專利名稱：制備高血壓治療藥物伊拉地平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備方法，更具體地涉及藥物伊拉地平(Isradipine)的制 備方法。
背景技術(shù)：
伊拉地平(Isradipine)是一種新型的二氫吡啶類f丐通道阻滯劑。伊拉地平由瑞 士山道士 (Sandoz)公司開發(fā)，1989年2月由英國(guó)汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司首次推上 市場(chǎng)。 伊拉地平通過擴(kuò)張血管，減少周圍血管阻力，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能 而達(dá)到降低血壓的目的。 伊拉地平具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動(dòng)
過速。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，通過維持或
恢復(fù)左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心力衰竭病人的運(yùn)
動(dòng)量，在治療高血壓的同時(shí)，對(duì)心臟有保護(hù)作用。伊拉地平能增加鈉離子和水的排泄，有利
尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動(dòng)脈和輸出動(dòng)脈，減少腎毛細(xì)血管壓，對(duì)腎有保護(hù)作用。 據(jù)報(bào)導(dǎo)，研究人員發(fā)現(xiàn)治療高血壓藥伊拉地平還可以延緩、甚至中止巴金森氏癥病情。 伊拉地平是一類苯并呋咱二氫吡啶類化合物，其合成比較復(fù)雜，特別是原料的純 化尤為困難。 美國(guó)專利US4466972和PCT申請(qǐng)W02005/00437分別公開了兩種伊拉地平的合成
方法。然而，現(xiàn)有方法制備的產(chǎn)物都含有一定量的下式同系物雜質(zhì)，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下
R，O 式中，R1， R2同時(shí)或分別為甲基、乙基及異丙基。將所述的同系物雜質(zhì)與伊拉地平 分開極為困難，導(dǎo)致無法有效純化伊拉地平。 此外，現(xiàn)有制備工藝中涉及關(guān)鍵的中間體4_甲基苯并呋咱。然而，該關(guān)鍵中間體 的制備方法尚難以令人滿意。例如，中國(guó)專利申請(qǐng)200510125267 (公開號(hào)CN1847233A)中 公開了一種中間體4_甲基苯并呋咱的制備方法，其制備流程如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
甲苯，回流 ^ 很顯然，以上方法步驟長(zhǎng)、操作危險(xiǎn)、可控性差，而且造成大量的污染。 因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的、高效簡(jiǎn)便的制備伊拉地平及其重要中間體4_甲
基苯并呋咱的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種收率高，純度高且操作簡(jiǎn)便的制備藥物伊拉地平 的方法。 在本發(fā)明的目的之二在于提供一種收率高，操作簡(jiǎn)便的制備藥物伊拉地平中間體 的方法。 本發(fā)明的目的之三在于提供一種收率高，純度高的制備13 _氨基巴豆酸異丙脂的 方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種伊拉地平的制備方法，包括步驟 (a)在惰性溶劑中，將2-氨基-3_甲基硝基苯進(jìn)行氧化關(guān)環(huán)，形成4_甲基苯并呋
咱氧化物，即式2化合物；<formula>formula see original document page 5</formula> (b)在惰性溶劑中，使得4_甲基苯并呋咱氧化物還原，形成4_甲基苯并呋咱，即式
3化合物；<formula>formula see original document page 5</formula> (c)在惰性溶劑中，對(duì)4-甲基苯并呋咱進(jìn)行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱； (d)在惰性溶劑中，對(duì)4-溴甲基苯并呋咱進(jìn)行水解，形成4-羥甲基苯并呋咱； (e)在惰性溶劑中，對(duì)4-羥甲基苯并呋咱進(jìn)行氧化，形成4_甲醛基苯并呋咱；和 (f)通過步驟(fl)或(f 2)，形成伊拉地平 (fl)在惰性溶劑中，將4-甲醛基苯并呋P自、!3-氨基巴豆酸異丙脂(化合物8)與 乙酰乙酸甲酯反應(yīng)，形成伊拉地平；或者 (f2)在惰性溶劑中，對(duì)4_甲醛基苯并呋咱進(jìn)行脫水縮合，形成式7化合物，并與
P _氨基巴豆酸異丙脂(化合物8)反應(yīng)，
從而形成伊拉地平。 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟
(g)分離純化步驟(f)中形成的伊拉地平。
在另一優(yōu)選例中，所述分離純化采用結(jié)晶法。 在另一優(yōu)選例中，將步驟(f)中形成的伊拉地平在乙醇中進(jìn)行結(jié)晶，從而制得純 度> 99% (更佳地> 99. 5% )的伊拉地平。 在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中在選自氫氧化鉀或氫氧化鈉的無機(jī)堿存在下進(jìn)行。
