專利名稱：：一種治療抑郁癥的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于一種治療抑郁癥的藥物，具體地說是一種由中草藥提取物組成的治療抑郁癥的藥物。
背景技術(shù)：
：抑郁癥是一種以持續(xù)性心境低落為主要表現(xiàn)的綜合征。WHO在2001年度健康報告中指出，抑郁癥在整個精神衛(wèi)生領(lǐng)域中是一個重要的公共衛(wèi)生問題，在發(fā)達(dá)國家，它是主要的致殘?jiān)颍烙嫷?020年，抑郁癥將成為全球第二大疾病負(fù)擔(dān)源，倘若患病率和有關(guān)社會變量仍維持現(xiàn)狀的話，則抑郁癥將成為發(fā)達(dá)國家的第一大疾病負(fù)擔(dān)源。2005年6月在北京舉辦的亞洲精神科學(xué)高峰會公布了這樣一個數(shù)據(jù)目前中國的抑郁癥患者已超過2600萬。在我國的自殺和自殺未遂的人群中，抑郁癥患者占了50%70%。目前我國正處于社會轉(zhuǎn)型期，各不同階層和職業(yè)的人群都面臨著不同的挑戰(zhàn)和壓力，我國的文化傳統(tǒng)造成人們相互傾訴和釋放不利，心境不良的人群占相當(dāng)大的比重。近年來，在我國逐年遞增的大學(xué)生自殺的事例中，有60%都與抑郁癥或精神分裂癥等精神疾病有關(guān)。且大學(xué)生患抑郁癥的比例高達(dá)3%5%，抑郁癥已成為大學(xué)校園的一大殺手?？挂钟羲帉儆诰癫∮盟?，化藥抗抑郁藥物歷史達(dá)數(shù)百年，以往的抗抑郁藥物包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、三甲丙咪嗪、阿米替林和多慮平等三環(huán)類抗抑郁藥；馬普替林等四環(huán)類抗抑郁藥；以及氟西汀、帕羅西汀等單胺氧化酶抑制劑。在治療抑郁癥時，三環(huán)類藥物應(yīng)用最為廣泛，也最易因驟然停藥而出現(xiàn)撤藥綜合征?；幙挂钟羲幫?4周起效，從而影響依從性，而中藥多在一周即可起效，患者依從性較好；中藥緩解癥狀明顯，如緩解失眠、疲勞感、食欲下降等癥狀，從而明顯改善患者的生活質(zhì)量和工作能力，具有肯定、滿意的臨床療效；中藥副作用少也少，療效穩(wěn)定，癥狀改善全面且不易復(fù)發(fā)。此外，自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物使其增加了競爭力，可望產(chǎn)生良好的市場前景和巨大的社會效益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種療效確切，效果明顯，毒副作用小，價格低廉而且應(yīng)用范圍廣泛的治療抑郁癥的藥物。具體實(shí)施方案本發(fā)明的目的的實(shí)現(xiàn)是基于現(xiàn)代藥理學(xué)研究，并結(jié)合祖國醫(yī)學(xué)對治療抑郁型精神病的認(rèn)識及治療原則將具有舒肝解郁、祛濁化痰、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是將治療抑郁癥的藥物，按下列各種原料的重量比組成柴胡15份、郁金10份、積雪草30份、合歡花10份、石菖蒲15份、酸棗仁15份。本組合物的制備方法為以上幾味藥材加6—10倍量的水煎煮2—4次，每次0.5-1.5小時；濾過，合并煎液，濃縮至5(TC—65'C，相對密度為1.15-1.20的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)到60%—75%，放置過夜，過濾，上清液減壓回收乙醇，濃縮至適量，干燥，干膏粉碎成細(xì)粉，制粒，按照常規(guī)的制劑工藝制備成片劑、顆粒劑、膠囊劑等。"喜怒不節(jié)則傷臟，愁憂者氣閉塞而不行"。抑郁癥病機(jī)在于七情內(nèi)傷，臟腑機(jī)能失調(diào)，使痰擾、氣郁、陽亢、精虧、氣弱、神蒙。繼見心氣虛、肺氣虛、脾氣虛、腎虛、膽虛、肝郁、肝火、痰擾心神各證。朱丹溪正是在這種背景下創(chuàng)建了肝郁學(xué)說，提出"氣血沖和，百病不生，一有怫郁，諸病生焉。"奠定抑郁癥從肝郁論治的基礎(chǔ)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝藏血，主疏泄，性喜條達(dá)而惡抑郁?！