專利名稱：10-乙酰地蒽酚水凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，是一種10-乙酰地蒽酚水凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)行的抗銀屑病外用藥主要包括以下幾類強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物、 焦油類、地蒽酚水和維A酸類。上述藥物雖然有效，但存在以下缺點糖皮質(zhì)激素 外用可致局部皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎等，大面積應(yīng)用還可能導(dǎo)致全身吸 收而產(chǎn)生系統(tǒng)副作用，甚至使病情加??；焦油類由于其固有的異味和油污得不到有 效克服而致患者難以接受；維生素D3衍生物國內(nèi)尚不能生產(chǎn)，依賴進(jìn)口，價格昂貴 難以推廣；維A酸類藥物具有明顯皮膚刺激作用。
地蒽酚(Dithranol)化學(xué)名1， 8-二羥基-9-蒽酮，1916年首選由Galowsky合成， 用于治療尋常型銀屑病已經(jīng)有近卯年的歷史。地蒽酚水是強(qiáng)還原劑，具有抗表皮細(xì) 胞增殖、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分化、抗炎癥作用，其治療銀屑病的主要作用機(jī)理有以下幾 個方面1、通過減少DNA合成抑制表皮細(xì)胞增殖；2、抑制線粒體的呼吸作用；3、 使銀屑病皮損中有關(guān)酶恢復(fù)正常；4、抑制單核細(xì)胞的功能。地蒽酚水以其療效肯定、 價格低廉、長期反復(fù)應(yīng)用無系統(tǒng)毒副作用的蓄積而受到皮膚科醫(yī)生的青睞，目前在 歐洲仍然是治療尋常型銀屑病的一線藥物。但是地蒽酚水對正常皮膚具有明顯刺激， 可以引起紅斑、燒灼感，嚴(yán)重者出現(xiàn)水腫、水皰、疼痛，并且可以使皮膚和衣物染 成黃褐色且難以清除，所以其推廣應(yīng)用受到限制，現(xiàn)在美國的皮膚科醫(yī)生很少應(yīng)用 地蒽酚水，就是因為如此。近年來許多學(xué)者對地蒽酚水療法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了遞 增濃度療法、短暫接觸療法、合并用藥療法及封包治療。此外，在地蒽酚水的制劑
中也進(jìn)行了改進(jìn)，研制了地蒽酚水蠟棒，發(fā)展了脂質(zhì)體及微囊化的地蒽酚水，但是 仍不能從根本上解決地蒽酚水刺激引起不良反應(yīng)的問題。
二十世紀(jì)八十年代以來國內(nèi)外不少學(xué)者開展了尋找地蒽酚水衍生物的研究，發(fā)
現(xiàn)在地蒽酚水化學(xué)結(jié)構(gòu)c-io加上側(cè)鏈，不僅可以防止其氧化成二聚體，增加穩(wěn)定性，
而且能夠減少其刺激作用，但是側(cè)鏈越長，其治療作用越弱。國外學(xué)者合成了多種
地蒽酚水的衍生物，其中有關(guān)10-丁酰地蒽酚水的研究頗多，其他衍生物由于治療
作用較弱而淘汰。研究發(fā)現(xiàn)io-丁酰地蒽酚水沒有明顯的刺激皮膚和染色的副作用，
而療效能夠接近地蒽酚水，基礎(chǔ)研究表明10-丁酰地蒽酚水有與地蒽酚水相似的作 用，但是到目前為止還沒有10-丁酰地蒽酚水制劑作為新藥上市的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種io-乙酰地蒽酚水凝膠劑及其制備方法，將10-乙酰地
蒽酚制作成一種療效顯著、副作用少的治療異常型銀屑病的外用藥。
