁?；鵠氨基}琥珀酸(化合物B27) 根據(jù)實(shí)施例1步驟A-D中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用4-羥基丁酸叔-丁基酯代替3-羥基丙酸叔-丁基酯，采用3，4-二[(4-甲基苯基)-磺?；鵠-1，2，5-噁二唑2-氧化物代替3，4-二(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑2-氧化物。
熔點(diǎn)147-148℃。
步驟B(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)丁?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C％H ％N ％S 計(jì)算值52.36 6.22 8.48 3.88 實(shí)測(cè)值52.66 6.15 8.67 4.16 實(shí)施例242-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁酰基)-氨基]-乙磺酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟A2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁?；?-氨基]-乙磺酸(化合物B28) 根據(jù)實(shí)施例6步驟A和B中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用自實(shí)施例13步驟A中獲得的化合物B16代替化合物B4。
熔點(diǎn)131-132℃。
步驟B2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁酰基)-氨基]-乙磺酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
元素微量分析 ％C ％H ％N ％S 計(jì)算值49.306.14 8.71 7.98 實(shí)測(cè)值49.156.12 8.82 8.22 實(shí)施例25N，N-二(2-磺基(sulpho)乙基)-4-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}丁酰胺-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 步驟AN-{2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}-丁?；?-氧基]}-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺 根據(jù)實(shí)施例6步驟A中所述方法獲得該化合物，但是在步驟A中采用自實(shí)施例13步驟A中獲得的化合物B16代替化合物B4。
步驟BN，N-二(2-磺基乙基)-4-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}丁酰胺(化合物B29) 根據(jù)實(shí)施例6步驟B中所述方法獲得該化合物，采用二氨基乙磺酸(根據(jù)DE 10033580制備)和上面步驟中獲得化合物作為原料。
步驟CN，N-二(2-磺基乙基)-4-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]氧基}丁酰胺-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1) 根據(jù)實(shí)施例1步驟E中所述方法獲得該化合物，采用培哚普利和獲自上面步驟的化合物為原料。
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究 實(shí)施例26NO供體活性 體外研究 采用無(wú)內(nèi)皮的主動(dòng)脈環(huán)。首先采用60mM KCl誘導(dǎo)最初的收縮以證明該環(huán)的敏感性，洗滌，在有或無(wú)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑(ODQ(10μM))存在下，采用去甲腎上腺素(0.1-0.3μM)誘發(fā)穩(wěn)定的收縮。采用累加的濃度系列，通過(guò)IC5(抑制最大效果達(dá)50％的劑量)計(jì)算實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物的活性。
結(jié)果本發(fā)明化合物具有非常顯著的松弛作用；例如，實(shí)施例1和7的化合物的IC50值分別為0.048和0.047μM。
實(shí)施例27抑制血管緊張素I-轉(zhuǎn)換酶的活性 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 采用戊巴比妥將大鼠麻醉，將其置于人工呼吸狀態(tài)下，通過(guò)事先置于股動(dòng)脈中并與壓力傳感器相連的導(dǎo)管測(cè)定平均動(dòng)脈壓。將迷走神經(jīng)分為多個(gè)斷面，以每公斤1.5mg的量靜脈注射梅坎米胺(交感神經(jīng)節(jié)阻斷劑)。穩(wěn)定后，以每公斤1.5μg的量靜脈注射血管緊張素I。
測(cè)定大鼠對(duì)血管緊張素I的最大高血壓響應(yīng)，大鼠在麻醉前60分鐘通過(guò)口服途徑單獨(dú)接受阿拉伯膠(Senegal gum)(對(duì)照組)，或者接受阿拉伯膠中的實(shí)驗(yàn)化合物。測(cè)定抑制作用，以與對(duì)照組響應(yīng)相比對(duì)血管緊張素I響應(yīng)的百分比表示。
結(jié)果本發(fā)明化合物具有顯著的抑制作用；例如，以0.1mg/kg的劑量注射實(shí)施例1和7化合物分別使得血管緊張素I的抑制達(dá)到85和88％。
實(shí)施例28藥用組合物 制備1000片片劑，每片含有100mg的劑量 實(shí)施例1-25化合物之一............................................................100g 羥丙基纖維素.................................................................................2g 麥淀粉..........................................................................................10g 乳糖...............................................................................................100g 硬脂酸鎂.......................................................................................3g 滑石粉...........................................................................................3g。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
(A)m·(B)n(I)
其中A代表血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑化合物，它含有至少一種鹽形成堿性官能團(tuán)，B代表含有至少一種鹽形成酸性官能團(tuán)和至少一種NO供體基團(tuán)的化合物，m代表B中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽的酸性官能團(tuán)的數(shù)目，n代表A中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽的堿性官能團(tuán)的數(shù)目，
A和B之間的鍵為離子型。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A屬于式II
其中
-R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基，
-R2代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈烷基，
-R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或氨基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基為直鏈或支鏈烷基，
代表單環(huán)或雙環(huán)含氮體系，它含有3-12個(gè)碳原子并能夠含有一或多個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述體系任選被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、氧代、羧基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、其中烷基為直鏈或支鏈烷基的羧基-(C1-C6)烷基和羥基，
其中當(dāng)含氮體系為雙環(huán)時(shí)，它可以是稠合的、螺或橋接的。
3.權(quán)利要求2的式(I)化合物，其中
代表吡咯烷、全氫吲哚、八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯、咪唑烷或四氫異喹啉環(huán)。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表依那普利、依那普利拉、賴(lài)諾普利、培哚普利、培哚普利拉、雷米普利、螺普利、群多普利、群多普利拉、咪達(dá)普利、莫昔普利、喹那普利或雷米普利拉。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，選自下列化合物
其中式B如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中B屬于下列式(III)
X-(Ak1)x-(Y)Y-(Ak2)z-Z (III)
其中