端貑?靈蘭密典論》謂"肝者將軍之官，謀慮出焉。"謀慮就是謀思慮。說明在五臟之中于思維情緒變化等精神活動聯(lián)系密切的是肝。故《醫(yī)碥》提出"百病皆生于郁，......郁而不疏，則皆肝木之病矣。"肝藏血與主疏泄功能相互為用，以保持全身氣機(jī)舒暢條達(dá)，通而不滯，散而不郁之作用。抑郁癥常表現(xiàn)為抑郁不暢，心煩不寧，胸悶不舒，兩脅脹痛，善太息，失眠多夢，頭暈健忘，神疲乏力，脘痞腹脹，噯氣納呆，大便不暢，心悸膽怯，汗出尿頻，腰膝酸軟，四肢麻木，性欲減退，月經(jīng)失調(diào)等。舌脈舌質(zhì)淡紅，或舌紅，苔薄白或膩、脈弦，或兼沉細(xì)。本方中，柴胡為苦，微寒，歸肝、膽經(jīng)，具有和解表里，疏肝升陽等作用。用于感冒發(fā)熱，寒熱往來，肝氣郁結(jié)，胸脅脹痛等。郁金性寒，味辛、苦，具有活血行氣止痛，清心解郁、利膽退黃、涼血止血之功效。在臨床治療抑郁中，郁金多與其他藥材配合應(yīng)用，中國藥典2000年版一部和1-19冊部頒標(biāo)準(zhǔn)中有143個成藥使用了郁金，約占國家標(biāo)準(zhǔn)收載中成藥的3.3%。積雪草作為傳統(tǒng)藥用植物在我國有著悠久的歷史以及廣泛的應(yīng)用，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具清熱利濕、解毒消腫之功效，用于濕熱黃疸、癰腫瘡毒、跌打損傷等癥。合歡花也是傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，具有解郁安神的功效，用于治療心神不安，憂郁失眠。石菖蒲味辛性溫，具芳香之氣，行散之力較強(qiáng)，為宣氣通竅之佳品，既能芳香化濕、醒脾健胃，又可化濁祛痰、開竅寧神，是芳香寧神，滌痰開竅之藥。酸棗仁甘，平，微溫，可養(yǎng)肝，寧心，安神，斂汗；主治虛煩不眠，驚悸怔忡，煩渴，虛汗。方中重用柴胡為君藥，起著舒肝解郁，調(diào)理氣機(jī)，為君藥；郁金助柴胡清心解郁，利膽退黃，合歡花助柴胡解郁安神，以上兩味為臣藥；積雪草清熱解毒，功在佐藥；方中利用石菖蒲的芳香行散之力，酸棗仁的和營衛(wèi)而行津液之功，并調(diào)和脾胃，功在使藥?，F(xiàn)代藥理研究證明本方中的藥材及其提取物均有顯著的抗抑郁作用。柴胡的醇提液、正丁醇提取液和水提液等各劑量組均可提高慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清丙二醛(MDA)含量。柴胡也可降低前額葉5—HT和多巴胺含量，并由此而發(fā)揮抗抑郁作用。郁金的有效成分眾多，其中抗抑郁成分為姜黃二酮(莪術(shù)二酮)，使用其注射液可以明顯延長家貓的各期睡眠。積雪草中的積雪草苷(AT)以其藥理活性豐富，臨床作用廣泛，成為積雪草中的主要活性成分。研究表明積雪草提取物灌胃及腹腔注射給藥，不同程度地減少了大鼠強(qiáng)迫游泳的不動時間，灌胃給藥效果較腹腔注射好，呈現(xiàn)很好的劑量依賴關(guān)系，且積雪草提取物高劑量組效果與丙咪嗪相近。合歡花也是傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，具有解郁安神的功效，用于治療心神不安，憂郁失眠。李作平等實(shí)驗(yàn)證實(shí)小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)中，合歡花水提物能明顯縮短兩種"行為絕望"模型小鼠的不動時間，減少開場實(shí)驗(yàn)中小鼠自發(fā)活動。石菖蒲臨床廣泛用于癲癇、痰厥、熱病神昏、健忘、中風(fēng)失語、耳鳴、老年性癡呆等疑難病癥。季寧東等證實(shí)石菖蒲提取液能顯著縮短懸尾和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中小鼠和大鼠的不動時間，柴胡皂苷可加強(qiáng)石菖蒲提取液縮短小鼠、大鼠不動時間的作用。在小鼠5-HT增強(qiáng)試驗(yàn)中，較大劑量(10g/kg)的石菖蒲醇沉液能增加小鼠甩頭反應(yīng)次數(shù)，柴胡皂苷有加強(qiáng)石菖蒲醇沉液增強(qiáng)小鼠甩頭反應(yīng)的作用。