專利名稱：：一種治療哮喘的復方固體制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領域，更具體的說，是一種含鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅活性成分的口服固體制劑。
背景技術：
：鹽酸氨溴索化學名為反式4-[(2-氨基-3，5二溴_苯基)甲基_氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著的促進作用。鹽酸氨溴索能剌激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進粘液纖毛轉運。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能剌激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質的合成和分泌，從而有力地增強粘液轉運，促進排痰。肺泡表面活性物質的主要磷脂酰膽堿，其基本成份是軟脂酸。鹽酸氨溴索能促使軟脂酸攝入肺泡II型細胞，從而顯著增強肺泡表面活性物質的合成及分泌。且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復使用無藥物蓄積。目前，已上市的有鹽酸氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、緩釋膠囊等等，適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管哮喘的祛痰治療。鹽酸克倫特羅是一種平喘藥克倫特羅(clenbuterol)，化學名稱為42胺基2a2(叔丁胺甲基)23，52二氯苯甲醇，分子式為C^H^l^。，為P2受體興奮劑?？藗愄亓_能激動P2-受體，對心臟有興奮作用，對支氣管平滑肌有較強而持久的擴張作用?？诜筝^易經胃腸道吸收。作平喘藥口服成人20-40yg/次，3次/日；兒童5歲以上5-20yg/次，3次/日。人(女性)經口TDLo:4600ng/kg。小鼠靜脈LD50:27600ug/kg?？藗愄亓_在家畜和人體內吸收好，而且與其它P-興奮劑相比，它的生物利用度高，以至食用了含有克倫特羅的豬肉出現(xiàn)中毒。Zimmer(1976)證實人內服20yg的14C-鹽酸克倫特羅，峰濃度時，血漿中克倫特羅原形藥占總的14C-鹽酸克倫特羅的75X?？藗愄亓_內服生物利用度高的事實對估計消費者食用了含有克倫特羅的組織，從中獲得的克倫特羅的量很重要。適應癥為緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀。由于這些疾病通常半有痰的出現(xiàn)，并且排痰不良會加重病情，因此，將兩者合用，較單用其一，療效更確切。臨床資料證明鹽酸氨溴索與硫酸鹽酸克倫特羅兩者在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面具有一定的協(xié)同作用。
發(fā)明內容考慮到鹽酸氨溴索與硫酸鹽酸克倫特羅的協(xié)同作用，本發(fā)明提供了具有放置穩(wěn)定，攜帶方便，生產成本降低，更適用于大生產化的含鹽酸氨溴索與硫酸鹽酸克倫特羅活性成分的口服固體制劑。本發(fā)明技術的是通過以下內容予以實施—種治療哮喘的復方固體制劑，其特征在于由活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅和藥用輔料組成，活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅的重量份數(shù)比為2:i-io:i。優(yōu)選2:1-5:l最佳配比為3.75:i。活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅與藥用輔料的重量份數(shù)比為i:5-100，優(yōu)選l:5-1:50其中，優(yōu)選每單劑量載藥含量是7.5:2mg-30:12mg，優(yōu)選7.5:2mg-30:8最佳為7.5:2mg。本發(fā)明所述的每單劑量載藥含量指的是每一制劑所含藥的規(guī)格。本發(fā)明含鹽酸氨溴索與硫酸鹽酸克倫特羅活性成分的口服固體制劑包括普通片齊u、分散片、口崩片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、顆粒齊u、腸溶膠囊等經胃腸道作用的制劑。所述的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合物。所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制粒或干法制粒。所述的填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物。所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物。所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。所述的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、聚乙二醇(4000或6000)、氫化植物油的一種或幾種的組合物。所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜等的一種或幾種的組合物。所述的芳香劑包括天然芳香劑如薄荷、橙皮酊、桂皮油等。人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精、檸檬香精等水性或油性香精。本發(fā)明所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏！Ｆ渲兴龅臐穹ㄖ屏Ｊ菍⒅魉幣c輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55t:干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑混合均勻壓片。其中所述的干法制粒是指將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片或裝膠囊。本發(fā)明的組合物與復方口服溶液劑相比所具有的優(yōu)點如下(1)本發(fā)明的組合物放置穩(wěn)定、攜帶方便，生產成本較低工藝較簡單。(2)藥效學實驗進一步證明本發(fā)明的組合物在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面與商品名為Flxol的復方口服溶液劑所公開的治療效果相當，聯(lián)合治療具有明顯的協(xié)同作用。(3)本發(fā)明的組合物克服了溶液劑在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易發(fā)霉變質，見光分解等等缺陷。