在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中惰性溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、水或上述溶劑的 任意組合，更佳地為乙醇。 在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中在作為氧化劑的次氯酸鹽存在下進(jìn)行。 在另一優(yōu)選例中，步驟(a)的反應(yīng)溫度為-20-40°C 。 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括以下一個(gè)或多個(gè)特征 步驟(b)在選自鹽酸羥胺、或Pd/C_H2的還原體系下進(jìn)行；和/或 步驟(d)在選自硫酸、鹽酸、碳酸f丐、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的
水解試劑下進(jìn)行；和/或 在步驟(e)中，使用的氧化劑包括DMP (^^> CX^?；蚨趸?br> (^^。)、 IBX(^^。)、錳。
在另一優(yōu)選例中，步驟(fl)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙醇、叔丁醇或其組合。
在另一優(yōu)選例中，步驟(fl)中的惰性溶劑為叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁
醇/乙醇的混合比例為5 : i-i : 5。 在另一優(yōu)選例中，該驟(fl2)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任意 兩者的組合。 在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑是叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁醇/乙
醇的混合比例為5 : i-i : 5。 在另一優(yōu)選例中，步驟(f2)在催化劑存在下進(jìn)行，所述的催化劑包括濃鹽酸、濃 硫酸、和醋酐/濃硫酸。 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟(h):將分離的伊拉地平與藥學(xué)上可接受 的載體混合，從而制得含伊拉地平的藥物組合物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過深入而廣泛的研究，改進(jìn)了伊拉地平的制備工藝，尤其是其中間體 4-甲醛基苯并呋咱的制備工藝，從而可高效、簡(jiǎn)便地制備高純度的伊拉地平。在此基礎(chǔ)上完 成了本發(fā)明。 如本文所用，術(shù)語"伊拉地平"指結(jié)構(gòu)如下式I表示的化合物
(I)<formula>formula see original document page 7</formula>
伊拉地平的中文別名包括依拉地平、易拉地平、導(dǎo)脈順。其外文名包括 Isradipine, PN-200_110、 C0MIR、 PRESCAL、 DYNACIRC， Vascal 。應(yīng)理解，所述術(shù)語不僅包括 式I化合物，還可包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。 下面更具體地描述本發(fā)明的制備方法。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明并不局限于以下所給 出的具體反應(yīng)條件(如溶劑、所用化合物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)所需時(shí)間等)。
在本發(fā)明的流程中，各反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在室溫至回流溫度(如ot:
IO(TC，優(yōu)選0°C 80°C )下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0. 1小時(shí)-60小時(shí)，較佳地為0. 5-48小 時(shí)。 本發(fā)明的制備方法可用以下流程表示
下面更具體的描述流程1 : (a). 2-氨基-3-甲基硝基苯經(jīng)氧化關(guān)環(huán)，形成4_甲基苯并呋咱氧化物(化合物 2) 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、水或上述溶劑的任意組
合。 一種優(yōu)選的溶劑是乙醇。 所使用的氧化劑為次氯酸鹽。 堿沒有特別限制，可以采用氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鉀。
反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為_20-401:，較佳地為10-25°C。
反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為3-20小時(shí)，較佳地為5-10小時(shí)。