陳文偉通過小鼠懸尾法、游泳絕望法證實(shí)石菖蒲和赤芍醇提物400mg/kg能顯著縮短懸尾和游泳的不動時間，并表現(xiàn)出對5-HT毒性顯著增強(qiáng)，320mg/kg能顯著升高未預(yù)知慢性應(yīng)激所致抑郁大鼠血漿、結(jié)腸、垂體VIP含量和結(jié)腸SP含量，降低血漿和垂體SP含量。本組合物治療抑郁癥，療程短(4一6周)，可全面改善患者癥狀，無毒副作用，尤其是本處方的特點(diǎn)為停藥后癥狀不反彈，無依賴現(xiàn)象。下面實(shí)驗(yàn)為例說明本發(fā)明動物實(shí)驗(yàn)例1:1.實(shí)驗(yàn)用藥品本發(fā)明組合物中藥復(fù)方所有藥材購自澡露堂藥店。中藥處方臨床成人用生藥量為0.54g/kg/d，小鼠用量為人的9倍。陽性藥百憂解(美國禮來公司產(chǎn)品，批號107014)。臨床成人用量為0,83mg/kg，小鼠用量為3.3mg/kg;利血平注射液，lmg/ml，批號20060813，上海醫(yī)科大學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)。動物ICR小鼠，雄性，體重為18—20g。購自第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，合格證號為SCXK(動)2005—0031，實(shí)驗(yàn)室室溫18—22。C，相對濕度40%_60%，通風(fēng)，自然光源12h/日，每籠5只。2.分組和給藥正常小鼠60只，隨即分為5組，每組12只，g卩生理鹽水對照組、百憂解組、中藥復(fù)方組(大劑量)和中藥復(fù)方組(小劑量)。各組均以0.2ml/10g體重灌胃給藥，每日一次，連續(xù)給藥14天。3.行為血檢測方法小鼠懸尾試驗(yàn)將小鼠尾端2cm的部位用木夾子固定，倒懸于12X25X25(cm)箱內(nèi)，其頭部離底面約5cm，懸掛6min，記錄其后4min內(nèi)累積不動時間。小鼠強(qiáng)迫性游泳試驗(yàn)將小鼠放入高20cm，直徑12cm的圓柱性玻璃缸中，水深20cm，水溫25'C，觀察6min，記錄其后4min內(nèi)累積不動時間(不動時間指小鼠在水中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動以保持頭部浮在水面的持續(xù)時間。利血平拮抗試驗(yàn)小鼠皮下注射利血平注射液(3mg/kg)，同時給予試驗(yàn)用藥，1.5h后分別測定以下兩個指標(biāo)觀察30s內(nèi)眼瞼至少閉合一半的動物數(shù)；將小鼠放入直徑為7.5cm的圓形白紙中央，觀察15s內(nèi)仍呆在圈內(nèi)的動物數(shù)。數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS軟件統(tǒng)計學(xué)處理，組間用方差分析。表l:本發(fā)明對小鼠自主活動的影響(n=12;3f±s)組別劑j量(mg/kg)探究次數(shù)(次/5min)跨線次數(shù)(次/5min)探究/跨線模型組20.3±8.442.3±18.20.41±0.22對照組3.321.5±10.547.3±20.10.38±0.18本發(fā)明16522.7±13.450,1±23.10.36±0.24本發(fā)明33019.8±12.248.4±22.80.42±0.21本發(fā)明66020.3±11.949.2±21.40.39±0.23與模型組相比'代0.05，"代O.Ol。表2:本發(fā)明對小鼠懸尾不動時間的影響(n=12;i±s)組別劑量累積不動時間(s)(mg/kg)給藥前第Id第2d第3d第4d第5d第6d模型組113±52124±36128±35125±34135±38149±54143±52對照組3.398±3793±4799±25*83±32**64±31"75±3(T79±32**本發(fā)明16589±3498±4598±34102±42123±41107±40'101±36'本發(fā)明33097±3297±37105±42106±35107±38'122±45116±43'本發(fā)明660101±35105±42102±3698±4495±29"90±28**89±33"與模型組相比'代O.05，"代O.01。