劑型多次冷凍35-4(TC放置包裝容積生產成本溶液劑出現(xiàn)沉淀容易變化易破碎高4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的內容，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實例如下實例1:(片劑)(100片量)鹽酸氨溴索1.5g硫酸鹽酸克倫特羅0.2g乳糖8.0g淀粉2.Og聚微酮1.Og羧甲基淀粉鈉l.Og8%淀粉漿qs硬脂酸鎂qs滑石粉qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入淀粉漿制軟材，20目篩制粒，55t:干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑混合均勻壓片。實例2(分散片)(100片量)鹽酸氨溴索0.75g硫酸鹽酸克倫特羅0.乳糖10.Og微晶纖維素l.Og羧甲基淀粉鈉1.5g阿斯巴甜0.lg橘子香精0.lg2%羥丙甲纖維素qs二氧化硅qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55t:干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑和剩余的羧甲淀粉鈉混合均勻壓片。實例3:(口崩片)(100片量)鹽酸氨溴索3.Og硫酸鹽酸克倫特羅0.4g甘露醇18.Og微晶纖維素2.Og交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、l.Og硬脂酸鎂qs二氧化硅qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片。實例4:(泡騰片)(100片:量)鹽酸氨溴索1.5g硫酸鹽酸克倫特羅0.6g酒石酸5.Og碳酸氫鈉5.Og甲基纖維素1.Og麥芽糖醇0.5g檸檬香精0.5g滑石粉qs制備工藝同實施例1.實例5:(咀嚼片)(100片:量)鹽酸氨溴索1.5g硫酸鹽酸克倫特羅0.甘露醇8.Og山梨醇3.Og聚乙二醇6000(50%乙醇)qs甜菊甙0.5g橙皮酊0.5g硬脂酸qs制備工藝同實施例3.實例6:(膠囊)(100粒)鹽酸氨溴索1.5g硫酸鹽酸克倫特羅0.4g乳糖8.Og淀粉3.Og羥丙甲纖維素l.Og交聯(lián)聚微酮l.Og1%甲基纖維素qs硬脂酸鎂qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55t:干燥，18目篩整粒。加入潤滑劑混合均勻裝膠囊。實例7:(顆粒劑IOO袋):0082]鹽酸氨溴索3.0g:0083]硫酸鹽酸克倫特羅0.8g:0084]乳糖80g:0085]甘露醇15g:0086]糖精鈉0.5g:0087]香精0.5g2%羥丙甲纖維素(水)qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55t:干燥，16目篩整粒，測定袋重包裝。實例8:(腸溶片)素片處方鹽酸氨溴索0.75g硫酸鹽酸克倫特羅0.磷酸氫鈣8.0g預膠化淀粉2.0g羧甲基纖維素鈉l.Og羧甲基淀粉鈉l.Og2%羥丙甲纖維素qs硬脂酸鎂qs制備工藝同實施例1包衣處方素片80g丙烯酸樹脂L100-558.0g滑石粉2.0g二氧化鈦1』g擰檬酸三乙酯qs95%乙醇加至145ml包衣工藝a、將處方量的丙烯酸樹脂L100-55、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95X的乙醇中，充分混勻。b、將處方量素片置于包衣鍋中，開動鼓風，使片溫為4(TC左右，用噴槍噴入腸溶衣，噴速為5ml/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥lh，分裝即可。實施例9、取實例6的顆粒裝入腸溶膠囊或包腸溶衣后裝普通膠囊即可實現(xiàn)。權利要求一種治療哮喘的復方固體制劑，其特征在于由活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅和藥用輔料組成，活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅的重量份數(shù)比為2∶1-10∶1。2.根據(jù)權利要求i所述的固體制劑，其特征在于所述的活性成分與藥用輔料的重量份數(shù)比為i:5-ioo。3.根據(jù)權利要求i所述的固體制劑，其特征在于所述的含鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅活性成分的每單劑量載藥含量是7.5:2mg-30:12mg。4.根據(jù)權利要求1所述的固體制劑，其特征在于所述的制劑包括普通片劑、分散片、口崩片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、顆粒劑或腸溶膠囊。5.根據(jù)權利要求1所述的固體制劑，其特征在于所述的藥用輔料輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合物。6.根據(jù)權利要求l-4所述的固體制劑，其特征在于所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。7.根據(jù)權利要求5所述的固體制劑，其特征在于所述的填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。8.根據(jù)權利要求5所述的固體制劑，其特征在于所述的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000的一種或幾種的組合物；所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜的一種或幾種的組合物；所述的芳香劑包括天然芳香劑、薄荷、橙皮酊或桂皮油；人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或檸檬香精。全文摘要本發(fā)明一種治療哮喘的復方固體制劑，它是由活性成分鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅和輔料組成?；钚猿煞蛀}酸氨溴索與鹽酸克倫特羅比例為2∶1-10∶1，前者與輔料重量比為1∶5-100。優(yōu)選每單劑量載藥含量是7.5∶2mg-30∶12mg。本發(fā)明的含鹽酸氨溴索與鹽酸克倫特羅活性成分的口服固體制劑具有放置穩(wěn)定，攜帶方便，生產成本降低，更適用于大生產化的特點。本發(fā)明的口服固體制劑在緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面具有明顯的協(xié)同增效作用。文檔編號A61P11/06GK101756947SQ20081015255公開日2010年6月30日申請日期2008年10月29日優(yōu)先權日2008年10月29日發(fā)明者宋富智申請人:天津金世制藥有限公司