(b).化合物2經(jīng)還原反應(yīng)，形成4-甲基苯并呋咱(化合物3) 在該步驟中，可使用的惰性溶劑(反應(yīng)體系)包括甲醇、乙醇、異丙醇或其任意組 合的質(zhì)子型溶劑。 一種特別優(yōu)選的溶劑是乙醇。 還原體系可使用鹽酸羥胺/堿、或Pd/C_H2作為還原體系，優(yōu)選鹽酸羥胺/堿體系。
此外，該步驟還可采用惰性溶劑作反應(yīng)溶劑，優(yōu)選甲苯，并采用三烴基膦作為還原 試劑，優(yōu)選三苯基膦。
8
反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為0-10(TC ，較佳地為75-90°C 。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-12小時(shí)，較佳地為3-8小時(shí)。 (c).由化合物3制備化合物6可常規(guī)方法，例如按文獻(xiàn)Eur. J.Med. Chem(1996) 31，
3-10實(shí)施。 化合物3經(jīng)取代溴化反應(yīng)，形成4-溴甲基苯并呋咱(化合物4)。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括氯苯、四氯化碳等惰性溶劑。 溴化試劑沒有特別限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)的溴素、溴代琥珀酰亞胺(NBS)及其
他溴化試劑。 一種優(yōu)選的溴化試劑是NBS。 可用的引發(fā)劑包括(但并不限于)過氧苯甲酰、或偶氮二丁腈，優(yōu)選過氧苯甲酰。 反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為25-100°C ，較佳地為70-90°C 。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-24小時(shí)，較佳地為2-5小時(shí)。 (d).化合物4經(jīng)水解反應(yīng)，形成4-羥甲基苯并呋咱(化合物5)。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括(但并不限于)l，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、
乙醇、甲醇、異丙醇、水或上述溶劑的任意組合。 一種優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和水的混合物
(兩者的混合比例為1 : l至5 : 1)。
可使用的水解試劑包括(但并不限于)無機(jī)酸(如硫酸、鹽酸等)，或者無機(jī)堿
(如碳酸鈣、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)。 一種優(yōu)選的水解試劑是碳酸鈣。 反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為50-100°C ，優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-48小時(shí)，較佳地為3-24小時(shí)。 (e).化合物5經(jīng)氧化反應(yīng)，形成4-甲醛基苯并呋咱(化合物6) 在該步驟中，可采用的惰性溶劑包括(但并不限于)二氯甲烷、氯苯、四氯化碳、
氯仿或其組合。 一種優(yōu)選的惰性溶劑是氯苯。
可使用的氧化劑包括(但并不限于)
氧化錳。優(yōu)選的氧化劑是二氧化錳。 反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為10-10(TC ，較佳地為50-70°C 。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-24小時(shí)，較佳地為3-10小時(shí)。 (f).通過步驟(fl)或(f 2)，形成伊拉地平 (fl)將化合物6經(jīng)脫水縮合得到化合物7。該脫水縮合反應(yīng)宜采用醋酐_硫酸為 催化劑。 乙酰乙酸異丙酯和甲酸銨在溶劑中反應(yīng)制備化合物8。 然后，將化合物7與化合物8經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物伊拉地平。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括(但并不限于)乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任 意兩者的組合。 一種優(yōu)選的惰性溶劑是叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁醇/乙醇的混
合比例為5 : i-i : 5，較佳地為2 : i-i : 2(如i : i)。 在該步驟中，反應(yīng)體系宜采用氮?dú)狻鍤獾榷栊詺怏w保護(hù)。
反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為5-70°C ，較佳地為15_25°C 。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-72小時(shí)，較佳地為反應(yīng)時(shí)間為2-36小時(shí)，更佳
9地為8-24小時(shí)。 (f2)化合物6、 e-氨基巴豆酸異丙脂(化合物8)與乙酰乙酸甲酯一鍋反應(yīng)，形 成伊拉地平。 在該步驟中，可使用的惰性溶劑包括(但并不限于)乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任 意兩者的組合。 一種優(yōu)選的惰性溶劑是叔丁醇與乙醇的混合溶劑，其中叔丁醇/乙醇的混