表3:本發(fā)明對小鼠強(qiáng)迫性游泳的影響(n=12，i±s)劑量累積不動時間(s)組別(mg/kg)給藥前第Id第2d第3d第4d第5d第6d模型組133±46125±41119±45127±35139±54123±31137±50對照組3,3121土39113±3399±34113±32114±4290±33M88±31"本發(fā)明165109±37118±44108±42112±42102±4192±42'82±37"本發(fā)明330119±42107±37125±39126±35111±3885±35**75±31"本發(fā)明660121±38125±42122±45132±42112±39'88±31**71±27**與模型組相比*代0.05，"代O.Ol。表4:本發(fā)明對利血平所致眼瞼下垂、運(yùn)動不能作用的影響(n=12，f±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組相比'代0.05，"代O.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明在所測的劑量范圍內(nèi)對小鼠自主活動無明顯影響。在"行為失望"造模后，本發(fā)明165_660mg/kg可使小鼠懸尾不動時間與強(qiáng)迫性游泳的不動時間明顯減少，與模型組相比有顯著性差異(P<0.05或P<0.01)。利血平拮抗試驗(yàn)，給予上述治療劑量的藥物，小鼠出現(xiàn)明顯的眼瞼下垂，運(yùn)動不能。因此說明，本發(fā)明具有一定的抗抑郁作用。動物實(shí)驗(yàn)例2:對5—羥色胺酸誘導(dǎo)小鼠甩頭行為及腦內(nèi)單胺遞質(zhì)的影響觀察本發(fā)明膠囊劑對5—羥色胺酸(5—HTP)誘發(fā)小鼠甩頭行為及腦內(nèi)單胺遞質(zhì)的影響。本發(fā)明膠囊0.3g/粒，批號070712;5—羥吲哚乙酸(5—HIAA)，Sigma公司，批號30H0532;5—HTP，Sigma公司，批號96H0413;克郁片，0.lg/片，湖南制藥有限公司產(chǎn)品，批號000712，該藥為選擇性MA0-A抑制劑。其余試劑均為國產(chǎn)分析純。陽性對照藥選取鹽酸帕羅西汀，批號060312，中美天津史克制藥有限公司。試驗(yàn)動物選取Km種小鼠，體重20土2.3g，共60只，由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號為SCXK(動)2005—0033，飼養(yǎng)條件同前。取小鼠隨機(jī)分為5組，每組12只，每天一次給予相應(yīng)劑量藥物，連續(xù)3d，第4天于測試前l(fā)h灌胃克郁片(100mg/kg)，然后灌胃受試藥物，給藥劑量同前，陽性藥給予帕羅西汀4.67mg/kg，lh后再ip5—HT20mg/kg，注射后即開始觀察小鼠甩頭潛伏期及注射5—HTP后第25—35min內(nèi)的甩頭次數(shù)。試驗(yàn)結(jié)束后立即處死小鼠，迅速取出大腦，一3(TC冰箱保存，用0PT縮合反應(yīng)熒光分光光度法測定腦實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件處理。表5:本發(fā)明對5—羥色胺酸誘發(fā)小鼠甩頭行為的影響(n=12，f±s)組別劑量(mg/kg)甩頭潛伏期(min)甩頭次數(shù)(10min)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6:本發(fā)明對5—羥色胺及其代謝產(chǎn)物的影響(n=:12，x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型組相比*代0.05，"代O.Ol。