本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)10-乙酰地蒽酚水凝膠劑，其 制成凝膠劑的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚3g —23.7g，水楊酸17g—23g， 甘油120g—160g，卡波姆-940 8g—12g，尼泊金乙酯0. 5g—l. 5g，三乙醇胺7ml 一12ml，抗壞血酸O. 5g—1.5g，乙醇3ml —7ml，香精0. 5ml — l. 5ml，純化水700ml 一850ml。所述的10-乙酰地蒽酚水凝膠劑，其制成凝膠劑的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚llg，水楊酸20g，甘油150g，卡波姆-940 10g，尼泊金乙酯lg，三 乙醇胺10ml，抗壞血酸O. 5g，乙醇5ml，香精lml，純化水800ml。所述的10-乙酰 地蒽酚水凝膠劑的制備方法，取地蒽酚原料和重蒸苯置于已放入冰水浴的三頸反應(yīng)
瓶中，攪拌，使地蒽酚盡量溶解于苯中，待反應(yīng)液溫度降至7'c土rc時，加入重蒸
無水吡啶，攪拌約2分鐘后，緩緩加入乙酰氯，攪拌反應(yīng)30分鐘后加入蒸餾水約洗
滌，將混合液置分液漏斗中，靜置片刻，分離出上層液，加入無水硫酸鈉，充分振
搖，后在避光處放置干燥1.5小時后，放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，加數(shù)粒沸石，水浴濃縮 至約，放置過夜致產(chǎn)物結(jié)晶完全析出，取卡波姆-940 10g加700ml純化水放置24hr， 充分溶脹，將處方量的10-乙酰地蒽酚與過80目篩的水楊酸細(xì)粉20g加150g甘油 研勻后，加入溶脹好的卡波姆-940基質(zhì)中，攪拌均勻，再將尼泊金乙酯lg、抗壞血 酸0. 5g和香精lml加入5ml乙醇中溶解后，加入含有主藥的基質(zhì)中攪拌均勻，最后 加入三乙醇胺10ml調(diào)節(jié)pH值在6 7之間，將剩余的純化水加至全量，攪勻，分裝、 即得。
本發(fā)明的有益效果在于入選尋常型銀屑病患者42例參加本研究，資料完整者 32例，其中男19例，女13例，年齡18-65歲，平均37歲，病程6月-30年，平均 病程9年，有23例冬季加重，有2例夏季加重，7例季節(jié)不明顯。皮損頭皮受累25 例，上肢受累18例，軀干受累32例，下肢受累22例，皮損分部均具有明顯對稱性。
在完成的32例患者中，地蒽酚水凝膠劑4周末基本痊愈8例，顯效18例，進(jìn) 步6例，無效O例，基本痊愈率為25%，有效率為81.25%。 10-乙酰地蒽酚水凝膠劑 基本痊愈6例，顯效17例，進(jìn)步8例，無效1例，基本痊愈率為18. 75%，有效率 為71.88%。用兩樣本率的u檢驗進(jìn)行比較，10-乙酰地蒽酚水凝膠劑和地蒽酚水凝 膠劑基本痊愈率和有效率均無顯著性差異(p>0.05) 。 10-乙酰地蒽酚水凝膠劑和 地蒽酚水凝膠擬膠劑的刺激指數(shù)和染色指數(shù)均小于地蒽酚水凝膠凝膠劑(P〈0. 05)。 本發(fā)明優(yōu)點還包括通過減少DNA合成抑制表皮細(xì)胞增殖；抑制線粒體的呼吸作用； 使銀屑病皮損中有關(guān)酶恢復(fù)正；抑制單核細(xì)胞的功能。
本發(fā)明用遞增濃度療法治療32例皮損對稱的尋常型銀屑病患者，經(jīng)過4周的觀 察，證實10-乙酰地蒽酚水凝膠治療銀屑病切實有效，在相同摩爾濃度下與地蒽酚水 凝膠療效相當(dāng)，并且刺激和染色的副作用明顯少于地蒽酚水凝膠。其凝膠劑型容易
清洗，較少污染衣物，比地蒽酚水凝膠更受患者歡迎。理論上io-乙酰地蒽酚水凝膠
和地蒽酚水凝膠制劑更適用于短暫接觸療法。由于本發(fā)明采用的是遞增濃度療法，
藥物在皮損處保留達(dá)24小時，如果采用短暫接觸療法，可降低兩者的剌激性。
具體實施方式