合比例為5 : i-i : 5，較佳地為2 : i-i : 2(如i : i)。 在該步驟中，反應(yīng)體系宜采用氮?dú)?、氬氣等惰性氣體保護(hù)。
反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為5-70°C ，較佳地為15_25°C 。 反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-72小時(shí)，較佳地為反應(yīng)時(shí)間為2-36小時(shí)，更佳 地為8-24小時(shí)。 反應(yīng)過程需要催化劑催化反應(yīng)，可采用的催化劑有濃鹽酸、濃硫酸、醋酐/濃硫
酸，優(yōu)選為醋酐/濃硫酸體系。
本發(fā)明方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于 (a)化合物2的合成，采用氧化關(guān)環(huán)方法，摒棄原方法的采用疊氮反應(yīng)的缺點(diǎn)。
(b)化合物6的合成，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 (c)化合物8以及伊拉地平(Isradipine)的合成過程中采用叔丁醇/乙醇混合體 系作為溶劑，有效地出去了終產(chǎn)物中的同系化合物雜質(zhì)，能夠很方便地得到合格的產(chǎn)品。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。所有實(shí)施例中，熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；^-NMR用Var i an Mercury 400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以S (卯m)表示；分離用硅膠未說明的均為 200-300目。元素分析用Elementa Vario FI III型元素分析儀測(cè)定;質(zhì)譜用Agilent1100 LC-MS質(zhì)譜儀測(cè)定；HPLC為島津系統(tǒng)。
實(shí)施例1 4-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2) 1L三口圓底燒瓶中加入化合物1(22. 8g，0. 15mol)，然后加入K0H(10g)的乙醇溶 液(200ml)，冰浴冷卻下滴加NaC10溶液(100ml)，滴加完畢繼續(xù)冰水浴下反應(yīng)。反應(yīng)完畢， 體系中加入CH2C12 (150ml)攪拌，濾去不溶物，濾液分出有機(jī)相，無水Na2S04干燥，濃縮。得 20. 77g粗產(chǎn)物。加乙酸乙酯重結(jié)晶得15. 5g黃色針狀晶體，產(chǎn)率68. 9% 。
實(shí)施例2 4-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2) (a)500mL三口圓底燒瓶中加入化合物1(30. 4g，0. 2mol)，水(80mL)和濃鹽酸 (45mL)，冰浴冷卻后，滴加亞硝酸鈉(14. 5g， 0. 21mol)的水溶液(50mL)，滴加結(jié)束后，保溫 攪拌1小時(shí)。 (b)抽濾，濾液倒入1L燒杯中，冰浴條件下分批加疊氮鈉(13g，0. 2mo1)，加完后， 保溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，濾餅水洗(100mL， 2次)。 (c)將(b)過程中所得濾餅投入裝有甲苯(60mL)的三口圓底燒瓶中，緩慢升溫至 回流，回流反應(yīng)5小時(shí)，體系降溫至室溫，抽濾出去不溶物，濾液濃縮，殘留物冷卻析晶，抽 濾干燥得化合物粗品(15g)，乙酸乙酯重結(jié)晶得11. 5g黃色針狀晶體，產(chǎn)率38. 3%。
實(shí)施例3 4-甲基苯并呋咱(化合物3)
將化合物2(17. 4g， 116. 0,1)溶于乙醇(200ml)，加入NH20H HC1 (9. 7g， 139. 6mmo1)的水溶液，混合物冷至Ot:，然后邊攪拌邊加入K0H(23. 4g，417. 9mmo1)的水溶 液(150ml)，加完后，加熱回流。TLC板監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物冷至室溫，正己烷萃取 (400mlX2，200mlX2)，正己烷相水洗(500ml)，無水Na2S04干燥，濃縮。得4-甲基苯并呋 咱，為橙色粉末(11. 55g)，產(chǎn)率為74. 3% 。 'H-NMR(CDCl3) :7. 64—7. 61 (1H， d) ， 7. 32—7. 27 (lH，m) ， 7. 11—7. 09 (1H， d) ， 2. 65 (3H， s) 實(shí)施例4 4-溴甲基苯并呋咱(化合物4) 將化合物3(16. lg，120mmo1)溶于四氯化碳(150ml)中，然后加入NBS(23. 5g， 132mmol)和82202(0. 29g， 1. 2mmo1)，混合物升溫至80-85。C反應(yīng)，反應(yīng)完畢，體系降至40°C ， 過濾，濾液水洗(200ml X 2)，有機(jī)相無水Na2S04干燥，減壓濃縮，得粗產(chǎn)物(25. 6g)，石油醚 (80ml)重結(jié)晶，形成乳黃色粉末狀晶體，即4-溴甲基苯并呋咱(lS.47g)。產(chǎn)率為72%。 (HPLC測(cè)定，純度為88% ) 力-NMR (CDC13) :7. 83—7. 80 (1H， m) ， 7. 47—7. 39 (2H， m) ， 4. 83 (2H， s)