-X代表CO2H、SO3H或P(O)(OH)2，
-Akl和Ak2可以是相同或不同的，每一個(gè)代表飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C8亞烷基，其中一或多個(gè)碳原子可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2替代，所述亞烷基任選被一或多個(gè)選自CO2H、SO3H、羥基和氨基的基團(tuán)取代，
-x、y和z可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表0或1，
-Y代表CO或CONH，
-Z代表NO供體基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的式(I)化合物，其中式(III)化合物選自下式化合物
其中
Ak1、x、y、z和Z如權(quán)利要求6所定義，
Ak3和Ak5可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表飽和的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基，其中一或多個(gè)碳原子可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2基團(tuán)替代，
Ak4代表飽和的直鏈或支鏈C1-C3亞烷基，其中碳原子之一可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2基團(tuán)替代，
Ak6代表飽和的直鏈或支鏈C2-C5亞烷基，其中碳原子之一可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2基團(tuán)替代，
Het代表O或NH，
且Y1代表羰基。
8.權(quán)利要求6或7的式(I)化合物，其中Z選自下列基團(tuán)
及其區(qū)域異構(gòu)體
及其區(qū)域異構(gòu)體
及其區(qū)域異構(gòu)體
其中
m代表0或1，
R1和R2可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，或者R1和R2與攜有它們的氮原子一起形成3-7元含氮雜環(huán)，該環(huán)任選被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代，
R3代表甲基或氨基羰基，
R4和R’4可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表氫或鹵素原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中B選自下列化合物
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，選自下列化合物
-(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)；
-(2S)-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-戊二酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)；
-2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙磺酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)；
-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{[(3-{[5-氧化-4-苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-氨基]-甲基}-膦酸(1:1)；
-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-2，2′-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙酰基)-亞氨基]-二乙酸(1:1)；
-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-{2-[(3-{[5-氧化-4-(苯磺?；?-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丙?；?-氨基]-乙基}-膦酸(1:1)；
-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸-(2-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-乙基)-磷酸(1:1)；
-(2S)-2-[(4-{[5-氧化-4-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-3-基]-氧基}-丁?；?-氨基]-琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)
-(2S)-2-{[3-({4-[(4-氯代苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙酰基]氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)；
-(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丙?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙酰基]-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)；
-(2S)-2-{[3-({4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧化-1，2，5-噁二唑-3-基}氧基)-丁?；鵠氨基}琥珀酸-(2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基]-氨基}-丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-甲酸(1:1)。
11.式(III)化合物
X-(Ak1)x-(Y)Y-(Ak2)z-Z(III)
其中
-X代表CO2H、SO3H或P(O)(OH)2，
-Akl和Ak2可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈C1-C8亞烷基，其中一或多個(gè)碳原子可以被氧、硫或氮原子替代，或者被SO2替代，所述亞烷基任選被一或多個(gè)選自羧基、SO3H、羥基和氨基的基團(tuán)取代，
-x、y和z可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表0或1，
-Y代表CO或CONH，
-Z代表基團(tuán)Z9或Z’9
其中R4和R’4可以是相同或不同的，每一個(gè)均代表氫或鹵素原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基。
12.合成權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中使化合物A與化合物B反應(yīng)，所述化合物B的量至少等于(n/m)當(dāng)量的化合物A。
13.藥用組合物，所述組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物以及一或多種藥學(xué)上可接受的、惰性、無(wú)毒的賦形劑或載體。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，所述組合物用于治療心血管病理。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，所述組合物用于治療動(dòng)脈高血壓及其血管和腎的后遺癥、收縮期高血壓、外周血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、心功能不全、血栓形成及任何血栓事件、穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管意外、冠脈意外、心肌梗塞、血管重構(gòu)、糖尿病及其血管和腎的后遺癥、與心血管外科手術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥或內(nèi)皮功能障礙。
16.權(quán)利要求13的藥用組合物，所述組合物用于治療炎癥病理和氧化應(yīng)激病理。
全文摘要
本發(fā)明涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的加成鹽、其制備及藥用組合物。本發(fā)明公開(kāi)式(I)化合物(A)m·(B)n(I)，在該式中，A代表血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑化合物，它含有至少一種鹽形成堿性官能團(tuán)，B代表含有至少一種鹽形成酸性官能團(tuán)和至少一種NO供體基團(tuán)的化合物，m代表B中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽的酸性官能團(tuán)的數(shù)目，n代表A中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽的堿性官能團(tuán)的數(shù)目，A和B之間的鍵為離子型。本發(fā)明還公開(kāi)藥物。
文檔編號(hào)A61K31/40GK101391973SQ200810213138
公開(kāi)日2009年3月25日 申請(qǐng)日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者南特伊 G·德, B·波特文, P·格洛阿內(nèi)克, J-G·帕爾芒捷, A·貝諾斯特, T·韋伯朗, A·呂潘, C·庫(kù)紹, S·西莫內(nèi) 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室