實施例
本發(fā)明的10-乙酰地蒽酚水凝膠劑，其制成凝膠劑的重量比的原料包括
1、 10-乙酰地蒽酚3g，水楊酸17g，甘油120g，卡波姆-940 8g,尼泊金乙酯 0.5g三乙醇胺7ml，抗壞血酸0.5g，乙醇3ml，香精O. 5ml，純化水700ml。
2、 10-乙酰地蒽酚23.7g，水楊酸23g，甘油160g，卡波姆-940 12g，尼泊金 乙酯1.5g，三乙醇胺12ml，抗壞血酸1.5g，乙醇7ml，香精1. 5ml，純化水850ml。
3、 10-乙酰地蒽酚llg，水楊酸20g，甘油150g，卡波姆-940 10g，尼泊金乙 酯lg，三乙醇胺10ml，抗壞血酸0.5g，乙醇5ml，香精lml，純化水800ml。
本發(fā)明的制備方法地蒽酚原料苯；吡啶；乙酰氯；無水硫酸鈉；蒸餾水； 冰醋酸；金屬鈉；氫氧化鉀。實驗儀器托盤天平、三頸反應(yīng)燒瓶、單頸蒸餾燒瓶、 量筒、普通漏斗、分液漏斗、布氏漏斗、濾紙、抽濾瓶、球形冷凝管、收集器、沸 石、溫度計、帶試管夾的鐵架臺、磁力攪拌器、攪拌子、電熱套、水浴鍋、旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀、抽濾機(jī)、冰箱、通風(fēng)性能良好的實驗操作櫥柜。化學(xué)反應(yīng)方程式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>化學(xué)試劑的預(yù)處理:苯的重蒸餾取苯適量，置單頸蒸餾燒瓶中，加入沸石數(shù)粒， 放入溫度計，接上冷凝管和餾出液收集器，將單頸蒸餾燒瓶放入水浴鍋中，調(diào)節(jié)水 浴溫度至比苯的沸點高2 3'C，餾出液的速度控制在每分鐘60滴左右，收集器用
適量餾出液清洗后，收集餾出液，待蒸餾燒瓶中的液體還剩20 30ml左右時停止加 熱，放至室溫后，將餾出液傾到入清潔、無水的棕色玻璃瓶中，加入適量金屬鈉后 密閉，遮光保存?zhèn)溆?。吡啶的重蒸餾取吡啶適量，置單頸蒸餾燒瓶中，加入沸石 數(shù)粒，放入溫度計，接上冷凝管和餾出液收集器，將單頸蒸餾燒瓶放入電熱套中， 調(diào)節(jié)電熱套溫度至比吡啶的沸點高2 3°C，餾出液的速度控制在每分鐘60滴左右， 收集器用適量餾出液清洗后，收集餾出液，待蒸餾燒瓶中的液體還剩20 30ml左右 時停止加熱，放至室溫后，將餾出液傾到入清潔、無水的棕色玻璃瓶中，加入適量 氫氧化鉀后密閉，遮光保存?zhèn)溆?。化學(xué)合成:取地蒽酚原料10g和重蒸苯400ml置于 已放入冰水浴的三頸反應(yīng)瓶中，攪拌，使地蒽酚盡量溶解于苯中，待反應(yīng)液溫度降 至7X:土rC時，加入重蒸無水吡啶40ml，攪拌約2分鐘后，緩緩加入乙酰氯40ml， 攪拌反應(yīng)30分鐘后加入蒸餾水約250ml洗滌，將混合液置分液漏斗中，靜置片刻， 分離出上層液，加入無水硫酸鈉40g，充分振搖，后在避光處放置干燥1.5小時后， 放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，加數(shù)粒沸石，水浴濃縮至約20ml，放置過夜致產(chǎn)物結(jié)晶完全析 出，合成產(chǎn)物的重結(jié)晶將放置過夜的濃縮液轉(zhuǎn)移至布氏漏斗中，減壓抽濾，得黃 紅色針狀結(jié)晶，置紅外燈下烘干，稱重得7.71g。將所得的結(jié)晶加入適量的冰醋酸， 使其在9(TC的熱水浴中恰好溶解后，再另加2 3ml冰醋酸，趁熱過濾，濾液放至 室溫，待結(jié)晶完全析出后約2hr，置布氏漏斗中減壓抽濾，置紅外燈下干燥后，得 亮黃色針狀結(jié)晶，即10-乙酰地蒽酚。取卡波姆-940 10g加700ml純化水放置24hr， 充分溶脹，將處方量的10-乙酰地蒽酚與過80目篩的水楊酸細(xì)粉20g加150g甘油 研勻后，加入溶脹好的卡波姆-940基質(zhì)中，攪拌均勻，再將尼泊金乙酯lg、抗壞血 酸0.5g和香精lml加入5ml乙醇中溶解后，加入含有主藥的基質(zhì)中攪拌均勻，最后 加入三乙醇胺10ml調(diào)節(jié)pH值在6 7之間，將剩余的純化水加至全量，攪勻，分裝、 即得。