實(shí)施例5 4-羥甲基苯并呋咱(化合物5) 三口瓶中，化合物4(18. 0g，84. 5mmo1)溶于四氫呋喃(200ml)，然后加入 CaC03(42. lg，421mmo1)和水(200ml)，混合物加熱回流，TLC板監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，過濾， 濃縮。殘留物加CH2Cl2(90ml)和H20(100ml)攪拌溶解，分液，水相CH2C12 (50ml X 2)萃取， 干燥，濃縮得12. 37g粗產(chǎn)物，乙酸乙酯(25ml)重結(jié)晶得黃色針狀晶體，即4-羥甲基苯并呋 咱(6. 68g) ， HPLC測(cè)定的純度為98. 7%，產(chǎn)率為52. 7% 。 力-NMR (CDC13) :7. 76-7. 73 (1H， m) ， 7. 43-7. 39 (2H， m) ， 5. 11-5. 09 (2H， d)
實(shí)施例6 4-甲醛基苯并呋咱(化合物6) 將化合物5(6. 5g，43. 3mmo1)溶于氯苯(270ml)中，加入Mn02 (34. 7g， 398. 9mmo1)， 混合物6(TC攪拌，反應(yīng)完畢，過濾，濾餅氯苯(60ml)洗滌。濾液濃縮，得淺黃色固體狀的 4-甲醛基苯并呋咱6 (5. 9g)，產(chǎn)率92.0%。 力-匪R(CDCl3) :10. 40 (1H， s) ， 8. 19-8. 17 (1H， m) ， 8. 09-8. 07 (1H， m)， 7. 68-7. 65(1H， m) 實(shí)施例713 -氨基巴豆酸異丙脂(化合物8) 將乙酰乙酸異丙酯(72.0g，0. 5mol)、醋酸銨(57. 8g，0. 75mol)和叔丁醇/乙醇 (1 : 1， 600ml)混合于1000ml燒瓶中，加入300目分子篩(50g)，加熱回流，TLC板監(jiān)測(cè)。反應(yīng) 基本結(jié)束后，降至室溫，過濾，濾液濃縮至無液體蒸出，殘留液體減壓蒸餾，收集110-120°C 餾分(真空度0. IMPa)得化合物8 (66. Og) 。 Y = 92. 4% 。 力-NMR(CDCl3) :5. 02—4. 95(1H， m) ，4. 48(1H， s) ， 1. 88 (3H， d) ， 1. 23—1. 21(6H， d)
實(shí)施例8伊拉地平(Isradipine) 在N2保護(hù)下，三口瓶中將化合物6(3.0g，20mmol)、!3-氨基巴豆酸異丙脂(化合物 8) (2. 7g， 16. 6,1)、乙酰乙酸甲酯(3. 50g， 30mol) 、 Ac20 (2. 05g， 20,1)、濃H2S04 (0. 4g， 4mmo1)和叔丁醇/乙醇(1 : 1，65ml)混合攪拌，液相監(jiān)測(cè)，當(dāng)化合物6剩余少于3. 7%時(shí)， 中止反應(yīng)。將反應(yīng)物濃縮，殘留物(^2(:12溶解(55ml)，水洗(45mlX2)，干燥，濃縮，油泵抽 干，得6. 7g黃色泡末狀固體。加乙醇(20ml)加熱溶解，攪拌析晶(過夜)，得淡黃色粉末伊拉地平(4. 3g) (HPLC純度〉99. 8%，同系物雜質(zhì)含量都小于0. 1% )，產(chǎn)率66. 8%。
力-NMR(CDCl3) :7. 62-7. 60(1H，m) ，7. 31-7. 26(2H，m) ，5. 46(1H，s) ，4. 92-4. 86(1H， m) ， 3. 57 (3H， s) ， 2. 32—2. 30 (6H， m) ， 1. 21—1. 19 (3H， d) ， 0. 95—0. 94 (3H， d)
對(duì)比實(shí)施例1伊拉地平(Isradipine)按美國(guó)專利US4466972方法制備 在N2保護(hù)下，三口瓶中將化合物6(3.0g，20mmol)、!3-氨基巴豆酸異丙脂(化合物 8) (2. 7g， 16. 6,1)、乙酰乙酸甲酯(3. 50g， 30mol) 、 Ac20 (2. 05g， 20,1)、濃H2S04 (0. 4g， 4mmo1)和乙醇(65ml)混合攪拌，液相監(jiān)測(cè)，當(dāng)化合物6剩余少于3. 7%時(shí)，中止反應(yīng)。將反 應(yīng)物濃縮，殘留物CH^^溶解(55ml)，水洗(45mlX2)，干燥，濃縮，油泵抽干，得6. 3g黃色 泡末狀固體。加乙醇(20ml)加熱溶解，攪拌析晶(過夜)，得淡黃色粉末伊拉地平(4. lg) (HPLC純度99. 0%，同系物雜質(zhì)含量都大于0. 3% )，產(chǎn)率63. 7%。 與對(duì)比實(shí)施例1相比(同系物雜質(zhì)含量都大于0. 3% )，通過本發(fā)明實(shí)施例1-8所 制備的伊拉地平中同系物雜質(zhì)含量小于O. 1%。
實(shí)施例10伊拉地平 重復(fù)實(shí)施例8，不同點(diǎn)在于，用叔丁醇/乙醇(1 : 2，70ml)或叔丁醇/乙醇(2 : 1， 70ml)替換叔丁醇/乙醇(1 : 1，65ml)。 結(jié)果表明，伊拉地平的產(chǎn)率約62%，經(jīng)測(cè)定同系物雜質(zhì)含量小于0. 1%。 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)