5-羥色胺酸為5—HT的前體物，在腦內(nèi)單胺氧化酶被抑制，5—HT含量升高的前提下，再給予5—羥色胺酸，可以增加腦內(nèi)5—HT含量，從而出現(xiàn)甩頭癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在5—羥色胺酸的誘發(fā)下，本發(fā)明藥物給藥組甩頭潛伏期隨著劑量增大而縮短，腦內(nèi)5—HT含量明顯升高，呈一定的量效關(guān)系，與對照組相比，差異顯著(P〈0.05或P〈0.01)。由此可見，本發(fā)明藥物組可通過興奮5—HT神經(jīng)元系統(tǒng)來起到抗抑郁作用。權(quán)利要求1.一種治療抑郁癥的藥物，采用天然中草藥為原料提取制劑而成，其特征是該藥物由柴胡、郁金、合歡、積雪草、酸棗仁、石菖蒲等藥材提取物組方而成。2、如權(quán)利要求1所述治療抑郁癥的藥物，其特征是原料組成中各種原料的重量比為柴胡10—20份、郁金5—10份、積雪草20—40份、合歡花5—10份、石菖蒲10_20份、酸棗仁10—20份。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療抑郁癥的藥物，其特征是可采用常規(guī)工藝方法制成膠囊劑、顆粒劑或片劑。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法為以上幾味加6—10倍量的水煎煮2—4次，每次0.5-1.5小時；濾過，合并煎液，濃縮至50'C—65°C，相對密度為1.15-1.20的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)到60%—75%，放置過夜，過濾，上清液減壓回收乙醇，濃縮至適量，干燥，干膏粉碎成細(xì)粉，按照常規(guī)的制劑工藝制備成膠囊劑、顆粒劑、片劑等。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于膠囊劑或顆粒劑的制備方法為以上幾味加8倍量的水煎煮3次，每次l小時；濾過，合并煎液，濃縮至60°C，相對密度為1.15-1.20的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)到70%，放置過夜，過濾，上清液減壓回收乙醇，濃縮至適量，干燥，混勻，制粒，整粒，包裝即得。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于片劑的制備方法為以上幾味加8倍量的水煎煮3次，每次l小時；濾過，合并煎液，濃縮至6(TC，相對密度為1.15-1.20的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)到70%，放置過夜，過濾，上清液減壓回收乙醇，濃縮至適量，干燥，干膏粉碎成細(xì)粉，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉和硬脂酸鎂輔料，混勻，制顆粒，壓成片，薄膜包衣。全文摘要本發(fā)明提出一種治療抑郁癥的中藥新藥制劑及其制備方法，屬于中藥制備工藝領(lǐng)域。由天然中草藥為原料提取組方而成，本發(fā)明的特征在于該藥物含有柴胡、郁金、積雪草、合歡、石菖蒲、酸棗仁等提取物，各原料的重量份數(shù)比為柴胡10-20份、郁金5-10份、積雪草20-40份、合歡花5-10份、石菖蒲10-20份、酸棗仁10-20份。經(jīng)臨床研究和實(shí)驗(yàn)結(jié)果可表明本發(fā)明具有抗抑郁及抗焦慮作用，對改善病人的情緒，增加活動，增強(qiáng)食欲，改善睡眠具有一定的作用，無明顯不良反應(yīng)，安全性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，尤其適用于輕、中度抑郁癥患者的治療。由于其原料來源豐富，生產(chǎn)成本低，服用本發(fā)明藥物可大幅減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。文檔編號A61P25/24GK101288761SQ20081015000公開日2008年10月22日申請日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日發(fā)明者孫紀(jì)元,倩楊,王劍波,王四旺,珊繆,謝艷華申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)