權(quán)利要求
1、10-乙酰地蒽酚水凝膠劑，其特征在于制成凝膠劑的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚3g—23.7g，水楊酸17g—23g，甘油120g—160g，卡波姆-9408g—12g，尼泊金乙酯0.5g—1.5g，三乙醇胺7ml—12ml，抗壞血酸0.5g—1.5g，乙醇3ml—7ml，香精0.5ml—1.5ml，純化水700ml—850ml。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的10-乙酰地蒽酚水凝膠劑，其特征在于制成凝膠劑 的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚llg，水楊酸20g，甘油150g，卡波姆-940 10g，尼泊金乙酯lg，三乙醇胺10ml，抗壞血酸0.5g，乙醇5ml，香精lml，純化 水800ml。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的10-乙酰地蒽酚水凝膠劑的制備方法，其特征在 于取地蒽酚原料和重蒸苯置于已放入冰水浴的三頸反應(yīng)瓶中，攪拌，使地蒽酚盡量溶解于苯中，待反應(yīng)液溫度降至7'c士rc時，加入重蒸無水吡啶，攪拌約2分鐘后，緩緩加入乙酰氯，攪拌反應(yīng)30分鐘后加入蒸餾水約洗滌，將混合液置分液漏斗 中，靜置片刻，分離出上層液，加入無水硫酸鈉，充分振搖，后在避光處放置干燥 1.5小時后，放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，加數(shù)粒沸石，水浴濃縮至約，放置過夜致產(chǎn)物結(jié) 晶完全析出，取卡波姆-940 10g加700ml純化水放置24hr，充分溶脹，將處方量的 10-乙酰地蒽酚與過80目篩的水楊酸細(xì)粉20g加150g甘油研勻后，加入溶脹好的卡 波姆-940基質(zhì)中，攪拌均勻，再將尼泊金乙酯lg、抗壞血酸0.5g和香精lml加入 5ml乙醇中溶解后，加入含有主藥的基質(zhì)中攪拌均勻，最后加入三乙醇胺10ml調(diào)節(jié) pH值在6 7之間，將剩余的純化水加至全量，攪勻，分裝、即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種10-乙酰地蒽酚水凝膠劑及其制備方法，其制成凝膠劑的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚3g-23.7g，水楊酸17g-23g，甘油120g-160g，卡波姆-940 8g-12g，尼泊金乙酯0.5g-1.5g，三乙醇胺7ml-12ml，抗壞血酸0.5g-1.5g，乙醇3ml-7ml，香精0.5ml-1.5ml，純化水700ml-850ml。本發(fā)明優(yōu)點通過減少DNA合成抑制表皮細(xì)胞增殖；抑制線粒體的呼吸作用；使銀屑病皮損中有關(guān)酶恢復(fù)正；抑制單核細(xì)胞的功能。由于本發(fā)明采用的是遞增濃度療法，藥物在皮損處保留達(dá)24小時，如果采用短暫接觸療法，可降低兩者的刺激性。
文檔編號A61K31/60GK101380293SQ20081014034
公開日2009年3月11日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者張福仁, 楊寶琦 申請人:山東省皮膚病性病防治研究所