引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可
以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
一種伊拉地平的制備方法，其特征在于，包括步驟(a)在惰性溶劑中，將2-氨基-3-甲基硝基苯進(jìn)行氧化關(guān)環(huán)，形成4-甲基苯并呋咱氧化物，即式2化合物；(b)在惰性溶劑中，使得4-甲基苯并呋咱氧化物還原，形成4-甲基苯并呋咱，即式3化合物；(c)在惰性溶劑中，對(duì)4-甲基苯并呋咱進(jìn)行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；(d)在惰性溶劑中，對(duì)4-溴甲基苯并呋咱進(jìn)行水解，形成4-羥甲基苯并呋咱；(e)在惰性溶劑中，對(duì)4-羥甲基苯并呋咱進(jìn)行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和(f)通過步驟(f1)或(f2)，形成伊拉地平(f1)在惰性溶劑中，將4-甲醛基苯并呋咱、β-氨基巴豆酸異丙脂與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)，形成伊拉地平；或者(f2)在惰性溶劑中，對(duì)4-甲醛基苯并呋咱進(jìn)行脫水縮合，形成式7化合物，并與β-氨基巴豆酸異丙脂反應(yīng)，從而形成伊拉地平。F2008102050141C0000011.tif,F2008102050141C0000012.tif,F2008102050141C0000021.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟 (g)分離純化步驟(f)中形成的伊拉地平。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述分離純化采用結(jié)晶法。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(a)中在選自氫氧化鉀或氫氧化鈉的無 機(jī)堿存在下進(jìn)行。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(a)中惰性溶劑包括甲醇、乙醇、異丙 醇、水或上述溶劑的任意組合。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(a)中在作為氧化劑的次氯酸鹽存在下 進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括以下一個(gè)或多個(gè)特征 步驟(b)在選自鹽酸羥胺、或Pd/C-H2的還原體系下進(jìn)行；和/或步驟(d)在選自硫酸、鹽酸、碳酸鈣、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的水解 試劑下進(jìn)行；和/或在步驟(e)中，使用的氧化劑包括<formula>formula see original document page 3</formula>或二氧化錳。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(fl)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙 醇、叔丁醇或其組合；和/或步驟(fl2)中的惰性溶劑包括乙醇、異丙醇、叔丁醇或其任意兩者的組合。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(f2)在催化劑存在下進(jìn)行，所述的催化 劑包括濃鹽酸、濃硫酸、和醋酐/濃硫酸。
10. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括步驟(h):將分離的伊拉地平與藥學(xué) 上可接受的載體混合，從而制得含伊拉地平的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備高血壓治療藥物伊拉地平的方法。具體地，本發(fā)明方法包括(a)將2-氨基-3-甲基硝基苯進(jìn)行氧化關(guān)環(huán)，形成4-甲基苯并呋咱氧化物；(b)使得4-甲基苯并呋咱氧化物還原，形成4-甲基苯并呋咱；(c)對(duì)4-甲基苯并呋咱進(jìn)行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；(d)對(duì)4-溴甲基苯并呋咱進(jìn)行水解，形成4-羥甲基苯并呋咱；(e)對(duì)4-羥甲基苯并呋咱進(jìn)行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和(f)將4-甲醛基苯并呋咱與β-氨基巴豆酸異丙脂等進(jìn)行反應(yīng)，形成伊拉地平。本發(fā)明方法的收率高，操作簡(jiǎn)便，可制得高純度的伊拉地平。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101768153SQ20081020501
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者徐自奧, 李曉祥, 陳義朗, 韓碩 申請(qǐng)人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司;安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司